CH624929A5 - - Google Patents

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CH624929A5
CH624929A5 CH166376A CH166376A CH624929A5 CH 624929 A5 CH624929 A5 CH 624929A5 CH 166376 A CH166376 A CH 166376A CH 166376 A CH166376 A CH 166376A CH 624929 A5 CH624929 A5 CH 624929A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven PGF2-Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von letzteren dadurch unterscheiden, dass sie in C-2-Stellung anstelle von zwei Wasserstoff -25 atomen zwei Fluoratome besitzen.
Zu den bekannten Prostaglandinen gehören z.B. Prostaglandin Ej (PGEj), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3), Dihydroprostaglandin Ej (Dihydro-PGEi), Prostaglandin Fla (PGFlu), Prostaglandin F2a (PGF2a), Prostaglan-30 din F3(l (PGF3a), Dihydroprostaglandin Fla (Dihydro-PGFla), Prostaglandin F1(J (PGFlß), Prostaglandin F3ß (PGF3ß), Dihydroprostaglandin F]ß (Dihydro-PGF2ß), Prostaglandin A (PGAO, Prostaglandin A2 (PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3), Dihydroprostaglandin At (Dihydro-PGAj). Prostaglandin Bj 35 (PGBi), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin B3 (PGB3), Dihydroprostaglandin Bj (Dihydro-PGBj). Jedes dieser bekannten Prstaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:
COOH
40
bedeutet, worin T ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder ein Rest -OR4 ist, worin R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und
R5 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, unter der Massgabe, dass R5 nur dann Fluor ist, wenn Qj cis-CH=CH-CH2-CH3 oder -(CH2)m-CH3 bedeutet und R7 und Rs beide Wasserstoff sind, mit der weiteren Massgabe, dass R5 nur dann Methyl ist, wenn R7 und R8 beide Wasserstoff bedeuten, und mit der weiteren Massgabe, dass Rs nur dann Wasserstoff ist, wenn entweder R7 oder R8 Methyl oder Qi cis-CH=CH-CH2-CH3 oder
20
45 Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2ß-Qctyl)-cycIopent-la-yl]heptan-säure.
Die obigen Prostaglandine besitzen folgende Formeln:
50
PGEj:
C00H
55
60
PGE,
65
H OH
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PGE3:
COOH
Dihydro-PGE,:
PGFla:
PGF-
2ar
H OH
=^vv^/N:ooh
30
H OH
H OH
35
PGF
3a-
PGA3:
40
H OH
Dihydro-PGFia:
Dihydro-PGA]:
COOH
45
50
COOH
PGF,
iß-
H OH
PGF2p: HO
H OH
COOH PGB':
55
60
COOH
COOH
COOH
H OH
PGB3:
COOH
COOH
In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentan-ring Substituenten in a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfigura-tion, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
Die Seitenketten-ständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie z.B. C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom des Prostaglandins bzw. der prostaglandinartigen Verbindung, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl-und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung PGE„ PGE2, PGE3, PGFlu, PGF2u, PGFto PGFip> PGF2|J, PGF3|j, PGAb PGA2, PGA3, PGB[, PGB2, PGB3 die optisch aktive Form dieses Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE] aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «racemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Prostaglandinnamen vorangestellt.
PGE,, PGE2, PGE3, Dihydro-PGEj, PGF)a, PGF2a,
PGF3a, Dihydro-PGF3a, PGFlß, PGF2ß, PGF3ß, Dihydro-PGFlß, PGAj, PGA2, PGA3, Dihydro-PGA!, PGBl PGB2, PGB3 und Dihydro-PGB! und deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGA-Verbin-
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düngen, gemessen beispielsweise an mit Peniobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-num oder Colon von Wühlmäusen ; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die lipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern, die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbin-dungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem ; die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei Asthma; die Verminderung der Haftung von Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas; und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, zum Beispiel Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung, und im Fall der PGE- und PGB-Verbindungen die Stimulierung der Epidermis-Prolifera-tion und Keratinisierung, nachweisbar zum Beispiel bei Kulturen von embryonischen Küken- und Rattenhautsegmenten.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 [ig bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGE-, PGF„-, PGFß- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung von Asthma. Diese Verbindungen sind beispielsweise nützlich als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden ein- bis viermal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin usw.); Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) ; und Corti-costeroiden (ACTH und Prednisolin). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 648.
Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung
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von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 (ig bis etwa 500 ng/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE, PGFa- und PGFß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myo-card-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäss-pfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE-, PGFU- und PGFß-Verbindungen sind insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperli-chen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden, oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei, oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/I zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ-und Gliedertransplantation.
PGE-Verbindungen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. Eine PGE-Verbindung ist daher beispielsweise brauchbar antstelle von, oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zum Beispiel durch Abstos-sung der Plazenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körpergewicht pro
Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die s genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Die PGE- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren, einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt io die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ng/kg Körpergewicht pro Tag.
Die PGE, PGF„- und PGFß-Verbindungen sind verwend-i5 bar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindun-20 gen intravenös mit einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 (ig/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die na-25 türlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Die PGE, PGFU- und PGFß-Verbindungen sind ferner 30 brauchbar zur Steuerung des Empfängsniszyklus bei ovulieren-den weiblichen Säugetieren. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Ovulation aufgehört hat. Zu obigem 35 Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verab-40 reichung sind möglich. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Die PGE- und PGF-Verbindungen sind brauchbar zur Er-45 zeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tra-genden weiblichen Säugetieren bzw. dem Menschen für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beob-50 achtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch die PGE-Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch das Prostaglandin hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zer-55 vikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrung oder Infektion verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diesen Zweck werden die PGE- und so PGF-Verbindungen lokal oder systemisch verabreicht.
PGE2 beispielsweise wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 20 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit ein bis fünf Behandlungen pro 24 Stunden verabreicht. PGE2 wird auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 65 mg/Behandlung gegeben. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Da die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren
darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.
Die PGA-Verbindungen und ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Niere von Säugetieren, wobei Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nierendisfunktion, insbesondere solchen, die mit einer Blockierung der Gefässschicht der Nieren verbunden sind. Die PGA-Verbindungen sind daher zum Beispiel brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, beispielsweise nach massiven Oberflächenverbrennungen, und bei der Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in Dosen von 10 bis 1000 |xg pro kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Menge von 0,1 bis 20 (ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschliessende Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan oder durch Infusion in Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.
Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermiszellen und Keratin bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar zur Förderung und Beschleunigung der Heilung von beschädigter Haut, beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen fördern und beschleunigen auch die Haftung und das Wachstum von Hautstücken (autografts),insbesondere kleinen tiefen (Davis-) Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen, und zur Verzögerung der Ab-stossung eigener Haut (homografts).
Für diese Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratin-bildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem Nassumschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 [xg/ml der PGE-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin oder mit antibakteriellen Mitteln, zum Beispiel Mafenid-Hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Flupredni-
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solon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.
Die PGE-, PGEtt-, PGF(i-, PGA- und PGB-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Herabsetzung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe, einschliesslich PGE, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhi-bitoren bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien, oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral, oder im Fall von Frauen, auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Syn-thetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestina-len Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Menschen oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ähnliche Verbindungen sind bekannt. So werden zum Beispiel 2,2-oder 3,3-Difluor-PGEb -PGF! und -PGA! in der US-PS 3 767 695 beschrieben.
Durch vorliegende Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga, deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze bereitgestellt.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 929
8
Erfindungsgemäss werden also neue, optisch aktive Verbindungen der Formel
H,
HO
X
,£>=C
CHs
'(CHz)g'CF2-COO Ri oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und seinem Enantiomeren, worin R5 und Q, die vorstehende Bedeutung besitzen, R10 eine Schutzgruppe ist und M/ die gleiche Bedeutung wie M[ hat, wobei aber vorhandene Hydroygruppen 5 durch den Rest RI0 geschützt sind, mit einem Phosphoniumsalz der Formel oc.
y»
HO H' ^'CiRsiz-Qi
II
Hj
(XLIII)
15
oder eines razemischen Gemisches aus diesen Verbindungen und ihren Enantiomeren hergestellt, worin g eine Zahl von 2 bis 4, M,
-CH2-(CH2)g-CF2-COOH Br
R-
OR
8
oder
R-
OR
8
bedeutet, wobei R7 und R8 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R7 oder R8 Methyl und der andere Wasserstoff darstellt,
Rj Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist, Q i einen der Reste -(CH2)m-CH3, worin m eine Zahl von 2 bis 4 ist, cis-CH=CH-CH2-CH3 oder ,
'V / c
20 worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und
(2) die Reste R10 durch Wasserstoffatome ersetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
25 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung neuer, optisch aktiver Verbindungen der Formel
30
ho
35
H-. _
CHj^ " ^(CH2)-CF2-COORi bedeutet,worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR, ist, worin R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und R5 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, unter der Massgabe, dass R5 nur dann Fluor ist, wenn Qj cis-CH=CH-CH2-CH3 oder -(CH2)m-CH, bedeutet und R7 und R8 beide Wasserstoff sind, mit der weiteren Massgabe, dass R5 nur dann Methyl ist, wenn R7 und Rs beide Wasserstoff bedeuten, und mit der weiteren Massgabe, dass R5 nur dann Wasserstoff ist, wenn entweder R7 oder R« Methyl oder Q, cis-CH=CH-CH2-CH3 oder
HÓ
H' vt-C(R5)2'Qi
II
Hi
(XLIII A)
40
45
oder eines razemischen Gemisches aus diesen Verbindungen und ihren Enantiomeren, worin R5, M1; Q und g weiter oben definiert und R/ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Rest der Formel
-O
<2
(T)
sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL,III ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel
55
RiO0
(XLI) 60
0
II
^-NH-C-CHs,
P(R5)2-QI
0
65
J~\ 11
T V-NH-C-NHs,
9
624 929
! %
CH=N-NH-
H
NH2,
HO *
\
/H
. CHa
.C=C / \r
(CH2) -CF2-COOR1
H
• (ni)
HÓ
10
0= C
H' N>C(R5)2. /CH2-CH3
x=c ist, Qi einen der Reste -(CH2)m-CH3, worin m eine Zahl von 2 bis 4 ist, cis-CH=CH-CH2-CH3 oder ^ ^
i
H
/
-°<5
bedeutet, worin T ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyi oder ein Rest -OR4 ist, worin R4 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind.
Die neuen Verbindungen der Formel XLIII A werden erfin-dungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine optische aktive Verbindung der Formel XLIII oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt und dann durch Veresterung den Rest R]' einführt.
Verbindungen, die man nach der ersten Stufe des erfin-dungsgemässen Verfahrens erhält und in welchen R7 Methyl bedeutet, können in die C-15-Epimeren getrennt werden, indem man das Epimerengemisch zuerst methylverestert, die C-15-Epimeren trennt und anschliessend den Methylesterrest in einen Rest R! überführt.
