DE2550851C2 - N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'- (carbonylmethyl-piperazinderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'- (carbonylmethyl-piperazinderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2550851C2 DE2550851A DE2550851A DE2550851C2 DE 2550851 C2 DE2550851 C2 DE 2550851C2 DE 2550851 A DE2550851 A DE 2550851A DE 2550851 A DE2550851 A DE 2550851A DE 2550851 C2 DE2550851 C2 DE 2550851C2
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Description

OCH3 mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III
Ri
Η —Ν (III)
R2
in der R, und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Hilfe von Chlorameisensäurebutylester der Formel IV
Il
C4H9-O-C-Cl (IV)
kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegeibenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln.
Gegenstand des Hauplpatents 19 15 795 sind N-(3,4-TrimethoxycinnamoyI)-piperazinderivate der allgemeinen Formel
H,CO—<f V-CH = CH-CO-N N —CH,-CO —R
OCH3
in der R eine Äthylamino-, Propylamino- oder Isopropylaminogruppe oder einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet, und ihre Säureadditionsalze.
Die Erfindung betrifft neue N-QAS-TrimethoxycinnamoyO-N'-icarbonylmethylJ-piperazinderivate der allgemeinen Formel I
OCH3 .
CH3O-/' V-CH=CH-CO-N/ ^N-CH2-CO-N (I)
OCH3 Rl
in der Ri die Methylgruppe und R2 die 3,4-Dimethoxyphenyläthylgruppe ist und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Piperidino-, Hepiamethylenimino- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinogruppe bedeuten, und deren Säureaddi-
CH3O-
OCH3
tionssalze.
Die Verbindungen der Forme! (!) lassen sich dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise
N-iS^-TrimethoxycinnamoylJ-N'-Ccarboxymethyl)-piperazin der Formol II
/VCH=CH-CO-N N-CH2-CGOH
(II)
OCH3
mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel ΙΠ
Η—Ν
(no
in der R1 und R2 ώ . in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Hilfe von Chlorameisensäurebutylester der Formel IV
C4H9-O-C-Cl
kondensiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. Dabei wird in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran gearbeitet.
Die erhaltenen Lasen können z.B. mit Hilfe von Oxalsäure oder Maleinsäure in Acetc -. oder Äthylacetat in die entsprechenden Oxalate, Maleate oder in andere Säureaddilionssalze überführt weiden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-(3,4^-Trimethoxycinnamoyl)-N'-(piperidino-
carbonylmethyl)-piperazin
(Verbindung Nr. 74 0479) und dessen Maleat
Eine bei -10° C gehaltene Lösung von 0,15 Mol N-^/t.S-TrimethoxycinnamoyO-NXcarboxyme-
40 (IV)
thyl)-piperazin in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,16 Mol Triäthylamin und 0,15 MoI Chlorameisensäure-n-butylester versetzt. Anschließend gibt man 0,30 Mo! Piperidin zu und läßt das Gemisch innerhalb 3 Stunden puf Raumtemperatur erwärmen. Hierauf engt man das Gemisch ein, filtriert und wäscht den Niederschlag mit einer 5prozenligen Kaliumcarbonatlösung. Die erhaltene Verbindung wird dann noch aus Isopropanol umkristallisiert (F. 172° C; Ausbeute 44%; Summenformel C2JHs3N3Os).
Die erhaltene Base wird in Aceton mit Maleinsäure in das Maleat überführt, das man anschließend aus 96prozentigem Alkohol umkristslüsiert (F. 178° C; Ausbeute 79%; Summenformel C27 H 37 FCjO9).
Elementaranalyse, %:
Ben: C 59,22 H 6,81 N 7,67
gef.: C 59,06 H 6,76 N 7.78
Beispiel 2
N-O^.S-TrimethoxycinnamoyO-N'-fheptamethyleniminocarbonylmethyO-piperazin (Verbindung Nr. 74 0678)
und dessen Oxalat
OCH3
CH = CH-CO-
— CH2-CO-N (CH2),
OCH3
Eine auf -1O0C abgekühlte Lösung von 0,103 MoI
N-PAS-TrimethoxycinnamoyO-N'-icarboxymethyl)-piperazin in 250 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,11 Mol Triäthyiamin und dann mit 0,103 MoI Chlorameisensäurebutylester versetzt. Nach 45 Minuten bei -1O0C werden zwischen -10 und O0C 0,206 Mol Heptamelhylenimin zugegeben. Man läßt das Gemisch 4 Stunden reagieren und dann auf Raumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wird abnitriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 150 ml einer 5prozentigen wäßrigen Kaüumcaibonatlösung behandelt. Der entstandene Niederschlag von N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'-(heptamethyleniminocarbonylmethyl)-piperazin wird abfiltriert und aus 200 ml eines isopropanoI/isopropyläther-Gemischs (10/90) umkri· stallisiert (F, H6°Q Ausbeute 50%; Summenformel
N 9,14
N 939
Elementaranalyse, %:
Ber.: C 6533 H 8,12
gef.: C 65,47 H 8,28
Die erhaltene Base wird in Allylacetat mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure umgesetzt, worauf man das erhaltene Oxalat aus Äthanol umkristallisiert (F. 212° C; Ausbeute 92%; Summenformel C27H39N3O9).
