DE1543287A1 - 2-(4'Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents

2-(4'Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,mit einem Gehalt an diesen Verbindungen

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DE1543287A1
DE1543287A1 DE19651543287 DE1543287A DE1543287A1 DE 1543287 A1 DE1543287 A1 DE 1543287A1 DE 19651543287 DE19651543287 DE 19651543287 DE 1543287 A DE1543287 A DE 1543287A DE 1543287 A1 DE1543287 A1 DE 1543287A1
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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Description

PATENTANWÄLTE MÖNCHEN 23 ■ S I EG ESSTRASSE 26· TELEFON 345067 · TELEGRAM M-ADRESSE: INVENT/MDNCHEN
u.Z.: B 713 München, den 2 9 JULI 1961
N.V. KONINKLIJKE PHARIIACEUTISCHE PABRIEKEN v/h BROCADES - STHEEMAN & PHARMACIA Amsterdam, Holland
2- (4 * -Trif luormethylpheny 1)~ indan-1,3-dionverblndUBgfiij Verfahren zu ihrer Herstellung und Arantlaitttl« alt Gehalt an diesen Verbindungen
Priorität; 27« August 1964, Großbritannien*
Nr. 35212/64
Die Erfindung betrifft neue 2-(4'-Trifluormethylphenyl)-indan-1,3-dionverbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogen&toa, eins Witro- oder unvereweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygrupp· alt bis SU 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die neuen Verbindungen
909831/1500
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN SOl7S · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÖNCHEN. LEOPOLDSTR. 71, KTO. NB. «/3OT4
BAD -OP!O:\'AL
lassen sich, dadurch herstellen, daß men entweder (a) ein Phthalid der allgemeinen Formel
(II)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit p-Trifluorraethylbenzaldeh.yd in Gegenwart eines Alkalinetellalkoholetes und vorzugsweise in Gegenwart einer wusserbindenden Verbindung, vorzugsweise einem organischen Ester, wie Propionsäureäthylester, kondensiert-, oder
(b) ein p-Tri fluorine thylbenssylidenphthalid der allgemeinen Formel
(Ill)
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallalkoholat erhitzt und das erhaltene Rsaktionsprodukt mit ver~ dünnter wässriger Säure behandelt, oder (c) einen Phthalßäurjgdiester der allgemeinen Formel
909831/1500
?λι der H tUe vcrKtshende Bedeutung liefe und E eine niedrige molelmlF.ve Alky:u:ruppe ist, mit einem p~Trifluormethylphenylessigeäureeater der allgemeinen Formel
f -
//ν
O-C-CH Λ~~<' ^V-CF, (V)
0 '
*n der R" ßine nißSrigmolelaalDre /ilkylgruppe ist, an Gegenwart eines MicelS.-ict.allelkoholf.tea und in einem 5werten wasserfreien organischen Lösungömittel kondensiert und das erhaltene Reaktion*-produkt nacli dem Abkühlen mit Wasser zer~ setsfc* die oxm£tminohe Schicht mit Diäthylather extrahiert und den λthere*trak* mit verdünnter Säure bthandelt.
Di e erf indungsgeiaäfie» 2» '■ 4 · -T:< i fluorme thy !phenyl} -indan-1»3~dionverbindungen haben wertvolle pharraakologische Eigenßchaften, weil sie gerinnungghemmende Stoffe (ilnticoagulantien) sind» Die Verbindung der allgemeinen Formel ^I'*r in der R ein Waßserstoffatom j.»t, ist die bevorzugte Verbindung.
Die Gerinnungshemisung kann durch Keseen des Prothrombingehalte im BlutseiTAa nach Verabreichung der aktiven Verbindungen im sogenannten Quick-Verfahren bestimmt werden. Wird Ratten zweimal ο,1 mMol/kg 2-{4f-Chlorphenyl}-inden-1,3-dlon (Indaliton) oral verabreicht, so wird ein Prothrombingehalt des Blutserums von 6,25$ gefunden. Nach Verabreichung einer
9 0 9 8 31/15 0 0
BAD
äquimolar en KicngG 2- (4' -Trifluorae thy ^phenyl )-indan-1,3-dion unter gleichen Bedingungen sinkt der Prothrorabingehalt weit unter 6,25/' <Λ· und kann daher nicht genau gemessen werden. Die zweimalige Inöalitongabe bei Kaninchen in einer'Menge von o,o3 raMol/lq? läßt den Prothrombingehalt auf 17»8£-absinken, während r.ie äquiraolare Menge der erfindungsgemäßen Verbindung ein Absinken ruf 14,7# hervorruft. Hieraus ergibt eich f (X&R- 2" i 4f -irif luoriae thy !phenyl) -indan-1,3-dion. bessere gerinnungsheramendR Eigenschaften wie das bekannte Mittel aufweist. Außerdem liegt die Toris:..tat mit eineii LDco~Wert per os bei Musen mit 355 mg/kg niedriger als bei Indaliton mit 282
Im vorstehend geschilderten Verfahren» Methode (a) wird die Umsetzung vorsugsweise mit überschüssigem Älkalimetallalkoholat durchgeführt. Bei der Verfahrensweise (b) wird die Verbindung der-allgemeinen Formel (III) vorzugsweise in einem niedrigmolekularen Alkohol mit einer äquivalenten Menge des Älkalime tallalkoholat es unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird der Alkohol abdestilliert und nach dem Abkühlen wird der Rückstand in kaltem Wasser gelöst und mit einer verdünnten wässrigen anorganischen, nicht oxydierenden Säure, wie Salzsäure, oder einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure angesäuert. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von 2 nicht unterschritten»
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Sei der Verfahrensweise ic) wird die Uiu?stzur*g vorzugsweise durch Mindestens 1.2 ständiges Kochen, der Reaktionstailnehmer unter Kückfluß in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, w?.c Toluol, und in Gegenwart des Alkalimetallalkcholaten durchgeführt. Haeh beendeter Umsetzung und clem Abkühlen wird das Peakti onsgemisch mit Wasser versetzt und die organische lösung mit Diäthyläthar extrahiert. Nach dem Aldestillioron des Äthers wird der Rückstand mit verdünnter wässriger Säure, js.B, verdünnter Salzsäure auegefällt.
Vorzugsweise wird in den vorstehend geschilderten Umsetzungen als Alkalimetallalkoholat Nabriunuaethylat verwandet«
Die im Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, III, IV und V sowie der p-Trifluormethy!benzaldehyd können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
In 3o ml wasserfreiem Propionsäureäthylester werden unter gelindem Erwärmen 6,4 g p-Trifluormethy!benzaldehyd und 5,0 g Phthalid gelöst. Bann wird die Lösung mit einer Lösung von
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E Λ ΓΝ
Natriurmnethylat in Methylalkohol versetzt, die durch Auflösen von 2,6 g Hatrium im 4o ml Methylalkohol hergestellt; worden war. Bas Heaktionsgßiniacb wird 6 Stunden untsr Rückfluß und unter Stickstoff erhitzt, Ώζτ Methylalkohol wird abdes'tilliert und nach dea Abkühlen wird der Rückstand in kaltem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 3 mal mit loo ml Portionen Diäthyltither extrahiert, dann mit 4 η Schwefelsäure angas&.usrfc. Ea fällt eine dunkel violette Verbindung aus, die durch Uiakriatallisation aua Methanol gereinigt wird. Es wurden 9,2 g -865' der Theorie) 2~U'-Trifluormethylihenyl)~indan-1,3-dion vom Smp. 177 bis 184° C erhalten.
C16H9O2P3; ber.: C 66,21£ H 3,12Ji P 19,64?ί gef.: G 66,1 i H 3,1 £ P 19,5 $
Patentansprüche
-CMM-JiMtJKr- ■—■iT -;ft|W-'*.t—■■
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Claims (4)