Beispiele für neue, bevorzugte, erfindungsgemäss herstellbare prostaglandinartige Verbindungen geben folgende Formeln wieder:
HO
yH
£=C
v(CH£:c-CF2-C00Ri
In den Namen obiger Verbindungen bezeichnet «18,19,20-15 trinor» die Abwesenheit von 3 Kohlenstoffatomen in der Hy-droxyl- oder Methoxy-substituierten Seitenkette des Prostaglandins. Mit «17,18,19,20-tetranor» wird die Abwesenheit von 4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyl- oder Methoxy-substitu-ierten Seitenkette des Prostaglandins angegeben. Entsprechend 20 der Bezifferung der Prostansäure werden die C-18, C-19 und C-20 als fehlend angesehen und die Methylengruppe am C-17 wird durch die endständige Methylgruppe bei diesen 18,19,20-trinor-Verbindungen ersetzt. Die Vorsilben nor, dinor, trinor, tetranor und dergleichen geben somit die Abwesenheit von 1, 2, 25 3,4 oder mehr Kohlenstoffatomen in der entsprechenden Stellung des Prostansäureskeletts an. In den Namen obiger Verbindungen bezeichnet der Ausdruck «2a, 2b-Dihomo», dass zwei zusätzliche Kohlenstoffatome in der Carboxyl-terminierten Seitenkette vorliegen, speziell zwischen den Stellungeh C-2 und 30 C-3. Diese Seitenkette enthält daher 9 Kohlenstoffatome anstelle der üblichen 7 Kohlenstoffatome in der Prostansäure. Ausgehend von der Carboxylgruppe dieser Seitenkette werden diese Kohlenstoffatome in Richtung auf den Cyclopentanring als C-l, C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-4, C-5 usw. bezeichnet. Die 35 erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind sämtliche in C-2-Stellung durch zwei Fluoratome anstelle von zwei Wasserstoffatomen substituiert. Die Namen sämtlicher neuer erfindungsgemässer Verbindungen enthalten daher die Angabe «2,2-Difluor». In den Rahmen der Erfindung fallen auch Verbindungen, die am C-l6 durch zwei Fluoratome substituiert sind. Entsprechende Verbindungen werden daher durch «2,2,16,16-Tetrafluor» gekennzeichnet. Auch sind erfindungsgemäss bestimmte «16-Phenoxy»- und «I6,16-Dimethyl»-Ver bindungen vorgesehen, deren Namen in ähnlicher Weise auf eine Substitution am C-16 hinweisen.
40
45
HÖ
/H
C=C
H' nc-c(r« ii ■
Mi
)2-o
(T)
Zu den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen gehören auch am C-15 durch eine Methylgruppe anstelle von Wasserstoff oder eine Methoxygruppe anstelle der 15-Hy-50 droxylgruppe substituierte Verbindungen. Die betreffenden (I) Verbindungen werden in ihrer Bezeichnung durch « 15-methyl» oder «15-methyläther» gekennzeichnet.
55
H
HO \
X-
CH;
(CH2 )g - CF2- COORI
H
C=C
(II)
HO H ^C-C(R5)2-(CH2)m-CH3
II m
Mi
In sämtlichen Verbindungen der obigen Formeln bedeutet /X
M ( entweder R7 OR8, d.h. die Hydroxy- oder Methoxygruppe ist in a-Konfiguration an die Seitenkette gebunden, oder
R~ okK , wobei die Hydroxy- oder Methoxygruppe in ß-Kon-60 figuration an die Seitenkette gebunden ist. Die a-Konfiguration gibt die epimere Konfiguration der Hydroxy- oder Methoxygruppe wieder, die der absoluten Konfiguration der Hydroxy gruppe von PGE, aus Säugetiergewebe entspricht.
65 Die 15-epimeren Verbindungen, worin M ! R7 bedeu tet, werden hier als «15-epi»-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-l 5 wie PGE, aus Säugetierge-
624 929
10
webe werden ohne besonderen Hinweis auf diese stereochemische Ausbildung benannt.
Sämtliche der obigen Formeln ergeben, zusammen mit ihren Spiegelbildern, eine racemische Verbindung. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird eine derartige racemische Verbindung durch ein vorausgestelltes «racemisch» oder «dl» gekennzeichnet. Fehlt diese Vorausstellung, so handelt es sich um die optisch aktive Verbindung entsprechend den Formeln I bis III sowie XLI, XLIII und XLIII A.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl, Hexyl-, Hep-tyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, einschliesslich Alkyl-substituierter Cycloalkylreste, sind der Cyclopropyl-, 2-MethyIcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo-butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triä-thylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-PentylcycIopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dime-thylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cy-clodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, l-Phenyläthyl-,PhenyIpropyl-, 4-PhenylbutyI-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlor-phenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-DichIor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Reste worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR4, worin R4 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m-oder p-)Tolyl-, (o-, m-oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-ÄthyI-o-toIyI-, 5-Äthyl-m-tolyI-, (o-, m- oder p-)Propylphe-nyl-, 2-Propyl-(o-, m-, p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Pro-pyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trime-thylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyI-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-fluorphenyl-, (o-, m- oder p-)ChIorphenyl-, 2-ChIor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-toIyl-, 4-Chlor-2-propylphenyI-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyI-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)DichIorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphe-nyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fIuorphenyl-, a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichior(5- oder 6-)methoxyphenylrest.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die entsprechenden PGE-, PGF„-, PGF(j-, PGA- und PGB-Verbindungen beschrieben wurden, und sie können für die genannten Zwecke in der vorstehend beschriebenen Weise angewandt werden.
Die bekannten PGE, PGFU-, PGF|r, PGA- und PGB-Verbindungen sind sämtliche in mehreren Richtungen wirksam,
auch bei niedrigen Dosen. So verursachen zum Beispiel PGE| und PGE2 Vasodepression und Stimulierung der glatten Musku-5 Iatur gleichzeitig mit einer antilipolytischen Wirkung. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in der Verursachung Prostaglandin-artiger bio-io logischer Reaktionen und ihre Wirkungsdauer ist wesentlich verlängert. Sämtliche der neuen Prostaglandinderivate sind daher überraschenderweise brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke, da sie ein von den bekannten 15 Prostaglandinen verschiedenes und engeres biologisches Wirkungsspektrum besitzen ; ihre Wirkung ist daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine. Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer sind ausserdem weniger und kleinere 20 Dosen der neuen Prostaglandine zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses erforderlich.
Ein weiterer Vorteil der genannten neuen Verbindungen, insbesondere der nachstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen liegt 25 darin, dass die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, zusätzlich zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion,die bei Verwendung der bekannten Prostaglandine angezeigt sind. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da 30 sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Wirkstoffspiegel im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtert und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Wie vorstehend diskutiert, können die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf 35 verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. In die-40 sem Fall bedeutet wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit Rj in den neuen Verbindungen vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Esters in wässrigen oder 45 nichtwässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung benutzt man an sich bekannte Suppositorien. 50 Zur Verwendung in Form von Gewebsimplantaten wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschuk-Kapsel oder ein anderer Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist, eingesetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen PG-Analoga 55 können für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze eingesetzt werden. Bei den Estern liegt R,' innerhalb der vorstehend angegebenen Definition. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen wiederum der Methyl- und 60 Äthylester aufgrund der optimalen Absorption durch den Körper oder das Tiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen der verlängerten Wirkungsdauer bevorzugt. Ist Rj kein Alkylrest, so besteht dieser Rest vorzugsweise aus einem der folgenden Reste 65 R,
11
624 929
nh-c
0
nh-OCH3,
nh-c-cha,
-NHa,
1
c=m-nh-c-nh2,
oder
N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyI-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxy-methyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, 5 N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternä-re Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltri-10 äthylammoniumion und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen PG-Analoga werden für obige Zwecke vorzugsweise in Form der freien Hydro-xylverbindung oder nach Überführung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest, zum Beispiel -OH—» -°COCH3> 15 eingesetzt. Beispiele für niedere Alkanoatreste sind der Acet-oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest und verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die Acetoxyverbin-dungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyl-20 oxyverbindungen können als Säuren, Ester und in Salzform eingesetzt werden.
Um eine optimale Kombination aus Spezifität der biologischen Reaktion, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt. 25 Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe am C-15 in a-Konfiguration.
Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 und insbesondere 7 Kohlenstoff atome.
Vorzugsweise ist bei neuen Phenoxy- oder substituierten so Phenoxyverbindungen der Phenylring durch 0 oder einen der Substituenten Chlor, Fluor oder Trifluormethyl substituiert.
Bevorzugt weist die Methyl-terminierte Seitenkette 8 Kohlenstoffatome auf.
Die neuen PG-Verbindungen können nach dem Verfahren 35 des folgenden Schemas A hergestellt werden, worin auch die Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel (XLI) enthalten ist.
Schema A
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss hergestellten neuen PG-Analoga, die für obige Zwecke brauchbar sind, sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen hier umfasst werden sollen.
50
Pharmakologisch zulässige Kationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, 55 Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexyl-amin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclo-pentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Di-äthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische oder 60 araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie zum Beispiel Piperidin, Mor-pholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Nieder-Alkylderivate wie zum Beispiel 1-Methylpiperidin, 4-ÄthylmorphoIin, 1-Iso-propylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 65 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin,
XXXVI
XXXVII
C-C(rs)a-qi ii
0
624 929
12
Schema A (Fortsetzung)
v
A
XXXVIII R10d h" xC-C(Rs)2-Q, io j|
M,
XXXIX
11
Mg
II Mi
Br-CHa-(CHa)g-C00H
Schema B
LX
4
Br-CHa-(CHa)g-CH0
LXI
«A
<x
35
I
OH
Br-CHa-(CH2) -C-CN 9
LXII
/
H
XL
I
OH
R i o 0 C- C
H ^~C(R5)2-Qx
1
li
Mi'
OH
P
45
50
55
Br-CHa-(CHa)g-C-C00H
Lxin
I
0
II
Br-CHa-(CH2)g-C-C00H
LXIV
i
0
II
Rxoö H^C~CxC-C(Rs)2-Q1 II
Br-CHa- (CHa) -C-COORi;
XLI so
I
Br-CHa-(CHa) -CF2-C00Ri8 y i
Br- (CHa)- (CH2)g-CF2-C00H
LXV
LXVI
LXVII
13
624 929
Die Substituenten Q1; M! Mj, R]0 und Rs besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung, R9 ist eine Acyl-Schutz-gruppe, R18 und R19 stellen Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
M2 ist ein Gemisch aus
R-
OR
und
8
R,
OR
bicyclischen Lactonaldehyds in an sich bekannter Weise durch die Acyl-Schutzgruppe R9 ersetzt. So wird zum Beispiel eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wie etwa Benzoesäure, mit der 5 freien Hydroxylverbindung in Gegenwart eines Dehydratisie-rungsmittels, zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid, umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20, zum Beispiel Benzoesäureanhydrid.