Elementaranfllyse, %:
Ber.: C 59,00 H 7,15 N 7,65
gef.: C 58,94 H 7,11 N 7,38
Beispiel 3
N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolinocarbonyImethyl)-piperazin
(Verbindung Nr. 75 0001)
OCH3
CH3O-<f
=CH —CO—N N-CH2-CO-N
OCH3
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2, jedoch unter 20 152° C; Ausbeute 30%; Summenformel C37H33N3O5). Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin als se- Elementaranalyse, %: kundärem Amin. Die erhaltene Base wird aus Ben: C 67,62 H 6,94 N 8.76
Isopropanol/Isopropyläther (2/1) umkristallisiert (F. gef.: C 67,51 H 6,82 Nj.73
Beispiel 4
N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'-[ N"-methyl-N"-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbonylmethyl]-piperazin
(Verbindung Nr. 75 0002)
OCH3
CH3O
= CH —CO-
OCH3
CH3
V—CH2-CO-N-(CH2J2-^f
OCH3
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-am'n als sekundärem Amin. Die erhaltene Base wird aus Methyläthylketon umkristallisiert (F. 138°C; Ausbeute 40%; Summenformel C29H39N3O7).
Elementaranalyse, %:
Ber.: C 64.30 H 7.26 N 7,76 gef.: C 64^6 H 7,13 N 7,76
7 Minuten) bzw. 105% (während 8 Minuten) zu beobachten.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen iin Tierversuch peripher-, koronar- und cerebral-vasodüatorische Eigenschaften sowie antihypertensive Aktivität.
1) Peripher-vasodilatorische Aktivität
Bei der intraarteriellen Verabfolgung an einen anästhesierten Hund in Dosen, die den arteriellen Blutdruck nicht beeinflussen, erhöhen die Verbindungen der Formel (I) das Durchflußvolumen durch die A.femoralis, auf deren Höhe die Injektion vorgenommen wird. Die Messung erfolgt mit einem in die Arterienbahn eingebrachten Rotameter.
Bei der Verabfolgung von 55 μg/kg/i.a. der Verbindungen Nr. 74 0479,74 0678,75 0001 und 75 0002 ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens Um 120% (während 3 Minuten), 226% (während 4,5 Minuten), 106% (während
2) Koronar-vasodilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) an einen anästhesierten Hund wird das Durchflußvolumen durch die A.interventricularis anterior erhöht. Die Messung erfolgt mit einem in die Arterienbahn eingebrachten elektromagnetischen Rotameter.
Bei VerabfolgLTig der Verbindungen Nr. 74 0479, 74 0678, 75 0001 und 75 0002 in Dosen von 4 mg/kg/i.v., 2 mg/kg/i.v., 4 mg/kg/i.v. bzw. 4 mg/kg/i.v. ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens um 190% (während 40 Minuten), 148% (während 8,3 Minuten), 45% (während 19 Minuten) bzw. 100% (während 19 Minuten) zu beobachten.
Bei Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) durch intravenös Perfusion ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens und der Sauerstoffanreicherung im S.coronarius zu beobachten. Das Durchflußvolumen wird hierbei mit Hilfe einer mödifiz:e'-teil Morawhz-Sonde gemessen während der Sauerstoffgehalt des JCoronarvenenbluts anhand des Sättigungsgrads von Hämoglobin errechnet w^rd, der durch Hämoreflektometrie bestimmt wird.
7 durch intravenöse 25 50 851 8 min I Dauer des Effekts 60
Perfusion verab 30 SauerstolTanreicherung
% min		 60
Tabelle I folgte Dosis
(mg/kg)		 Blutdurchflusses und der SauerstofTanreicherung 15 162 60
Testverbindung 12,7 Steigerung des im Koronarvenensinus und 15 142 30
29 Durchfluß
%		 15 214
20 65 132
740678 17,5 88
750001 124
750002 50
740479
3) Cerebral-vasodilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) an eine anästhesierte Katze ist eine Erhöhung der subkortikalen Irrigation zu
bcuuäC-mcii, die nach einem von der iherrriokondükto- 2ϋ "üövolümCiis
Die Verbindungen Nr. 74 0479, 74 0678 und 75 0001 ergeben bei der Verabfolgung in einer Dosis von 8 mg/kg/i.v. eine Erhöhung des subkortikalen Durch-
metrischen Methode von Seylaz abgeleiteten Verfahren bestimmt wird.
urn 58% (während 47 Minuter;},
(während 5 Minuten) bzw. 105% (während 22 Minuten).