? ε t e a t a n β ρ r ii c Ii e
1. ?.-· 4' -Trif Xuoraie thy !phenyl }-indan-1,3-dionverbindungen el sr allgemeinen formel
R-P- \\ >· ^ V-CP, ίΐ)
j.ii dor R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hitroodex* linverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe rait bis zu 6 E.olilenij1;of:fatomen bedeutet.
2. 2- {4- *· -Trif luorme thy !phenyl )-indan-1,3-dion.
3. Verfßhreii sur Herstellung der 2-t 4'-Trifluormethylphenyl}-indan-1,3-dionverbindungen nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder Ca) ein Hithalid äer allgemeinen Formel
(II)
in der R die vorstehende Bedeutung hat„ mit p-Trifluormethy1-benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates und
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Neue Untertagen (Art. ? S l Abs. I Nr. I Sate S dM XiKtonlAe«^. V.
vorzugsweise in Gegenwart einer vmsserbindenden Verbindung kondensiert, oder
fb) ein p.~Trifluorraethylb6naylidenphthalid der allgemeinen Formel
(III)
in eier R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alknlimetall alkoholat erhitst und das erhaltene Reaktionsprodukt mit verdünnter wässriger Säure behandelt, oder {c} einen Ihthalsäuredierstsr der allgemeinen Formel
(IV)
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R eine niedrigmolekulare Alky!gruppe ist, mit einem p-Trifluormethylphenyl~ essigsäureester der allgemeinen Formel
O-C-CHg-^ /-
in der R eine niedrigmolekuläre Alkylgruppe ist, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates und in einem inerten wasserfreien organischen lösungsmittel kondensiert und das erhaltene Reaktio produkt nach dem Abkühlen mit Wasser zersetzt, die organische Schicht mit Diethylether extrahiert und den Ätherextrakt mit
909831/ 1S00
1643287
vsroiinnfeer v/ässriger Säure behandelt.
4. Ars-ineiraittcl mit einem Gehalt en mincLeatens einer 2- {4' -Trif liiorras fchy Iplienyl)-indan» 1,3»dionverb 5,nd-ung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
909831/1500 "bad ofusxal
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