8
wobei R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Mit Vorteil können an sich bekannte Acyl-Schutzgruppen verwendet werden. Zu diesen Acyl-Schutzgruppen gehören z.B. Reste der Formel
(Rfi)
6 n
10
15
(1)
worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 10 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Nitro-gruppe, und n eine Zahl von 0 bis 5 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste R6 von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R6 10 nicht überschreitet; Reste der Formel
20
25
(2)
CO OR
20
35
worin R20 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Reste der Formel
40
(3)
(Re)n
45
worin Rg und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; oder
(4) der Acetylrest.
Der bicyclische Lactonaldehyd der Formel
55
CH0
ist bekannt und sowohl in optisch aktiver Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte als auch in racemischer Form zur Herstellung racemischer Produkte verfügbar.
Die Verbindung der Formel XXXVI kann hergestellt werden, indem man das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe des
V
COORiq j
COORie
I
COORis
Br-(CH2)3-CH
I
0- jj"^19 0
COORis Br- (CH2)3-CH
I
0H
C00Ris
Br-(CH2)3-C 0
Schema C
LXVIII
LXIX
LXX
lxxi lxxii
Br- (CH2)3-CF2-C00Rie lxxiii Br- (CH2 )3-CF2-C00H lxxiv
Vorzugsweise wird jedoch ein Acylchlorid, zum Beispiel R9C1, wie Benzoylchlorid mit der freien Hydroxylverbindung in 65 Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin und dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter verschiedenen Bedingungen und Anwendung an sich bekannter Verfah
624 929
14
ren. Im allgemeinen wird man milde Bedingungen anwenden, zum Beispiel 20 bis 60 °C, und man bringt die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, beispielsweise überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung. Das Acylierungs-mittel wird vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss verwendet.
Folgende Reste R9 sind beispielsweise als Säuren (R9OH), Anhydride ((R9)20) oder Acylchloride (R9C1) verfügbar: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel der (2-, 3-oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl-, (2-, 3-oder 4-)Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)tert.- Butylbenzoyl-, 2,4-DimethylbenzoyI-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltolu-yl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, a-Phenyl-(2-, 3-oder 4-)toluyl-, (2-, 3 oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, 2-, 3-oder 4-NitrobenzoyI-, (2,4-, 2,5- oder3,5-)Dinitrobenzoyl-, 3,4-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoylrest, mono-veresterte Phthaloylreste, zum Beispiel der Rest
Q 0
o o
-C C- 0- CHc
Isophthaloylreste, zum Beispiel der Rest
II
C-O-CsH
2 "15
oder Terephthaloylreste, zum Beispiel der Rest
0 . 0
"tTA »
■C-V y-C-0-C4Hs ;
(R2I0)2P -CH2-C -C(R,)2-Q,
5 hergestellt werden, worin R5 und Q, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R21 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Bei Verwendung des Natriumderivats von obigem Phosphonat wird stereospezifisch das trans-Enonlacton erhalten, vergleiche D.H. Wadsworth et al., Journal of Organic îoChemistry, 30,680 (1965).
Die obigen Phenoxy- und (substituiert-Phenoxy)-Phospho-nate werden gewöhnlich nach bekannten Methoden dargestellt, vergleiche Wadsworth et al., loc.cit. Zweckmässig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butyllithium her-15 gestellten Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet zu diesem Zweck Säuren vorzugsweise der allgemeinen Formel
20
H00C-C(R5)-0
in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder 25 Äthylester. Die Methylester werden beispielsweise leicht aus den Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan erhalten. Die aliphatischen Säuren mit Phenoxy- oder (substituiert-Phenoxy)-Resten, worin Q,
.(T).
30
der (1- oder 2-)Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-l-naph-thoyl-, (2- oder 4-)Äthyl-l-naphthoyl-, 2-Isopropyl-l-naph-thoyl-, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl-, 8-Benzyl-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyIrest und der Acetylrest. Man kann daher zum Beispiel Benzoylchlorid und dergleichen verwenden, d.h. Verbindungen der Formel R9C1, entsprechend obigen Resten Ry. Ist das Acylchlorid nicht vorrätig, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Vorzugsweise sollten die Reagenzien RyOH, (R9)20 oder R9C1 keine raumerfüllenden, hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an beiden Ring-Koh-Ienstoffatomen aufweisen, die der Bindungsstelle zur Carbonyl-gruppe benachbart sind.
Die Verbindung XXXVII kann aus der Verbindung XXXVI durch Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines Phosphonats der Formel bedeutet und T und s die vorstehend angegebene Bedeutung 35 besitzen, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Zahlreiche Phenoxy-substituierte Säuren stehen zur Verfügung, beispielsweise mit R5=Wasserstoff die Phenoxy-, (o-, m-oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xy-Iyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyloxy- oder (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyessigsäure ; und mit R5=Methyl die 2-Methyl-2-phenoxy-, 2-[(o-, m- oder p)Chlorphenoxy]-2-methyl- oder 2-[(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dichlorphenoxy]-2-methylpropionsäure.
Weitere Phenoxy-substituierte Säuren sind nach bekannten Methoden herstellbar, zum Beispiel durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung a-halogenaliphatischer Säuren oder Ester mit Natriumphenylat oder einem substituierten Na-triumphenylat. Der Methylester der 2-(o-Methoxyphenoxy)-2-methylbuttersäure wird zum Beispiel durch folgende Reaktion erhalten:
45
50
55
60
65
0-CH3
(S~°'na
+
15
624 929
CHa
CI-C-COOCHa I
CHa i
CHa
-O-C-COOCHa I
CH3
O-CHa
NaC 1
Die Reaktion verläuft glatt beim Erhitzen und das Produkt kann in konventioneller Weise aufgearbeitet werden. Der Methylester kann zur Herstellung des entsprechenden Phosphonats eingesetzt werden.
Das Phosphonat kann auch aus einem aliphatischen Acylha-logenid und dem Anion eines Methylphosphonsäuredialkyl-esters gebildet werden. So ergeben zum Beispiel 2-Methyl-2-phenoxypropionylchlorid und Methylphosphonsäuredimethyl-ester den 2-Oxo-3-methyl-3-phenoxybutylphosphonsäuredime-thylester. Die Acylhalogenide sind aus aliphatischen Säuren in bekannter Weise leicht herstellbar, wobei zum Beispiel die Chloride mit Thionylchlorid erhalten werden.
Die restlichen Phosphonate obiger Formel werden zweckmässig durch analoge Kondensation zwischen dem entsprechenden aliphatischen Ester und einem Methylphosphonsäuredime-thylester gebildet. Man verwendet zu diesem Zweck vor allem Säuren der allgemeinen Formeln CH3-(CH2)ra-C(R5)2-COOH und cis-CH3-CH2-CH=CH-C(R5)2-COOH in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise als Methyl- oder Äthylester.
Diese Säuren sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Alkenyl- oder Alkylhalogenids mit Na-triumcyanid unter Bildung eines Nitrils und anschliessende Hydrolyse zur gewünschten Säure.
Die Verbindung der Formel XXXVIII kann aus der Verbindung XXXVII durch Reduktion der 3-Oxo-Gruppe gewonnen werden. Diese Reduktion ergibt entweder die 3-Methyl-, 3-Methoxy- oder 3 -Hydroxyverbindung gemäss Formel XXXVIII.
Wünscht man die 3-Methylverbindung, so wird z.B. die Verbindung XXXVII mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3MgHal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, me-thyliert, worauf der Grignard-Komplex hydrolysiert wird. Das Halogen besteht vorzugsweise aus Brom. Diese Umsetzung erfolgt gewöhnlich nach den üblichen Methoden der Grignardie-rung mit Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässri-ger Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes.
Wünscht man die 3-Hydroxyverbindung, so kann die Reduktion der Verbindung XXXVII mit einem beliebigen der bekannten Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen erfolgen, die weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Me-talltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxyborhy-drid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und, falls die Reduktion der Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung 5 keine Probleme schafft, die Borane.
Wünscht man eine 3-Methoxyverbindung, so kann die Verbindung XXXVII zunächst zur 3-Hydroxyverbindung reduziert werden, worauf diese veräthert wird unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch den Rest -OCH3. Man verwendet zu diesem ìoZweck insbesondere Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure wie zum Beispiel Bortrifluoridätherat, Alu-miniumchlorid oder Fluorborsäure, vergleiche Fieser et al, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York (1967), S. 191. Die Umsetzung wird z.B. u durchgeführt, indem man eine Lösung von Diazomethan in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Verbindung XXXVII mischt. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei etwa 25 °C.
Eine weitere bevorzugte Methode zur Alkylierung der 20 3-Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Mit Methanol und Bor-trifluorid-äthyläther kann man so bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25 °C einen Methyläther erhalten, wobei der Umsetzung zweckmässig eine Dünnschichtenchromatographie 25 folgt.
Eine weitere bevorzugte Methode zur Alkylierung der 3-Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkyl-halogenid, zum Beispiel Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxids wie zum Beispiel Bariumoxid, Silber-30 oxid oder Bariumhydroxid. Man kann dann ein inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Dimethylformamid, zugeben. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen von 25 bis 75 °C gehalten.
Eine weitere Methode zur Alkylierung der 3-Hydroxylgrup-35 pe besteht z.B. darin, dass man zunächst die Hydroxylgruppe zur Mesyloxygruppe (d.h. Methansulfonat) oder Tosyloxygrup-pe (d.h. Toluolsulfonat) umsetzt und dann die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe durch Umsetzung mit einem Metallmethoxid, zum Beispiel Kaliummethoxid, in den Rest -OCH3 überführt. 40 Das Methylat oder Tosylat kann hergestellt werden, indem man das Zwischenprodukt XXXVII mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin behandelt. Sobald das Mesylat oder Tosylat mit Kalium- oder Natriummethylat in Pyridin vermischt werden, läuft die Reaktion glatt bei etwa 25 °C ab. Man 45 verwendet vorzugsweise eine äquivalente Methoxid, bezogen auf das Mesylat, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die 3-Methyl-, 3-Hydroxyl- oder 3-Methoxy-Verbindung wird als 3(RS)-Epimerengemisch erhalten. Die 3(RS)-Hydr-oxy-Epimeren der Formel XXXVIII können durch Silikagel-50 Chromatographie getrennt werden. Das 3(RS)-Hydroxy-Epime-rengemisch kann aber auch an der Stelle des Verfahrens des Schemas zerlegt werden, aus welcher die neuen Prostaglandin-artigen Endprodukte in bekannter Weise gebildet werden können. Die 3-Methoxy-Epimeren werden vorzugsweise ebenfalls 55 getrennt, falls man die 3-Hydroxy-Epimeren vor der Veräthe-rung trennt. Die 3-Methylverbindungen werden am besten als Prostaglandin-artige Methylester in die betreffenden Epimeren-gemische zerlegt.
Die Verbindung XXXIX kann aus der Verbindung 60 XXXVIII durch Deacylierung mit einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25 °C hergestellt werden. Die Verbindung XL kann dann aus der Verbindung XXXIX durch Ersatz der freien Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe -OR10 gebildet werden.
