DE2556326A1 - Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2556326A1
DE2556326A1 DE19752556326 DE2556326A DE2556326A1 DE 2556326 A1 DE2556326 A1 DE 2556326A1 DE 19752556326 DE19752556326 DE 19752556326 DE 2556326 A DE2556326 A DE 2556326A DE 2556326 A1 DE2556326 A1 DE 2556326A1
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DE
Germany
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formula
compound
pyrrolidone
meaning given
carbon atoms
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DE19752556326
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English (en)
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Wilhelm Dr Bartmann
Rudolf Dr Kunstmann
Ulrich Dr Lerch
Bernhard Dr Schoelkens
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen:
HOE 75/F
Datum: 11. Dezember I975
Dr.La/Rp
NEUE PYRROLIDONE IJlJD VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Zusatz- zu Patentschrift P 25 28 664.0 / HOE 75/F 169)
(Patentanmeldung
Die Patentschrift (Patentanmeldung
P 25 28 664.0) betrifft neue, den Prostaglandine!! analoge Pyrrolidone der Formel I
N-CH2-CH=CH-(CH2Jn-
CH=CH-CH-R OH
709825/1010
In -welcher bedeuten
R einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, welche substituiert sein können durch
a) einen geraden, verzweigten Akoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit
- 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann,
c) einen Furyloxy-, Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche ihrerseits im Kern durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können,
d) eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe,
e) einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen,
f) einen Phenyl-, Thlenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können,
R einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen
/3 709825/ 1016
η die Zahl zwei, drei oder vier sowie die freien Säuren dieser Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Metalloder Aminsalze,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Pyrrolidone, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a..) das Pyrrolidon der Formel II
0.
II
OH
durch Einführung einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe (R ) am Stickstoff schützt, wobei ein Pyrrolidon der Formel III entsteht
III
OH
das Pyrrolidon der Formel III oxydiert
°\ 3
III ' OH
wobei ein Aldehyd der Formel IV entsteht,
709825/1016
•ν
-N-R-
IV
CHO
den erhaltenen Aldehyd der Formel IV mit einem Phosphonat der Formel V
1 4
■worin R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R einen unverzweigten (C.-Ch)-Alkylrest bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI
0.
-R-
VI
CH=CH-C-R
0
entsteht,
in der erhaltenen Verbindung der Formel VI das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine Verbindung der Formel VII
VII
CH= CH-CH—R
OH
,1
worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, entsteht,
709825/1016
/5
-S-
in der Verbindung der Formel VII die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel VIII
VIII
CH=CH-CH-R1
OH
worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat, entsteht, oder
) das Pyrrolidon der Formel II oxydiert, wobei der Aldehyd der Formel IX
IX CHO
entsteht,
den erhaltenen Aldehyd der Formel IX mit einem Phosphonat der Formel V umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel X
CH=CH-C-R1
worin R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, entsteht, oder
&ΓΛ')1η einer Verbindung der Formel VI die Schutzgruppe am Stickstoff abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel X resultiert,
/6
709825/1016
a,-,) in einer Verbindung der Formel X das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine Verbindung der Formel VIII entsteht,
ag) die Alkohol funktion in einer Verbindung der Formel VIII mit einer unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel XI
NH
XI
CH=CH-CH-R1
1 5
worin R die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und Br
. eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht,
a7) das Pyrrolidon der Formel XI mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel XII
Y-CH2-CH=CH-(CH2)n-C00R2 XII
ρ
worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und Y ein in einer nukleophilen Substitution ersetzbares
Radikal darstellt, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel
1 2
XIII, worin R , R und η die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R' eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt,
CH0-CH=CH-(CH0L-COOR2
* * XIII
CH=CH-CH-R1
OR5
709825/1018 /?