4) Antihypertensive Aktivität
Bei Verabfolgung der Verbindung Nr. 74 0479 in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. an genetisch hypertonische Ratten wird der systolische Blutdruck bei 60% der Tiere über mehr als 24 Stunden um 30 mm Hg gesenkt.
Wie ein Vergleich der vorstehend genannten pharmakologisch aktiven Dosen mit den nachstehenden letalen Dosen zeigt, ist der Abstand genügend groß, um eine therapeutische Anwendung der Verbindungen (I) zu ermöglichen.
Tabelle II orale Verabreichung (Maus)
Dosis Mortalität
(mg/kg) (%)		 30
50		 intravenöse Verabreichung (Mausj
Dosis Mortalität
(mg/kg) (%)		 ==50
==50
=50
=50
Testverbindung 2000
2250		 255
580
200
700
740678
750001
750002
740479
Die pharmakologischen Eigenschaften der in der Humanmedizin als vasodilatorisches Mittel eingesetzten Verbindung Nr. 1 des Hauptpatents, nämlich N-ßAS-TrimethoxycinnamoylJ-N'-ipyrrolidinocarbo-
nylmethyl)-piperazin, wurden mit denen der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt
Tabelle ΙΠ
phnrmnkologische Untersuchung
Applikation Dosis (mg/kg)
740479 740678
750001
750002 1* Wirkung
740479		 740678 7500C1' 750002 1» Cn
2000
200		 1000
617		 50%
Mortalität
50%
Mortalität		 = 50%
Mortalität		 "50%
Mortalität		 30%
Mortalität
=50%
Mortalität		 50%
Mortalität
50%
Mortalität		 50 851
0,5 0,5 +120%
(3 min)		 + 226%
(4,5 min)		 + 106%
(7 min)		 + 105%
(8 min)		 + 82%
(12 min)
4 l<2,5** + 190%
(40 min)		 + 148%
(8,3 min)		 +45%
(19 min)		 +100%
(19 min)		 + 50%
(60 min)
100 -60%
(24 h)		 -40%
(4 h),
-20%
(24 h)
akute Toxizität bei der Maus ρ, ο. (LD 50) i.v.
peiipher-vasodilatorische Wirkung (Steigerung der Durch- i. a.
flußmenge der A, femoralis)
koronar-vasodilatorische Wirkung (Steigerung der Durchflußmenge der A. inter- i. v.
ventricularis anterior)
hypertensive Wirkung
(miinnliche SHR-Ratten)
p.o.
2250 700
0,5
100
♦ Verbindung 1 gemüß Beispiel 1 der DE-PS 19 15 ** 12,5 mg/kg perfumliert in 10 min (1 ml/min)
580
0,5
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten vasodilatorischen Mittel überlegen sind. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine stärkere, jedoch kürzere peripher-vasodilatorische Wirkung, eine viel stärker ausgeprägte koronar-vasodilatofische Wirkung und längere antihypertensive Aktivität aus.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneimittel, die gekennze'jhnet sind durch einen Gehall an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen. Die Arzneimittel eignen sich z. B. zur Behandlung von
peripheren, koronaren und cerebralen Kreislaufinsuffizienzen und der Hypertonie.
Zur Verabreichung 4df oralem Wege verwendet man Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln, die 20 bis 200 mg des Wirkstoff!» enthalten (1 bis 5 täglich) oder Tropflösungen, die 0,25 bis 5% des Wirkstoffs enthalten (5 bis 50 Tropfen; l-bis3mal täglich), für die parenterale Verabfolgung eignen sich Injektionsampullen, die 10 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten (I bis 3 täglich) und zur rektalen Anwendung werden Suppositorien verwendet, die 20 bis 150 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 täglich).

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. N-Q^S-TrimethoxycirmamoyO-N'-icarbonylmethyO-piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    CH3O-</S— CH = CH-CO-N/NN — CH2-CO-N
    OCH3
    in der R1 die Methylgruppe und R2 die 3,4-DimethoxyphenyIäthyIgruppe ist und R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Piperidino-, Heptnmethylenimino- oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-iSAS-TrimethoxycinnamoylVN'-Ccarboxymethyli-piperazin der Formel II
    OCH3
    CH3O-<f^V-CH=CH —CO- N//^~NN—CH2-COOH (II)
DE2550851A 1974-11-20 1975-11-12 N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'- (carbonylmethyl-piperazinderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2550851C2 (de)

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