65
Es können bekannte Schutzgruppen verwendet werden. Für die vorliegenden Zwecke geeignete Schutzgruppen R10 umfassen insbesondere:
624 929
16
1. Tetrahydropyranylreste,
2. Tetrahydrofuranylreste oder
3. Reste der Formel
Rjj-O-C
H
-c-r,.
r,
r,
worin Ru einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cy-cloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R]2 und RI3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b+c 2,3 oder 4 ist, und RI4 Wasserstoff oder Phenyl darstellen.
Ist die Schutzgruppe R10 ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man z.B. den Tetrahydropyranyläther durch Umsetzung der Verbindung XXXIX mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-ToluolsuIfonsäure oder Pyridin-hydrochlorid. Das Dihydropyran wird gewöhnlich im Überschuss, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometri-scher Menge eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 15 bis 30 Minuten bei 20 bis 50 °C beendet. Besteht z.B. die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so wird statt Dihydropyran bevorzugt 2,3-Dihydrofuran verwendet. Ist die Schutzgruppe z.B. ein Rest der Formel
I
Rh-O^R^-CHCR.JXR^),
so besteht das entsprechende Reagens insbesondere aus einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem Vinyl-äther der Formel
Ru-0-C(R12)=C(R13)(R14),
worin Rn, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero-cyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vgl. C.B. Reese et al., Journal of the American Chemical Society, 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie bei der Verwendung von Dihydropyran. Die Verbindung XLI kann dann durch Reduktion des Lactons XL ohne Reduktion der äthylenischen Doppelbindung erzeugt werden. Zu diesem Zweck verwendet man bevorzugt Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt z.B. bei — 60 bis — 70 °C. Die Verbindung XLII wird erfindungsgemäss aus dem Lactol XLI durch Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines Wittig-Reagenses aus dem entsprechenden (a)-CarboxyalkyI)triphenyl-phosphoniumbromid
Br© (C„H5)3-P® CH2-(CH2)g-CF2-COOH,
und Natriumdimethylsulfinylcarbanid dargestellt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei etwa 25 °C. Die für diese Wittig-Alkylierung verwendeten Phosphoniumsalze sind neue Verbindungen, ihre Herstellung wird anhand der folgenden Schemata. B und C erläutert. Die Verbindung XLIII wird erfindungsgemäss aus der Verbindung XLII erhalten, indem man nacheinander die -ORurReste durch freie Hydroxylgruppen ersetzt und, falls R7 Methyl bedeutet, die so erhaltene freie Säure verestert,
zweckmässig mit Diazomethan, worauf die C-15-Epimeren getrennt werden, falls diese Trennung nicht bereits vorher erfolgt ist. Dann wird der so erhaltene Carbonsäureesterrest in den allgemeineren Rest Rj überführt.
5 Die Hydrolyse der Schutzgruppe erfolgt zum Beispiel mit MethanoI-HCl, Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran, wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure/Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb 55 °C, damit die Bildung von PGA2-artigen Verbindungen als Nebenprodukten 10 vermieden wird. Ist R7 ein Methylrest, so wird die so erhaltene freie Säure in den Alkylester, vorzugsweise den Methylester, überführt, um eine wirksame Trennung der C-15-Epimeren zu ermöglichen. Hierzu kann man die nachstehend diskutierten Veresterungsverfahren anwenden. Die 15(RS)-Epimeren wer-15 den zweckmässig durch Silikagelchromatographie getrennt. Schliesslich kann der Alkylesterrest mittels nachstehend beschriebener Methode in den allgemeineren Rest Rj überführt werden.
Optisch aktive Verbindungen können aus optisch aktiven 2o Zwischenprodukten nach den Verfahrensstufen von Schema A hergestellt werden. Verwendet man z.B. bei den Reaktionen entsprechend Schema A racemische Verbindungen, so werden racemische Produkte erhalten. Diese racemischen Produkte können entweder so verwendet oder gegebenenfalls nach be-25 kannten Methoden in optisch aktive Isomere zerlegt werden.
Durch die Umwandlungen von Schema A wird die Stereochemie am C-15 nicht verändert. Die 15-epi-Produkte werden gewöhnlich aus 15-epi-Ausgangsverbindungen erhalten. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser 15-epi-Produkte be-3o steht z.B. in der Isomerisierung der PGF]-artigen Verbindungen mit 15a-epimerer Konfiguration nach bekannten Verfahren, siehe z.B. Pike et al., Journal of Organic Chemistry 34,3552 (1969).
Die Schemata B und C zeigen zwei Methoden zur vorteil-35 haften Herstellung der neuen, im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Phosphonium-Zwischenprodukte. Die geradkettigen o-Bromalkancarbonsäuren der Formel LX gemäss Schema B sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden. Der Aldehyd LXI kann aus der Säure LX in 40 bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Säure LX mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden primären Alkohol reduzieren, der dann zum Aldehyd LXI oxydiert wird unter Erhitzen mit Base in wässriger Kaliumperman-ganatlösung.
45 Das Cyanhydrin LXII kann dann in bekannter Weise gebildet werden, z.B. mit wässrigem Natriumcyanid oder durch Sulfit-Additionsreaktion.
Die a-Hydroxyalkancarbonsäure der Formel LXIII kann ebenfalls in bekannterWeise dargestellt werden. Zweckmässig 50 wendet man eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen in Di-methylsulfoxid als Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur an.
Dann wird gewöhnlich die a-Ketoalkancarbonsäure LXIV durch Oxydation der Verbindung der Formel LXIII in an sich bekannter Weise hergestellt. Zu diesem Zweck verwendet man
55
mit Vorteil Jones-Reagens.
Der Ester LXV, vorzugsweise ein Methylester, worin R18 Methyl bedeutet, kann dann aus der Verbindung LXIV hergestellt werden, vorzugsweise unter Anwendung der nachstehend 60 beschriebenen Veresterungsmethode mit dem Silbersalz. Der co-Brom-a-difluoralkancarbonsäureester der Formel LXVI wird gewöhnlich durch Fluorierung erhalten, wobei man z.B. Molybdänhexafluorid und Bortrifluorid mit dem «-Ketoalkan-carbonsäureester LXV umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt 65 zweckmässig in Methylenchlorid bei einer Reaktionstemperatur unterhalb — 35 °C.
Die freie Säure LXVII kann durch Verseifen des Methylesters LXVI gebildet werden.
17
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Man kann eine Verseifungsmethode wie bei der Verseifung der erfindungsgemässen PGF-artigen Ester mit Vorteil anwenden.
Schema C zeigt ein brauchbares Verfahren zur Herstellung von co-Brom-ct-difluor-carbonsäuren mit einer Kettenlänge von 5C-Atomen. Wünscht man eine neue Prostaglandin-artige Verbindung mit der gleichen Carboxyl-terminierten Kettenlänge wie bei den natürlichen Prostaglandinen, so führt das Verfahren von Schema C zur entsprechenden Säure, aus der das Wit-tig-Reagens von Schema A dargestellt werden kann.
Die Verbindung LXVIII, ein Furancarbonsäureester, ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Für die Zwecke von Schema C verwendet man zweckmässig den Methylester, worin R1S Methyl bedeutet. Das Tetrahydroderivat LXIX kann aus der Verbindung LXVIII durch katalytische Hydrierung gewonnen werden, wobei man mit Erfolg einen Palla-dium/Kohle-Katalysator verwenden kann. Die Verbindung der Formel LXX wird gewöhnlich durch öffnen des heterocycli-schen Rings von Verbindung LXIX mit einem Säurebromid der Formel R19-COBr dargestellt. Diese Säurebromide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzung des Säureanhydrids mit wasserfreiem Bromwasserstoff. Für vorliegende Zwecke ist R19 vorzugsweise Methyl.
Die Verbindung der Formel LXXI kann aus der Verbindung LXX durch Hydrolyse der a-Acylgruppe hergestellt werden, wobei man z.B. in an sich bekannter Weise saure Bedingungen anwendet. Die Verbindung LXXII wird z.B. durch Oxydation des a-Hydroxyesters LXXI gebildet. Diese Oxydation wird zweckmässig mit Jones-Reagens durchgeführt. Die Verbindung LXXIII wird vorzugsweise durch Fluorierung der Verbindung LXXII erhalten, wobei man zu diesem Zweck gewöhnlich Mo-lybdänhexafluorid und Bortrifluorid wie vorstehend beschrieben einsetzt.
Schliesslich kann die Verbindung LXXIV aus der Verbindung LXXIII durch Verseifen des Alkylesters, wie vorstehend beschrieben, gewonnen werden.
Das Wittig-Reagens kann dann entweder aus der Verbindung LXVII oder LXXIV durch Umsetzung mit Triphenyl-phosphin dargestellt werden. Dabei erhält man ein Triphenyl-phosphoniumsalz der Formel einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel gewöhnlich abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chroma-5 tographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlen-wasserstoff sollte nicht länger als zur Bewirkung der gewünschten Veresterung nötig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu verhüten. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach io bekannten Methoden dargestellt werden, siehe zum Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der Säuren besteht in der Umwandlung der 15 freien Säure in das Silbersalz und dessen anschliessender Umsetzung mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid und dergleichen. Die Silbersalze können in konventioneller Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man 20 die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssigen Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt. Zur Herstellung der Phenyl- und substituierten Phenylester und der neuen Ester mit folgenden Resten
30
35
3 t
// p_ch2-(ch2) -cfa-cooh br"
45
50
o ch=n-nh-c-nh2
worin g eine Zahl von 2 bis 4 ist.
Wie bereits erwähnt, führen die vorliegend beschriebenen Verfahren sowohl zu Säuren als auch zu Estern.
Wurde eine Säure erhalten, wobei jedoch ein Alkylester erwünscht ist, so erfolgt Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasser-stoff. Bei Verwendung von Diazomethan erhält man beispielsweise die Methylester. Mit Diazoäthan, Diazobutan und 1-Dia-zo-2-äthyl-hexan sowie Diazodecan können die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester gebildet werden.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird z.B. durchgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasser-stoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Säure, die zweckmässig im gleichen oder
55
60
und aus den entsprechenden Phenolen oder Naphtholen und der freien sauren PG-Verbindung sind verschiedene Verfahren ver-65 fügbar, die sich in Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.
Eine bevorzugte Methode besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231—236, John Wiley
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18
and Sons, Inc., New York (1967). Die PG-Verbindung wird z.B. mit 1 bis 10 Moläquivalent des Phenols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Das bevorzugte neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch darin, dass man (1) ein gemischtes Anhydrid aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutyl-ester in Gegenwart eines tertiären Amins darstellt und (2) das Anhydrid mit dem jeweiligen Phenol oder Naphthol umsetzt.
Das gemischte Anhydrid wird durch folgende Formel wiedergegeben:
0 0
II II
^ J^CHa~Y" q~CFe"c"0"c"°~CHa'
■ch
ch<
N:h,
x-c-qx
II
Mi die für die optisch aktiven PG-Verbindungen gilt und in der g, M] und Qj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und D den Pentylring bedeutet, X und Y stellen die entsprechenden Äthenyl-Gruppen dar.