- r-
entsteht, und gegebenenfalls den entstandenen Ester zur entsprechenden Säur
bedeutet, verseift,
entsprechenden Säure der Formel XIII, worin R Wasserstoff
ag) die Alkoholschutzgruppe R^ in der Verbindung der Formel XIII abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht
und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt, öder
ag1) die Verbindung der Formel VIII mit einer Base deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel XII umsetzt, wobei direkt eine Verbindung der Formel .1 entsteht,
oder
) das Pyrrolidon der Formel XI mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäure-
derivat der Formel XII, worin R Wasserstoff bedeutet umsetzt,
ο wobei eine Verbindung der Formel XIII, worin R Wasserstoff bedeutet, entsteht, und gegebenenfalls die entstandene Säure in einen Ester der Formel XIII überführt,
a««) die Alkoholschutzgruppe in einer Verbindung der Formel XIH,
OJ ρ
worin R Wasserstoff bedeutet, abspaltet, wobei eine Ver-
bindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet,entsteht, und diese Säure gegebenenfalls in deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz, oder deren Ester überführt,
oder
q1 ') die Verbindung der Formel VIII mit einer Base deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der
Formel XII, worin R Wasserstoff bedeutet, umsetzt, wobei direkt eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff
/8
709825/1016
bedeutet, entsteht, oder
) im Pyrrolidon der Formel II
II
CH2-OH
eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Alkoholschutzgruppe R einführt, wobei man die Verbindung der Formel XIV
XIV
CH2-OR6
erhält,
b2) das Pyrrolidon der Formel XIV mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Allylhalogenid zum Pyrrolidon der Formel XV
0.
1-CH0-CH=CH0
CH2-OR6.
umsetzt,
b ) das so erhaltene Pyrrolidon der Formel XV einer Ozonolyse unterwirft, wobei ein Aldehyd der Formel XVI
/9 70982S/1016
-CH0-CHO
* XVI .
CH2-OR6
entsteht,
den erhaltenen Aldehyd der Formel XVI mit einem Ylid der Formel XVII
(R7)5P=CH(CH2)nC00Me XVIl
worin η die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, R7 gleiche oder verschiedene, geradkettige (C1 - C1, )-Alkylreste oder Phenylreste und Me ein Alkalimetallatom bedeutet, zu · einer Verbindung der Formel XVIII
N-CH0-CH=CH-(CH0) -COOMe
^ ^ XVIII
CH2-OR6
umsetzt, und daraus die entsprechende Säure der Formel XIX
-CH0-CH=CH-(CH0)n-COOH
2 . 2 n XIX
CH2-OR6
freisetzt, wobei in XVIII und XIX η die zur Formel I angegebene Bedeutung hat,
oder
das geschützte Pyrrolidon der Formel XIV mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das entstehende Anion mit einem
709825/1018
Carbonsäurederivat der Formel XII, worin R Wasserstoff be - deutet umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel XIX entsteht,
b(-) die erhaltene Verbindung der Formel ΧΓΧ in den entsprechen den Ester der Formel XX
• N-CHp-CH=CH-(CH9) -COOR2
• CH2-OR6
worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt,
oder
:>,-') das geschützte Pyrrolidon der Formel XIV mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das entstehende Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel XII umsetzt, wobei direkt eine Verbindung der Formel XX entsteht,
bg) die Schutzgruppe R in der erhaltenen Verbindung der Formel XX unter sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXI
-CHp-CH=CH-(CHp) -COOR2
- . XXI
CH2-OH
worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht, und anschließend gewünschtenfalls die zugrundeliegende Säure freisetzt, oder
die Veresterung einer Verbindung der Formel XIX sowie die Abspaltung der Schutzgruppe R in einem Schritt durchführt,, oder
/11 709825/1016
bgn) das Pyrrolidon der Formel II am Stickstoff mit einer Base deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel XII direkt zu einer Verbindung der Formel XXI umsetzt,