Das Anhydrid kann leicht bei Temperaturen im Bereich von — 40 bis +60, und vorzugsweise bei — 10 bis +10 °C gebildet werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend schnell ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol PG-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ wenig polare Lösungsmittel wie Ace-tonitril, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin, und das gleichzeitig entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch zur Durchführung der nächsten Stufe nicht entfernt werden.
Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder im Überschuss eingesetzt, um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiges Phenol kann nach in vorliegender Beschreibung angegebenen oder bekannten Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als bequemes Lösungsmittel.
Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Me-thylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dime-thylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark behindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin ist nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit. Die Reaktion mit dem Anhydrid verläuft vor allem glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 °C)und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird z.B. nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, beispielsweise durch Silicagelchromatographie.
Feste Ester können durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln, einschliesslich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton in eine freifliessende kristalline Form übergeführt werden, wobei man eine gesättigte Lösung des Esters im Lösungsmittel abkühlt oder eindunstet oder ein mischbares Nicht-Lösungsmittel wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser zusetzt. Die Kristalle werden z.B. in konventioneller Weise gesammelt, zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifu-gieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon, oder durch Erwärmen auf etwa
75 °C trocknen. Die Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungen rein genug, sie können jedoch auf gleiche Weise umkristallisiert werden, um nach jeder Umkristallisierung eine erhöhte Reinheit zu erreichen.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren dargestellten neuen Verbindungen in freier Säureform können durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, wobei Beispiele für die Basen den obigen Kationen und Aminen entsprechende Verbindungen sind. Die Salzbildung kann nach verschiedenen bekannten Verfahren, die 3Qzur Herstellung anorganischer, d.h. von Metall- oder Ammoniumsalzen geeignet sind, durchgeführt werden. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäss erhaltene Säure 35 in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erhält man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbi-carbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des 4Q Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols oder niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz, falls diese Form erwünscht ist.
Zur Herstellung eines Aminsalzes kann die erfindungsge-45 mäss erhaltene Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann gibt man vorzugsweise mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entspre-50 chenden Amins der Lösung zu. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weni-55 ger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchio-metrischer Mengen.
Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, können hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäss erhaltene Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechen-60 den quaternären Ammoniumhydroxids in Wasser vermischt und anschliessend das Wasser abdunstet.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Säuren oder Ester können durch Umsetzung einer Hydroxylverbindung der Formel I bis IV mit einem Carboxyacylie-65 rungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkan-carbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, in die niederen Alkanoate überführt. Mit Acetan-hydrid erhält man beispielsweise das entsprechende Acetat.
19
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Ähnlich ergeben Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid die entsprechenden Acylate.
Die Acylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man Hydroxylverbindung und Säureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin vermischt. Man arbeitet z.B. mit einem wesentlichen Überschuss an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungs- und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Lösungs- oder Verdünnungsmittel üblicher Art, zum Beispiel Dioxan, kann verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man genug tertiäres Amin, um die durch die Umsetzung gebildete Carbonsäure und allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen an der Hydroxyverbindung zu neutralisieren.
Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 100 °C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25 °C beträgt die Reaktionszeit 12 bis 24 Stunden.
Das carboxyacylierte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch nach konventionellen Methoden isoliert werden. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carb-oxyacylat wird z.B. aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen. Es kann in konventioneller Weise gereinigt werden, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen, die kernmagnetischen Resonanzspektren mit einem Spektrophotometer Varian A-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Atlas CH-4 mit TO-4-Quelle (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen.
Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen beginnt, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendet wird, besteht aus ÄthyIacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser (90:20:50:100) nach M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem., 241,257 (1966).
Unter «Skellysolve B» (SSB) wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Die Bezeichnung «Silicagel-Chromatographie» umfasst Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Schmelzpunktapparat bestimmt.
Präparat 1
3a-Benzoyloxy-5 a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4-phenoxy-trans-1 -
butenyl)-la-cyclopentanessigsäure-7-lacton
(Formel XXXVII: Rs=Wasserstoff, R9=Benzoyl und
stoff auf — 75 °C abgekühlt, dann werden 400 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben, wobei die Temperatur unterhalt — 55 °C gehalten wird. Das Gemisch wird 10 Min. gerührt und dann langsam mit 44 g 2-Phenoxyace-5 tylchlorid versetzt, wobei die Temperatur wiederum unterhalb — 55 °C gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Std. bei — 75 °C und 16 Std. bei etwa 25 °C gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Was-10 ser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Die weitere Reinigung durch Silicagel-Chromatographie ergibt eine Analysenprobe mit NMR-Absorptionen bei 7,4-6,7 (Multiplett), 4,78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (2 Singuletts) und 3,4—3,04 (Du-15 blett) Ô.
B. Das Phosphonatanion (Ylid) wird dann wie folgt hergestellt: 9,3 g 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethylester (Stufe A) werden portionsweise zu einer kalten (5 °C)Lösung von 1,75 g Natriumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugege-
20 ben und das resultierende Gemisch wird V/2 Std. bei etwa 25 °C gerührt.
C. Zum Gemisch gemäss Stufe B wird eine kalte Lösung von 3a-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclo-pentanessigsäure-Y-lacton der Formel XXXVI zugegeben und
25 das resultierende Gemisch wird etwa 1,6 Std. gerüht. Dann werden 3 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Aus dem Rückstand wird mit 500 ml Äthylacetat eine Lösung hergestellt, diese wird mit mehreren Portionen Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewa-30 sehen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthyl-acetat/Skellysolve B (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind, werden vereinigt und eingeengt, wobei 35 man 1,7 g der Titel Verbindung erhält. NMR-Peaks werden bei 5,0-8,2 und 4,7 (Singulett) ö beobachtet.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds XXXVI durch den racemi-schen Aldehyd, so erhält man die racemische 3-Oxo-4-phen-40 oxy-l-butenylVerbindung der Formel XXXVII.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des 2-Phenoxyacetylchlorids durch folgende Ester
45
50
55
fi
CHa-0-C-
CHa f°<3
CH3
0
ii
CH3-O-C-CH2-O
(siehe Schema A)
65
A. Zunächst wird der 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredi-methylester zubereitet. Eine Lösung von 75 g Methylphosphon-säuredimethylester in 700 ml Tetrahydrofuran wird unter Stick-
fi f3 ■ XN
CHa-O-C-C-O-
CH;
624 929
20
II
CH3-o-c-CH2-o
Cl
H
cha-ô-c-c-o-e y ch3
Cl il
CH3-0-c-CH2
■o
Cl
0 ch3
CHa-O-C-C-O-^^Cl ch3
ch I
CH3-o-c-c-
I
ch3
CH3-0-
c-chs
-0/^
15
20
30
35
45
50
55
60
65
0 ch
V
ch3-o-c-ch2-o-^ y cf.
3
ch3 - 0- c- ch2 - 0-v v p jh3
ch3-o-c-ç-o-<^ ^
CFs ch;
ch3-o-c-ch2~o-^ ^-cf3
ch3
so erhält man folgende Phosphonate:
II
(ch3q)2-p-
3 S j
(CH30)2-p-CHa-c-CH2-0-</ \
21
624 929
(CH30)S"
1 ! r
3-CH2-C-Ç-
CHj
Cl
(ch3o)2-
p-
ch2-c-ch2
-o/^
(ch3o)2-
p-ch2-c-ch2
O'
10
(ch3o)2-
p o ch3
I il I /\c p-ch2-c-c-o-v y-f
ch;
9 l ch,
Cl
(CH30)a-P-CH2-C-C-0-/ ^
ch3
(CH30)2-'fj-CH2"C-CHg-0-^~^-Cl fi i î Vv c-c-o-y >1
(CH30)2-P-CH2-C-Ç-0-^ ^>-Cl
CH3
O j) (CH30)g-P-CH2-C-CHa-0-^ ^
0 p ^H3
II
(CH3Ö)2-P-CH2-C-C-0"V V
CH3
I fi // \
(CHsOÎa-P-CHa-C-CHa-O-^ NN
( CH3 O ) ;
F
O O CH3 /
h If I jT\ '
.-P-CHa-C-C-o// \\
CHa
CF,
20
(ch3o)2-p-ch2-c-ch2-o
CF,
/ \
li ir-
30
35
(CH30)a-'P-CH2-'C-Ç-0-</ ^
CH3
(ch3o)2-
\\ fl // \\
'-CHg-C-CHa-O-^ V
45
50
55
0 0 CHa
, 11 ii '
(CH3COa"P-CHa-C-C-0
I
CHa
1 J
( CH3 0 ) 2-P-CHa-C-CH2-0'\ y-
cf,
0 0 CH
*i a
(CH30)a-P-CHa-C-C-0-<f~~\
I \=/ ch3
CF,
65
und daraus folgende Lactone der Formel XXXVII:
22
Präparat Nr. Zj
0 chs
-c-ch2
,C1
u
10
15
20 10
11
30
35 12
40
13
14
f
•r--oO
0
ch3 \
II I \=J
0 ch3
50
P.-CHa-0^"^-
ch3
rrOr ch3
0 ch,
55
60
15
c- ch2- 0-(/ ^c1 65 16 0
cf3v ch3 \ v rrO
0 ch3
23
624 929
Präparat Nr. Zl
17
O O
I! II
CH3-(CH2)3-CF2-C-CH2-P (OCH3)2.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter 5 Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch 2,2-Di-fluorhexansäureäthylester, so erhält man die Titelverbindung.
Präparat 24
(2-Oxo-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethylester
O
O
18
19
20
■p-*QcF.
CH3
-C-C-0-\ V-CFa
Jj I \=J
Ò CHa cis-CH3-CH2CH=CH-CH2-C -CH2-P (OCH3)2.
15 Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch cis-3-He-xensäuremethylester, so erhält man die Titelverbindung. Der cis-3-Hexensäuremethylester wird aus cis-4-l,2-Heptendiol CH2(OH)-CH(OH)-CH2-CH=CH-CH2-CH3 wie folgt hergestellt: 0,4 g cis-4-l,2-Heptendiol (siehe Corey, Journal of the American Chemical Society, 93,1491 (1971)) werden in einer Lösung in 100 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss an Natriumperjodat in wässriger Lösung umgesetzt. Sobald die Reaktion beendet ist 25 (gemäss Dünnschichtenchromatogramm) wird die organische Phase abgesondert, gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Das obige Produkt cis-3-Hexenol wird dann mit einer stöchiometrischen Menge wässriger Kaliumpermanganatlösung bei Raumtemperatur oxydiert. Die freie Säure cis-3-Hexensäure wird aus dem Kaliumsalz durch Zusatz von verdünnter Salzsäure regeneriert. Der Methylester wird durch Umsetzung der freien Säure mit Diazomethan gebüdet.
30
35
Präparat 21
(2-Oxo-3,3-dimethylheptyl)phosphonsäuredimethylester
O
O
40
Präparat 25
(2-Oxo-3,3-dimethyl-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethyl-ester
O O
II II
cis-CH3-CH2-CH=CH-C(CH3)2-C -CH2-P (OCH3)2.