oder
bfi*) das Pyrrolidon der Formel II am Stickstoff mit einer Base deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Allylhalogenid umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel XXII
N-CH0-CH=CH0
2 2 XXII
CH2OH
entsteht,
die so erhaltene Verbindung der Formel XXII einer Ozonolyse unterwirft, wobei eine Verbindung der Formel XXIII, die auch in der tautomeren ringgeschlossenen Form ΧΧΓ/ vorliegen kann,
^ ^ _ OH -CH^-CHO
CH2-OH
XXIII XXIV
resultiert, oder
bx-p')aus einer Verbindung der Formel XVI die Schutzgruppe R abspaltet, wobei ebenfalls die Verbindung der Formel XXIII (oder XXIV) entsteht,
bsJ) die Verbindung der Formeln XXIII (oder XXIV) mit einem Ylid der Formel XVII umsetzt, wobei eine-Verbindung der Formel
XXV
/12
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T-CH2-CH=CH- (CH2 )Λ-σ00Μβ
ti
XXV CH2-OH
entsteht und daraus die zugrundeliegende Säure der Formel XXVI
N-CH?-CH=CH-(CH9)n-C00H
1 ^ XXVI
CH2OH
freisetzt und diese gewunschtenfalls in einen Ester der Formel XXI überführt, wobei in Verbindungen der Formeln XXV und XXVI η die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, oder
y--,1) das Pyrrolidon der Formel II mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäure
derivat der Formel XII, worin R Wasserstoff bedeutet,umsetzt,
oder
") aus einer Verbindung der Formel XIX die Schutzgruppe R ab spaltet, wobei eine Verbindung der Formel XXVI entsteht,
b„) den erhaltenen Alkohol der Formel XXI oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel XXVII
tf-CH2-CH=CH-(CH ) -COOR2
XXVII
CHO
ρ
worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten wird,
/13 70982B/1016
und gewünschtenfalls daraus die zugrundeliegende Säure der Formel XXVII (R2=H) freisetzt,
den erhaltenen Aldehyd der Formel XXTII mit einem Phosphonat der Formel V umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel XXVIII
-CH0-CH=CH-(CH0)-C00R2
■ 2 2 η . XXVIII
• CH=CH-C-R1
12
worin R , R und η die zur Formel I genannte Bedeutung haben, entsteht
oder
1) eine Verbindung der Formel X mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsaurederivat der Formel XII direkt zu einer Verbindung der Formel XXVIII umsetzt,
) in der erhaltenen Verbindung der Formel XXVIII das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I ent-, steht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt,
oder
) eine Verbindung der Formel XXVI oxydiert, wobei ein Aldehyd
2
der Formel XXVII, worin R Wasserstoff bedeutet, entsteht und diesen gewünschtenfalls in den Ester der Formel XXVII überführt,
709825/1016
-i) einen Aldehyd der Formel XXVII, worin R Viasserstoff bedeutet, mit einem Phosphonat der Formel V umsetzt, wobei eine
ο
Verbindung der Formel XXVIII (R =H) entsteht und diese gewünschtenfalls in einen Ester der Formel XXVIII überführt, oder
·) eine Verbindung der Formel X mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der -Formel XII (R =H) direkt zu einer Verbindung der Formel XXVIII (R2=H) umsetzt,
1) in einer Verbindung der Formel XXVIII, worin R Viasserstoff bedeutet, das Ketoncarbonyl reduziert und die entstehende Verbindung der Formel I (R =H) gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz oder einen Ester überführt.
In weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung wurden nun neue, den Prostaglandinen analoge Pyrrolidone der Formel I
N-CH2-CH=CH- (CH2) ^
2-CH=CH- (CH2
3
CH=CH-C
1 2
gefunden, worin R , R und η die zur Formel I de_s Haupt_patentes
angegebene Bedeutung haben und Br einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pyrrolidone der Formel ι , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
/15 709825/1016
a) wie in den Verfahrensschritten b.. bis bg des Hauptpatentes verfährt und das erhaltene Pyrrolidon der Formel II
-CH= CH- (ClO -COOR2
. · *■ η τχ
CH=CH-C-R1 I!