CH3(CH2)3-C(CH3)2-C -CH2-P (OCH3)2.
400 ml Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 73,7 g Methylphosphonsäuredimethylester in 1,31 Tetrahydrofuran bei etwa — 66 °C zugegeben. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g 2,2-Dimethylhexansäureäthylester und 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Std. bei — 70 °C gerührt, dann werden 46 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eigeengt. Der Rückstand wird mit Difluormethan (etwa 1,21) und Wasser (etwa 150 ml) geschüttelt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, und ergibt bei der Destillation 41,6 g der Titelverbindung vom Kp 117-120 °C.
Präparat 22
(2-Oxoheptyl)phosphonsäuredimethylester
O
O
CH3-(CH2)3-CH2-C-CH2-P (OCH3)2.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch Hexansäureäthylester, so erhält man die Titelverbindung.
Präparat 23
(2-Oxo-3,3-difluorheptyl)phosphonsäuredimethylester
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexensäureäthylesters durch 2,2-Dime-thyl-cis-3-hexensäureäthylester, so erhält man die Titelverbindung.
45 Der cis-3-2,2-Dimethyl-hexensäuremethylester wird wie folgt hergestellt:
2-Chlor-2-methylpropanol wird in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuss 2,3-Dihydropyran bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschich-50 tenchromatogramm) wird der Tetrahydropyranyläther isoliert und dann in wässriger Lösung mit Natriumäthylacetylid umgesetzt. Die organische Phase wird abgesondert, dann wird mit 1 Äquivalent Wasserstoff über einem Lindlar-Katalysator (Palladium) hydriert, wobei die cis-spezifische Reduktion erfolgt. 55 Nach der Aufarbeitung wird obiger Äther zur freien Hydroxylverbindung hydrolysiert durch Umsetzung mit wässriger Essigsäure in Tetrahydrofuran bei 40 °C bis zu beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm). Das primäre Alkanol wird dann mit wässriger Kaliumpermanganatlösung unter Erhitzen 60 behandelt, wobei das Kaliumsalz der entsprechenden Alkencar-bonsäure entsteht. Die freie Säure wird durch Umsetzung des Kaliumsalzes mit verdünnter Salzsäure erhalten, und der Methylester wird aus der Säure mit Diazomethan unter den üblichen Bedingungen dargestellt.
65
Präparat 26
(2-Oxo-3,3-difluor-cis-4-heptenyl)phosphonsäuredimethyl-ester
624 929
24
O O
I! Il
CH3-CH2-CH=CH-CF2-C -CH2-P (OCHj)2.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 21, jedoch unter Ersatz des 2,2-Dimethylhexansäureäthylesters durch cis-3-2,2-Difluor-hexensäuremethylester, so erhält man die Titelverbindung. Der cis-3-2,2-Difluor-hexensäuremethylester wird wie folgt dargestellt:
2-Oxo-3,4-dihydroxybuttersäure wird mit Diazomethan zum Methylester umgesetzt. Der Ester wird dann mit einem grossen stöchiometrischen Überschuss 2,3-Dihydropyran in den Bis-te-trahydropyranyläther umgewandelt, wobei das Ende der Umsetzung dünnschichtenchromatographisch festgestellt wird.
Die 2-Oxo-Verbindung wird dann durch Reaktion mit Mo-lybdänhexafluorid und Bortrifluorid in trockener Stickstoffatmosphäre bei — 78 °C in die 2,2-Difluorverbindung überführt. Diese 2,2-Difluorverbindung wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum primären Alkohol reduziert. Nach seiner Isolierung wird der Alkohol mit Jones-Reagens unter den üblichen Bedingungen zum entsprechenden Aldehyd oxydiert.
Dann wird eine Wittig-Alkylierung mit Propylphospho-niumbromid und Natriumhydroxid bei 0 °C in Dimethylsulfoxid durchgeführt.
Die Hydrolyse der Bis-tetrahydropyranyläthergruppen erfolgt mit verdünnter Essigsäure. Das dabei entstandene Diol wird nacheinander mit Natriumperjodid, Kaliumpermanganat und Diazomethan nach der Vorschrift von Präparat 24 behandelt. Dabei erhält man schliesslich den Ester.
Präparat 27
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-y-Iacton (Formel XXXVII: Rs=Methyl, R9=Benzoyl und Q!=n-Butyl).
Wiederholt man die Teile B und C von Präparat 1, jedoch unter Verwendung von 2-Oxo-3,3-dimethylheptyl-phosphonsäuredi-methylester anstelle des 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredi-methylesters, so erhält man die Titelverbindung.
Ebenso werden folgende 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-y-Iactone aus den Phosphonsäure-dimethylestern der Präparate 22 bis 26 hergestellt:
Präparat Nr. Ja- Benzoyloxy-5a-hydroxy-1 a-cyclopentan-essigsäure-y-lacton
28 2ß-(3-Oxo-trans-l-octenyl)
29 2ß-(3-Oxo-4,4-difIuor-trans-l-octenyl)
30 2ß-(3-Oxo-trans-l-cis-5-octadienyl)
31 2ß-(3-Oxo-4,4-dimethyl-trans-1 -cis-5-octadienyl)
32 2ß-(3-Oxo-4,4-difluor-trans-cis-5-octenyl)
=
f \ )«-
(siehe Schema B)
Präparat 33
3a-BenzoyIoxy-5a-hydroxy-2ß(3a-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-butenyI)-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton
(Formel XXXVIII: R9=BenzoyI, M2=fT^ OH, Rs=Wasserstoff,
Q1 = -°Q ),
oder dessen 3ß-Hydroxy-Epimer (Formel XXXVIII; Ry=Benzoyl und M2=H ^OH, R,=Wasserstoff,
Eine 2,7 g des Ketons XXXVII (siehe Präparat 1) enthaltende Lösung in 14 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid (hergestellt aus 4,9 wasserfreiem Zinkchlorid und 1,1g Natriumborhydrid) in 48 ml trockenem 101,2-Dimethoxyäthan unter Rühren und Kühlung auf — 10 °C zugegeben. Man rührt noch 2 Std. bei O °C, dann werden vorsichtig 7,8 ml Wasser zugesetzt und anschliessend 52 ml Äthylacetat. Das Gemisch wird filtriert und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na-15 triumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Gemisch der entsprechenden a- und ß-Isomeren der Formel XXXVIII eingeengt. Die Isomeren werden an Silicagel Chromatographien unter Eluieren mit Äthylacetat, wobei die a- und ß-Isomeren der Formel XXXVIII gesondert erhalten werden. 2C Wiederholt man das Verfahren von Präparat 33, jedoch unter Verwendung von Ketonen der Formel XXXVII gemäss den Präparaten 1 bis 20 und 27 bis 32, so werden folgende optisch aktive Lactone erhalten
35
worin Z a
Präparat Nr.
34
;-o/^
50
55
60
65
35
36
Cl
CH3 \
rHO
M2 CH3
25
624 929
worin Z4 Präparat Nr. Z4
37
38
39
40
41
42
43
44
Cl
-C-CHa-O
I
Ma
Cl
C-CHa-O
II
M2
J&i
11 I \=/
CH.
10
20
35
40
45
50
55
60
65
45
46
47
48
49
50
51
52
M,
a l<n3
Mg CH3
C-CHa-O
I
Cf3
ÇH* V-,
l c
Ma CH3
-o
,C-CHa-0-^^).CF3 Ma
CH3
tf-°0cf-
Ma CH3
624 929
worin Z4
Präparat Nr.
53
54
55
56
Z4 CH3
-C—C-(CHa)3-CH3
II I
Mß CH3 - C- CH2~ (CH2 )3 - CH3
ii
■ Ma
-c-cf2- (ch2)3-ch3 ii
Hz
26
Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Diäthyläther extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Produkt erhält. 5 Wiederholt man das Verfahren von Präparat 59, jedoch unter Verwendung der in den Präparaten 3,5, 7,9,13,11,15,17, 19,22 und 24 beschriebenen Lactone der Formel XXXVII, so erhält man Lactone folgender Formel
10
15
20
57 CÎ S'
ch3 I
Ç—(j-CH=CH-CH2-CH3 ^2 CH3
c i s - C- CH2 - CH= CH- CH2- CH3
il
Mg worin Z2
Präparat Nr.
25
30
58 c i "s - C- C F2 - CH= CH- CH2 - CH3 35 Ma
60
61
Cl
.-'N
worin M2 entweder H OH oder H OH ist.
40
Präparat 59
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-[3-hydroxy-(3RS)-3-me-thyI-4-phenoxy-trans-1 -butenyl]-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton
(Formel XXXVIII: R9=Benzoyl, Qi=n-Butyl,
R5=Wasserstoff, M2 = diPbH)
und dessen 3ß-Hydroxy-Epimer
(Formel XXXVIII: R9=Benzoyl, Qi=n-Butyl, R5=Wasser Stoff, M2=CH3 OH)
Zu einer Lösung von 1,0 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-la-cyclopentanessig-säure-y-lacton in 75 ml Tetrahydrofuran werden bei — 78 °C unter Stickstoff 15 ml einer 3-molaren Lösung von Methylma-gnesiumbromid in Äther unter Rühren zugetropft. Die Lösung wird heterogen. Nach 2 Std. zeigt ein Dünnschichtenchromatogramm (50% Äthylacetat/Skellysolve B) einer mit Äther/Ammoniumchlorid abgestoppten Probe, dass die Reaktion beendet ist. Zum Reaktionsgemisch werden bei — 78 °C 15 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch lässt man sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit Diäthyläther und Wasser verdünnt, die Phasen werden ins Gleichgewicht gebracht und getrennt.
45
50
55
62
63
64
65
// \\c,
-C-CHa-O
II
Me
- C-CHa- 0
Ma
-C-CHa ii m0
-0-^~^-F
27
624 929
worin Z2 Präparat Nr.
66
67
68
69
- C- CHg- 0*v rF
Ii \=/
Mg
-C-CHa-O-^ \F
A w
-C-CHa-O-^^-CFa M0
j-( CHa) 4-CH3 *e
10
worin Z7
20
25
70 cis-C-CHa-CH=CH-CHa-CHa Me
/X
bedeutet, wobei M6 ein Gemisch aus CH3 OH und
CH3 OH darstellt.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 59, jedoch unter Verwendung eines der im Anschluss an die Präparate 1 bis 20 beschriebenen racemischen Lactone, so erhält man die entsprechenden racemischen 3-Methylverbindungen.