O
1 2
worin R , R und η die zur Formel I in dem Hauptpatent angegebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung hergestellt aus R-X, worin X ein Halogenatom darstellt und Br die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel I umsetzt, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträglichen Metall oder Aminsalze überführt, oder
b..) in dem man wie in den Verfahrensschritten a., bis a^'des Hauptpatentes verfährt und das erhaltene Pyrrolidon der Formel III
CH=CH-C-R
Il O
III 1
worin R1 die zur Formel I in dem Hauptpatent angegebene Bedeutung hat, mit einer metallorganischen Verbindung, hergestellt aus B?-X, worin X ein Halogenatom darstellt und R-" die zur Formel I angegebene Bedeutung hat,·zu einer Verbindung der Formel IV
γ-^ίΗ
R3 IV CH=CH-C
umsetzt,
709825/1016
in dem Pyrrolidon der Formel IV die Alkoholgruppe durch eine unter sauren Bedingungen leicht wieder abspaltbare Gruppe R schützt, wobei eine Verbindung der Formel V
worin R und Br die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, 'entsteht
b.,) das Pyrrolidon der Formel V mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das so gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel VI
Y - CH - CH = CH - (CH2)n - COOR2 VI
ρ
worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und Y ein in einer nukleophilen Substitution ersetzbares Radikal darstellt, zu einer Verbindung der Formel VII
- CH - CH = CH - (CH_) - COOR2
Λ *£ XL Λ
CH = CH - C"*"
RO R
umsetzt,
4
die Alkoholschutzgruppe R in einer Verbindung der Formel VII abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt, oder
das Pyrrolidon der Formel XV ohne Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylfunktion am Stickstoff deprotoniert
/17 709825/1016
-Vf- -
und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.
1 "Ά
Unter den genannten Bedeutungen für die Substituenten R , R und η sind bevorzugt die in der Hauptanmeldung als bevorzugt genannten Reste.
Unter den für iP genannten Bedeutungen sind bevorzugt: Gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, ferner Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Vinyl-, Propenyl-, Allyl- und A'thinylgruppe, und schließlich die Benzylgruppe.
Die sowohl für das erfindungsgemäße Verfahren nach a) als auch nach b) eingesetzten metallorganischen Verbindungen leiten sich von Metallen der I. und II. Hauptgruppe ab. Insbesondere kommen dabei lithium- oder magnesiumorganische Verbindungen (Grignardverbindungen) in Betracht, die auf einem der üblichen Wege, z.B. aus einer Verbindung R-^-X, worin R? die zur Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, und dem entsprechenden Metall wie z.B. Li oder Mg hergestellt werden.
Für die umsetzung der Pyrrolidone der Formel II oder III kommen solche Lösungsmittel in Betracht, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind wie z.B. Kohlenwasserstoffe oder vorzugsweise Äther wie Diäthylätfyer, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Dabei kann man bei Temperaturen zwischen -6o°C und +500C, vorzugsweise bei -JO0C bis -0°C arbeiten. Es ist unerheblich, ob das Substrat zur metallorganischen Verbindung oder die metallorganische Verbindung zum Substrat gegeben wird.
Jedoch wird vorzugsweise die metallorganische Verbindung zum Substrat gegebenem eventuell mögliche Seitenreaktionen zu verhindern. Für die Aufarbeitung vers.etzt man mit Wasser, ver-
/18
709825/ 1018
dUnnter Mineralsäure oder auch mit einer Lösung von Ammoniumsalzen wie z.B. Ammoniumchlorid in Wasser und isoliert das 'Reaktionsprodukt auf die übliche Weise. Wählt man den Syntheseweg b), so wird die Umsetzung von III zu IV mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt, wobei die bereits für das Verfahren a) angegebenen Bedingungen angewandt werden.
Prinzipiell kann die Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel XV mit allen leicht wieder abspaltbaren Schutzgruppen geschützt werden. Insbesondere eignen sich jedoch für die Überführung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V jene Schutzgruppen, die durch saure Katalyse eingeführt werden, hauptsächlich durch Umsetzung mit einem Enoläther. Als Enoläther sind besonders geeignet 2,3-Dihydropyran, A'thylvinyläther oder Methylisopropenyläther, als saure Katalysatoren z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -10° und +60°C eingehalten werden.
Die Alkylierung der Pyrrolidone der Formel V mit einem Carbonsäurederivat der Formel VI wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Man geht dabei so vor, daß man mit einer geeigneten Base wie z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid, Natrium- oder Kaiiumamid, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Lithiurr.diisopropylamid oder Lithiumcyclo-hexylisopropylamid den Stickstoff deprotoniert und anschließend das Alkylierungsmittel in Substanz oder in einem Äther wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dirnethoxyäthan oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dirne thylsulf oxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst zugibt.