Präparat 71
3 a-BenzoyIoxy-5 a-hydroxy-2ß-(3 a-methoxy-4-phenoxy-trans-1 -butenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton
35
40
(Formel XXXVIII: R5=Wasserstoff, M2=lf^bCH3, Q, =n-Butyl, R9=Benzoyl) oder dessen 3ß-Methoxy-Epimer
(Formel XXXVIII: Rs=Wasserstoff, Ms = H Q^n-Butyl, R9=Benzoyl) (siehe Schema A)
CH,
45
50
Ein Gemisch aus 2,0 g der a-Hydroxy Verbindung XXXVIII (siehe Präparat 33) oder des ß-Hydroxy-Epimeren, 55 4,0 g Silberoxid und 50 ml Methyljodid wird unter Rühren 68 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird zu einem öl eingeengt (2,0 g). Durch Silicagelchromatographie erhält man unter Eluieren mit 35 % Äthylacetat in Skellysolve B und Vereinigen derjenigen 60 Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, die Titelverbindung XXXVIII in Form eines Öls.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 71 unter Ver- 65 Wendung der Hydroxy Verbindungen der Präparate 34 bis 58 als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden Methyl-ätherverbindungen
Präparat Nr. Z7
72
73
76
77
78
79
74 - CHa - 0-^ y'Cl
75
-CHa
-CHa
-0/^
-°0-f
624 929
worin Z7
28
Präparat Nr.
schenprodukte XXXVIII gemäss den Präparaten 60 bis 70 nach der Vorschrift von Präparat 83 folgende Verbindungen XLI:
80
81
82
CHa-0-V
-(CHa)«-CH3
10
THPO
cis-CH2-CH= CH-CH2-CH3
bedeutet, worin M5=H ÖCH3 oder H
15
darstellt.
Präparat 83
3a,5a-Dihydroxy-2ß-[3a-hydroxy-3-methyl-(3RS)-4-phen-oxy-trans-l-butenyl-]-la-cyclopentanacetaldehyd-Y-lacton, Bis(tetrahydropyranyl)äther
/X
(Formel XLI: R5=Wasserstoff, M3 = CH3 OTHP,
worin ~=a oder ß Präparat Nr.
und Z,
20
35
— = a oder ß, R10=THP) oder dessen 3ß-Hydroxy-Epimer
(Formel XLI: M3=CH3 OTHP, worin ferner R5, Q, ~ und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen).
A. Gemäss Schema A werden 1,3 g der Verbindung XXXVIII (siehe Präparat 60) in 22 ml wasserfreiem Methanol mit 0,48 g Kaliumcarbonat bei etwa 25 °C eine Stunde gerührt, dann werden 15 ml Chloroform zugesetzt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung des Rückstands in 70 ml Chloroform wird mit 10 ml 0,5 g Kaliumbisulfat enthaltendem Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mehr- 40 mais mit Skellysolve B gewaschen und getrocknet, wobei man
0,4 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-trans-l-butenyl]-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton der Formel XXXIX erhält, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. 45
B. Die Verbindung XXXIX aus Teil A wird durch Umsetzung mit 0,8 ml Dihydropyran in 10 ml Methylenchlorid in Gegenwart von etwa 0,03 g Pyridinhydrochlorid in den Bis-tetra-hydropyranyläther XL überführt. Nach etwa 2' h Std. wird das 50 Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man 0,6 g des Produkts XL erhält.
C. Die Titelverbindung wird wie folgt erhalten: 4,8 ml einer 10%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung des Bis-tetrahydropyra- 55 nyläthers gemäss Teil B in 8 ml Toluol bei —78 °C zugetropft. Dann wird noch V2 Std. bei —78 °C gerührt, worauf man vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser zugibt. Sobald das Gemisch sich auf 25 °C erwärmt hat, wird es filtriert, das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung 60 gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus a- und ß-Hydroxyisomeren der Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift von Präparat 83 werden sämtliche optisch aktiven Verbindungen, die in den Präparaten 59 bis 70 beschrieben werden, in eine optisch aktive oder racemische 65 Verbindung der Formel XL überführt. Man erhält dabei entweder die 3a- oder 3ß-Hydroxy-Isomeren.
Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Zwi-
84
85
86
87
88
89
C-CH2-0-<f V
II X=J
M7
Cl
- C-CH2-0-\ 7-Cl
II \=/
Mt
C-CHz-0</ V-F
II \=/
M7
29
624 929
worin ~=a oder ß Präparat Nr. Z3 und Z3
cf3
\ 5
90
m7
91 -C-CHa-O-
r.-0
10
cf;
'fi
/ \
20
92 -c-cha-0-^ ^-cf3
25
bedeutet, worin M7 ein Gemisch aus CH3 OTHP und
CH3 OTHP darstellt.
Nach dem Verfahren von Präparat 83 erhält man bei Verwendung der 4,4-Dimethyl- und 4,4-Difluorlactone der Präpa- 30 rate 33 bis 58 folgende Lactole:
ÒH
35
thpo worin Z8 Präparat Nr. Z8 95
96
CH3
- c— c- o-// ^ II I
He CH3
97
•C-CHa-O
Ms
40
45
50
55
60
65
98
99
100
101
102
103
104
105
-me cha
Ii i \=/
me cha
F
Î
m© ch3
m
106
ÇHa , /
rrO
m8 ch3
624 929 30
worin Zg Präparat Nr. Z8
107
108
112
ÇH3
-C-CH2-0-<f~\F , 1,5 -fj-Ç-(CHs)s-CHs
IL ' M=
CH
3
I 116 -C-CF2-(CHa)3-CH3
"C Ç"0*v >F II
e CH3
I!
\ / Ii
\=/ Mb
1
117 cis-C-CH2-CH=CH-CH2-CH3 Ms
109 - C-CHa-O-^ V 118 cis-C-C-CH=CH-CH2-CH3
M
e
25
119 cis-C-CF2-CH=CH-CHs-CH3
ilo _r l-nJZ Me
30
bedeutet, worin Mg entweder H ÒTHP oder H OTHP darstellt.
CF3 3J Präparat 120 / 3a,5a-Dihydroxy-2ß(3a-methoxy-4-phenoxy-trans-l-bute-
nyl)-la-cyclopentanacetaldehyd-V"lactol, 111 - jC " CHa ~ 0"^ Tetrahydropyranyläther (Formel XL : R5 = Wasserstoff,
40 M3 = H~bCH3,Q, = -Q-d>
«Ö
fHa r—l
,-c,A
~=a oder ß, R10=THP) und dessen 3ß-Methoxy-Epimer 0 p3 (Formel XL; M3 = ri'"oCH3. Q, = -O-
45 ~=a oder ß, R10=THP) (siehe Schema A)
. , . A. 1,9 der Benzoyloxyverbindung XXXVIII und 0,68 g
11 I \ / wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 25 ml trockenem Me-
Ms CH3 thanol unter Entzug von Feuchtigkeit gerührt. Dann werden 25
50 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zu einem öl eingeengt und dieses wird in 50 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-, p net und zu einem öl eingeengt. Durch Silicagel-Chromatogra-113 h ^2 u"\ /"kr 3 55 phie erhält man unter Eluieren mit 40:60 Äthylacetat/Skellysol-
11 / ve B und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünn-
Me schichtenchromatogramm das Produkt frei von Ausgangsmate rial und Verunreinigungen enthalten, die deacylierte Verbindung.
60
_ B. Der Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:
I "3 j ein Gemisch aus 2,35 g der gemäss Teil A erhaltenen Verbin-
j I // \\ dung, 3,5 g Dihydropyran und etwa 0,01 g p-ToluoIsulfonsäure
-Ç—C-0-v /"CF3 in 150 ml Methylenchlorid wird 30 Min. gerührt, dann mit Il I \— / 6510%iger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo-
Me CH3 ridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den Tetrahydropyranyläther.
31
624 929
C. Das Lactol der Formel XL wird wie folgt dargestellt: zu der Lösung des Tetrahydropyranyläthers gemäss Teil B in 150 ml trockenen Toluols wird unter Rühren und Luftausschluss mittels Stickstoff eine Lösung von 105 ml Diisobutylaluminium-hydrid (10%ige Lösung in Toluol) im Verlauf von etwa 35 Min. bei etwa —65 °C zugegeben. Unter Kühlung wird noch '/: Std. gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und es wird ein Gemisch aus 48 ml Tetrahydrofuran und 29 ml Wasser im Verlauf von 20 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 120, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Präparate 72 bis 82 als Ausgangsmaterialien, so erhält man folgende 3a- oder 3ß-Methoxy-Lactole:
126
-C-CHg-O-
f\r
10
127
worin Zs thp0
Präparat Nr. 121
122
123
124
125
•C-CHa-O
ii
Ms
128
20
25
30
35
129
cf3
130
131
-(ch2)4-ch3
cis-CH2-CH=CH-CH2-CH3
/\ ,'\
bedeutet, worin M5=H OCH3 oder H ÖCH3 darstellt.
40 Beispiel A
(4-Carboxy-3,3-difluorbutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid Br(C6H5)3P-(CH2)2-CH2-CF2-COOH
50,4 g Furancarbonsäuremethylester werden in 180 ml Methanol gelöst. Dann wird 1 g 5 % Palladium/Kohle zugesetzt 45 und das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach 45 Std. sind 0,8 Mol Wasserstoff verbraucht. Das schwarze Gemisch wird unter Verwendung von 50 ml Methanol filtriert. Beim Einengen des Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 50 °C erhält man 51g eines gelben Öls, das destilliert wird. Die so bei 0,1 mm Hg bei 32 bis 35 °C siedende Fraktion wird aufgehoben.
Durch 50 ml Acetanhydrid wird unter Kühlung wasserfreie Bromwasserstoffsäure hindurchgeleitet, bis man die Dichte 1,3 erzielt. Dieses Reagens wird zu 25 g des vorstehend erhaltenen 55 Tetrahydrofurancarbonsäuremethylesters zugegeben. Feuchtigkeit wird ausgeschlossen und das Gemisch wird in einem Eisbad 15 Min. unter Rühren gekühlt, dann lässt man 12 Std. bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 600 g gestossenes Eis und Wasser unter Rühren aufgegos-60 sen, dann wird dreimal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 150 ml 5 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines blassgelben Öls erhält, das im Hochvakuum destilliert 65 wird. Das Produkt wird bei 93-99 °C (0,2-0,3 mm Hg) aufgefangen, IR-Absorptionen bei 1745,1440,1375,1280,1230, 1155,1075 und 1050 cm~ ', NMR-Absorptionen einer CDC13-Lösung bei 1,78-2,2,2,12,3,46,3,73 und 5,0 ô.
624 929
32
Zu einer Lösung von 60 g 2-Acetoxy-5-brompentansäure-methylester, erhalten nach dem Verfahren des vorstehenden Abschnitts, in 200 ml Äthanol werden 100 ml mit Bromwasserstoff gesättigtes eiskaltes Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 35 °C Badtemperatur entfernt. Sodann werden 400 ml Toluol zugegeben und das Lösungsmittel wird erneut abgedunstet. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, mit 400 und 200 ml 5 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 45° C Badtemperatur erhält man 42 g eines Öls, das bei der Destillation im Hochvakuum 28,8 g Produkt liefert;
IR-Absorptionen bei 3470,1735,1440,1265,1245,1220, 1115 und 1095 cm-1 ; NMR-Absorptionen in CDC13 bei 1,59 und 2,30, 3,48,3,78,4,22,4,80 Ô.