Als Substituenten Y in VI kommen dabei hauptsächlich die Säurereste der Methansulfonsäure, der p-Brombenzolsulfonsäure und der p-Toluolsulfonsäure, besonders bevorzugt Chlor, Brom und Jod in Frage, wobei Brom und Chlor die größte Bedeutung zu-
/19
709825/1016
kommt.
Die Umsetzung der Base mit den Verbindungen der Forme]. V wird wegen der" Luft- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Basen und der entsprechenden Carbanionen unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere aprotische polare Flüssigkeiten in Betracht, die auch bei tiefer Temperatur noch eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind z.B. Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, ferner Dimethylformamid, Dimethy1sulfoxid oder auch Toluol. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -JO0C und +8o°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +500C, insbesondere zwischen -00C und Raumtemperatur. Die Umsetzung wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man unter Rühren zu einer tiefgekühlten Lösung der Base in einem der genannten Lösungsmittel eine Lösung des Pyrrolidons der Formel XI derart zugibt, daß der für die Reaktion gewünschte Temperaturbereich eingehalten wird. Die Vereinigung der Komponenten kann auch in der umgekehrten Reihenfolge stattfinden.
Anschließend gibt man zu der so erhaltenen tiefgekühlten Lösung das Alkenyl derivat wiederum in der V/eise zu, daß der Temperaturbereich der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht wesentlich überschritten wird.
Nach beendeter Zugabe rührt man eine halbe bis 12 Stunden nach und arbeitet dann auf.
Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsmischung mit einer bestimmten Menge V/asser versetzt, die organische Phase abtrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und die vereinigten organischen Phasen trocknet und einengt. Der Rückstand kann in
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■wenigen Fällen durch eine Hochvakuumdestillation, in den meisten Fällen durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Oft fallen die Produkte jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.
Für die Abspaltung der Alkoholschutzgruppe, wobei VII in I bzw. in die zugrundeliegende Säure überführt wird, werden die üblichen Reagenzien und Versuchsbedingungen angewandt.
In den Verbindungen der Formel VII ist die Alkoholfunktion vorzugsweise durch eine Acetalgruppe geschützt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppe, die zu Verbindungen I führt, erfolgt am einfachsten durch saure Hydrolyse mit verdünnter wäßrig/alkoholischer Säure, vorzugsweise in verdünnter wäßrig/alkoholischer Oxalsäure bei 10° - 500C oder durch Erwärmen mit 50 70 #iger Essigsäure auf 50 - 6o°C.
Je nach den Versuchsbedingungen erhält man die Verbindungen der Formel I oder die zugrundeliegende Säure, die dann gegebenenfalls in weitere Derivate wie Ester, Metall- oder Aminsalze überführt werden kann.
Der oben beschriebene Alkylierungsschritt für die Überführung der Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VII läßt sich auch mit den entsprechenden Carbonsäuren der Formel
VI (R = H) durchführen und die resultierenden Verbindungen
ο
der Formel VII (R = H) durch Abspaltung der Alkoholschutz-
gruppe in Verbindungen der Formel I (R = H) überführen. Desgleichen kann man auch Verbindungen der Formel IV einer Alkylierung wie oben angegeben unterziehen, wobei sowohl Carbonsäureesterderivate der Formel VI als auch Carbonsäurederivate
der Formel VI (R = H) eingesetzt werden können. In diesem Fall erhält man in einem Schritt die Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich einerseits durch spasmogene, andererseits durch bronchodilatatorische,
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ferner blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende und abortive Eigenschaften aus. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen.
Als anorganische Salze kommen beispielsweise in Betracht Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, während für die Salzbildung mit organischen Basen solche in Betracht kommen, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten, wobei auch noch weitere hydrophile Gruppen im Amin vorhanden sein können. Es kommen beispielsweise Salze mit Methyl-, Triäthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Allylamin oder auch mit Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin oder mit ethanolamin, Triäthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin in Frage, als Ester vorzugsweise die Ester von niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl-, .Propyl-, Butyl- oder Hexylester sowie Benzylester.
Säuren und Salze bzw. Ester können in. Form ihrer wäßrigen Lösungen und Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertige Alkoholen wie z.B. Äthanol, A'thylenglykol oder Glycerin, ölen wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, A'thern wie z.B. Di athylenglykol dimethyl äther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylenglykol oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklichen Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien insbesondere auch Aerosole in Frage kommen.
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Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen, wie die Fertilität beeinflussender Verbindungen und Hormone wie LH-RH, FSH, östradiol oder LH gehören dazu:
Diuretika, wie z.B. Furosemid, Antidiabetika, wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, wie z.B. Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, φ-Methyl-Dopa oder Clondine oder Antiarrhythmika, Lipidsenker oder Geriatrika und andere stoffwechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Mep«jrobamat sowie Vitamine, oder andere Prostaglandine oder prostaglandin^^ähnliche Verbindungen sowie auch Prostaglandinantagonisten.
Die Verbindungen der Formel IV, V, VII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
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'1-(6-Methoxycarbonyl-(z)-2-hexen-1 -yl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-(e)-1-octen-1-yl)-pyrrolidon-2
Eine Lösung von 10 mMol 1-(6-Methoxycarbonyl-(z)-2-hexen-1-yl)-5-(3-οχ°-(Ε)-1-octen-1-yl) in fO ml Äther wird unter Argon auf - 15 C gekühlt. Unter Rühren gibt man mittels einer Spritze tropfenweise 8 ml einer 1,5 M Lösung (12 mM) von Methylmagnesium j odid in Äther zu, läßt 30 Min. nachrühren und auf Raumtemperatur kommen. Danach gibt man bei 0 etwa 1,5 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zu, wobei ein farbloser Niederschlag gebildet wird. Nach etwa 10 Minuten versetzt man mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, saugt ab, engt ein und chromatographiert an Silicagel (Elutionsmittel: Toluol Essigester/Methanol 5 : ^ ί 0,3).
NMR: (ί = 3.7 ppm (s) COOCH
6= 5,h - 5,7 ppm (m) CH=CH 2 Prot 0~= 1,35 ppm (s) C-CH3
IR: 1680 cm"1 l> C=O
1730 cm"1 V C=O
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Beisplel 2l
1-(6-Methoxycarbonyl-(ζ)-2-hexen-1-yl)-5-(3-hydroxy-3-äthinyl-(E)-1-octen-1-yl)-pyrrolidon-2
Wie in Beispiel 1 angegeben, aus 1 — (6—Methoxycarbonyl—(ζ)—2— hexen-1-yl)-5-(3-oxo-(e)-1-octen-1-yl) und Lithiumäthinyl.
Chromatographie: Toluol/Essigester/Methanol 5 * ^· s 0,1
.NMR: 6" = 3,6 ppm (s) COOCH
(5"= 2,7 Ppm (s) C=CH
6- 5,^ - 5,6 ppm (m) CH=CH
IR: 1730 cm"1 V C=O
I68O cm"1 y C=O
Beispiel 3:
1-(6-Methoxycarbonyl-(Z)-2-hexen-i-yl)-5-(3~hydroxy-3-prop-2-en-yl-(E)-1-octen-1-yl)-pyrrolidon-2-
Analog Beispiel 1 aus 1 -(6-Methoxycarbonyl-(z)-2-hexen-1-yl)· 5~(3-oxo-(e)-1-octen-1-yl)-pyrrolidon-2 und Allylmagnesiumbromid.
Chromatographie: Toluol/Essigester/Methanol 5 s ^ « 0,1
/25 709825/1016
£= 5,2 - 5,7 ppm (m) CH=CH und CH=CH (5 Protonen)
IR: 1735 cm"1 y C=O
1685 cm"1 V C=O
Beispiel k:
1-(6-Methoxycarbonyl--(z)-2-hexen-1 -yl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-5-äthoxy-4,4-dimethyl-(E)-1-penten-1-yl)-pyrrolidon-2
Analog Beispiel 1 aus 1-(6-Methoxycarbonyl-(z)-2-hexen-1-yl)-5-(3-oxo-5-äthoxy-4,4-dimethyl-(E)-1 -penten-1 -yl)-pyrrolidon-2 und Methylmagnesiumjodid.
Chromatographie: Toluol/Essigester/Methanol
NMR: 6 = 0,95 ppm C(CH )2 6 Prot,
<$ = 1 ,4 ppm C-CH3
= 3,65 ppm COOCH
IR: * 1685 cm"1 V C=O
1735 cm"1 V C=O
Beispiel
1-(6-Methoxycarbonyl-(Z)-2-hexen-1 -yl)-5-(3-hydroxy-3-phenylmethyl-(e)-1-decen-1-yl)-pyrrolidon-2
Aus 1-(6-Methoxycarbonyl-r (z)-2-hexen-1-yl)-5-(3-oxo-(E)-1 decen-1-yl)-pyrrolidon-2 und Benzylmagnesiumchlorid analog
Beispiel 1.
/26
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Chromatographie: Toluol/Essigester/Methanol 5 : ^ : 0,1
NMRs S = 3,7 ppm COOCH
= 5*h - 5,6 ppm CH=CH O= 7,1 - 7,3 ppm C^H-
IR: 1730 cm"1 V C=O I68O cm"1 V C=O
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Claims (1)

  1. N-CH2-CH=CH-
    CH=CH-C
    1 2
    worin R , R und η die zur Formel I des Hauptpatentes
    (Patentanmeldung P 25 28 664.0) angegebene
    Bedeutung haben und Br einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) wie in den Verfahrensschritten b.. bis bg des Hauptpatentes verfährt und das erhaltene Pyrrolidon der Formel II
    -CH=CH-(CH0) -COOR2
    TT
    CH=CH-C-R1
    I!
    0
    1 P
    worin R , R und η die zur Formel I in dem Hauptpatent angegebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung, hergestellt aus R^-X, worin X ein Halogenatom darstellt und Br die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel I umsetzt, und diese gegebenenfalls in die freie Söure oder deren physiologisch verträglichen Metall oder Aminsalze überführt, oder
    ■ /28
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    ORIGINAL INSFEGTEC
    — 2ο - HOE 75/F 315 2556326 •ι-
    4) in dem man wie in den Verfahrensschritten aH bis a,-o l des Hauptpatentes verfährt und das erhaltene Pyrrolidon der Formel III
    Ill
    CH=CH-C-R1 ti O
    worin R die zur Formel I in dem Hauptpatent angegebene Bedeutung hat, mit einer metallorganischen Verbindung, hergestellt aus R-X, worin X ein Halogenatom darstellt und Br die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IV
    O
    «^—im
    IV
    umsetzt,
    in dem Pyrrolidon der Formel IV die Alkoholgruppe durch eine unter sauren Bedingungen leicht wieder abspaltbare
    Gruppe R schützt, wobei eine Verbindung der Formel V
    worin R und Br die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht
    b,) das Pyrrolidon der Formel V mit einer Base am Stickstoff deprotoniert und das so gebildete Anion mit" einem Carbonsäurederivat der Formel VI
    Y - CH0 - CH = CH -. (CH0 )„ - COOR2 VI
    ' /2Pi
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    HOE 75/P 315
    worin R und η die zur Formel I angegebene Bedeutung haben und Y ein in einer nukleophilen Substitution ersetzbares Radikal darstellt, zu einer Verbindung der Formel YII
    - CH = CH - (CH2)n - COOR2
    CH - CH - C VII
    RO K
    umsetzt,
    die Alkoholschutzgruppe R in einer Verbindung der Formel VII abspaltet, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt, oder
    b/) das Pyrrolidon der Formel IV ohne Einführung einer Schutzgruppe an der Hydroxylfunktion am Stickstoff deprotoniert und das gebildete Anion mit einem Carbonsäurederivat der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.
    J>. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
    4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimittelnjbder als Arzneimittel.
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