Zu einer Lösung von 34,4 g 2-Hydroxy-5-brompentansäu-remethylester, der Verbindung des obigen Abschnitts, in 400 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlung im Wasserbad 75 ml Jones-Reagens (aus 26,7 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure) zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 30 bis 40 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das resultierende Gemisch iv2 Std. gerührt. Dann werden 150 ml Isopropylalkohol zugesetzt und es wird nochmals 30 Min. gerührt, danach wird das Reaktionsgemisch mit 1800 ml Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Einengen bei vermindertem Druck erhält man 30,8 g eines blassgelben Öls, IR-Absorptionen bei 1750,1730,1435,1290,1265,1075 und 1055 cm" '.
Unter trockener Stickstoffatmosphäre werden 195 ml Mo-Iybdänhexafluorid und Bortrifluorid in einem Trockeneis/Azetonbad abgekühlt. Eine Lösung von 30,8 g der obigen Verbindung in 40 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zugesetzt, anschliessend wird noch 1 Std. weitergerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser unter Rühren verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 31,1g eines dunkelbraunen Öls, das nach Hochvakuumdestillation 14 g Produkt liefert.
28 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester, hergestellt laut vorstehendem Abschnitt, werden in 175 ml wässriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,71) bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 1300 ml Diäthyläther verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit 450 ml Wasser gewaschen und dann mit 400 ml Äther rückgewaschen, und die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 27,7 g eines blassgelben Öls, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. NMR-Absorption in CDC13 bei 1,72-2,75,3,48 und 9,5 Ô.
Ein Gemisch aus 15,2 g der so erhaltenen 2,2-Difluor-5-brompentansäure, 80 ml Azetonitril und 22 gTriphenylphos-phin wird 30 Std. unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 110 °C erhitzt und mit 160 ml Toluol verdünnt. Das Gemisch wird kristallisieren gelassen. Die Erhitzung wird beendet und man lässt das Gemisch langsam unter Rühren sich auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 12 Std. wird das Gemisch 24 Std. lang bei 5 °C gelagert, dann wird der Niederschlag auf einem Filter gesammelt, mit 50 ml Toluol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise erhält man 20,9 g der Titelverbindung, IR-Absorp-tion bei 2760,2600,2420,1750,1690,1590,1575,1490,1440, 1205,1115,1095,1060,1000,735,720 und 690 cm" '. F. 165-173 °C.
Präparat 132 p-Benzamidophenol
Eine Lösung von 20 g p-Hydroxyanilin in 200 ml Pyridin wird 15 mit 20 g Benzoesäureanhydrid behandelt. Nach 4 Std. bei etwa 25 °C wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 200 ml heissem Methanol aufgenommen und mit 300 ml Wasser ausgefällt. Das Produkt wird aus heissem Acetonitril umkristallisiert, dabei erhält man 8,5 g vom F. 20 218,0 bis 218,5 °C.
Präparat 133
p-(p-Acetamidobenzamido)phenol
Eine Lösung von 12,5 g p-Acetamidobenzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wird mit 11,1 ml Triäthylamin behandelt. Dann wird das Gemisch mit 10,4 ml Chlorameisensäureiso-butylester behandelt, und nach 5 Minuten bei etwa 25 °C mit 35 13,3 g p-Aminophenol in 80 ml trockenem Pyridin. Nach 40 Minuten erhält man das Rohprodukt nach Zusatz von 21 Wasser. Es wird aus 500 ml heissem Methanol durch Verdünnen mit 300 ml Wasser umkristallisiert, man erhält dabei 5,9 weisse Kristalle vom F. 275,0 bis 277,0 °C.
g=2, R] und R5=Wasserstoff, s=0, M ! = H OH), oder dessen Methylester (siehe Schema A)
45 A. Die freie Säure wird aus dem Lactol gemäss Präparat 95 hergestellt, welches in 3-Stellung der Seitenkette die gleiche epimere Konfiguration wie die angestrebte Konfiguration in 15-Stellung des Prostaglandin-artigen Produkts dieses Beispiels aufweist. Die Umsetzung erfolgt unter Stickstoffatmosphäre 50 und Ausschluss von Feuchtigkeit. Zu 0,88 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl werden 20 ml Dimethylsulf-oxid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Std. auf 70-80 °C erwärmt und dann im Eisbad abgekühlt. Dann werden 4,4 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel A, d.h. (3,3-Difluor-55 4-carboxybutyl)tri-phenylphosphoniumbromid, unter Rühren zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und man rührt noch 15 Minuten, dann werden 2 g des Lactols gemäss Präparat 95, in 5 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Benzol gelöst, zugetropft, worauf 10 ml Benzol zugesetzt werden. Man rührt noch 1 '/: Std., dann 60 wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol und einer Lösung von 3 g Kaliumbisulfat in 75 ml Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, das Wasser wird 65 mit 100 ml Benzol rückgewaschen und die vereinigten Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man den Bis-tetrahydropyranyläther von 2,2-Difluor-PGF2„.
40
Beispiel 1
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2ci
33
624 929
B. Zur Herstellung des Methylesters gibt man 40 ml Diazomethan in Ätherlösung zum Produkt von Teil A. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, das resultierende öl wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und an 200 g Silicagel chromatographiert, wobei man die Methylester laut Beispiel-Überschrift als Bis-tetra-hydropyranyläther erhält.
C. Aus der freien Säure gemäss Teil A oder dem Methylester aus Teil B dieses Beispiels werden die Tetrahydropyranyl-gruppen wie folgt hydrolysiert, wobei man das Prostaglandin-artige Produkt gemäss vorliegendem Beispiel erhält. Die genannten Zwischenprodukte werden in 12 ml eines 20:10:3-Ge-mischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran 3 Std. auf 40—45 °C erwärmt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Das Produkt wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und an Silicagel chromatographiert.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, so erhält man aus den nachstehend angegebenen Lactolen die neuen freien Säuren oder Methylester mit 15 a- oder 15ß-Konfiguration:
Bei- 2,2-DifIuor-PGF2a-artige Verbindungen Ausgangs-
Beispiel Nr.
'23
24
25
2,2-Difluor-PGF1u-artige Verbindungen
16,16-Dimethyl 16,16-Difluor
Ausgangs-Lactol s. Präparat Nr.
117
118
119
spiel
Lactol
Nr.
s. Präparat
Nr.
2
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-
96
3
16-(o-ChIorphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-
97
4
16-Methyl-16-(o-chIor-phenoxy)-
18,19,20-trinor-
98
5
16-(m-ChIorphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-
99
6
16-Methyl- 16-(m-chlorphenoxy)-
18,19,20-trinor-
100
7
16-(p-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-
101
8
16-Methyl-l 6-(p-chlorphenoxy)-
18,19,20-trinor-
102
9
16-(o-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-
103
10
16-Methyl-16-(o-f luorphenoxy)-
18,19,20-trinor-
104
11
16-(m-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-
tetranor-
105
12
16-Methyl-l 6-(m-fluorphenoxy)-
18,19,20-trinor-
106
13
16-(p-Fluorphenoxy)-l 7,18,19,20-
tetranor-
107
14
16-Methyl-16-(p-Fluorphenoxy)-
18,19,20-trinor-
108
15
16-(o-Trifluormethylphenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-
109
16
16-Methyl-16-(o-trifluormethy 1-
phenoxy)-18,19,20-trinor-
110
17
16-(m-TrifluormethyIphenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-
111
18
16-Methyl-l 6-(m-trifIuormethyl-
phenoxy)-18,19,20-trinor-
112
19
16-(p-Trifluormethylphenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-
113
20
16-Methyl-16-(p-trifIuormethylphenoxy)-
18,19,20-trinor-
114
21
16,16-Dimethyl
115
22
16,16-Difluor
116
Ferner werden auf diese Weise folgende PGF3u-Verbin-dungen gebildet:
Beispiel 26
102,2-Difluor-15 (S)-15-methyI-PGF2u, Methylester (g=2, m = 3, R]=Methyl, R5=Wasserstoff und
M!=Œ3 Ì3H) und
2,2-Difluor-15(R)-15-methyl-PGF2a, Methylester, ~ 15 (g=2, m=3, R^Methyl, R5= Wasserstoff, ^ =ch OH)
und die entsprechenden freien Säuren (siehe Schema A).
A. Das Ausgangsmaterial besteht aus dem Bis-tetrahydro-pyranyläther-lactol gemäss Präparat 93. Dieses Lactol liegt als
20 Gemisch aus 3a- und 3ß-Epimeren vor. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B erhält man aus 5 g des obigen Lactols und 2,2 g einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl sowie 11,1 des Phosphoniumsalzes gemäss Beispiel A unter anschliessender Silicagel-Chromatographie den 2,2-Di-25 fluor-15(R)- und -(S)-PGF2a-methyIester-ll,15-Bis-tetrahy-dropyranyläther; NMR-Absorptionen bei CDC13 0,85,1,03-2,7,3,18-4,29,3,85,4,69 und 5,06-5,80 Ò.
B. Die 15-Epimeren des Produkts gemäss Teil A werden 30 wie folgt getrennt:
eine Lösung von 2,65 g der Verbindung gemäss Teil A und 15 ml eines 20:10:3-Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 2xh Std. stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 16 ml Wasser verdünnt und lyophili-35 siert. Der Rückstand wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und an 400 g Silicagel chromatographiert, wobei die Säule mit 400 ml-Lösungsmittelportionen wie folgt eluiert wird: 6 Portionen aus 80% Methylenchlorid, 20% Aceton und 19 Portionen aus 70% Methylenchlorid und 30% Aceton. In den Fraktionen 12 40 und 13 erhält man 226 mg des 15(R)-Epimeren, und 143 mg des 15(S)-Epimeren werden aus den Fraktionen 11 und 14 gewonnen. In Fraktion 15 liegen 104 mg eines Gemischs aus R-und S-Epimeren vor. 625 mg aus hauptsächlich 15(R)-Epimer und geringeren Mengen an Nebenprodukten erhält man aus den 45 Fraktionen 16 bis 23. Diese 625 mg werden erneut an Silicagel chromatographiert. Dabei wird die Säule mit folgenden 100 ml-Portionen entwickelt: 14 Portionen aus 70% Methylenchlorid und 30% Aceton, 13 Portionen aus 60% Methylenchlorid und 40% Aceton. 28 mg des 15(S)-Epimeren werden in den Frak-jo tionen 9 und 10 erhalten und 42 mg eines Gemischs aus 15(R)-und 15(S)-Epimeren in den Fraktionen 11-14. In den Fraktionen 15 bis 20 erhält man 350 mg des 15(R)-Epimeren. Das 15(R)-Epimere zeigt Absorptionen bei 3380,1770,1445, 1355,1320,1275,1215,1200,1090,1035,975,830,785 und 55 730 cm-1 und NMR-Absorptionen in CDC13 bei 0,88,1,25, 2,93,3,63-4,27,3,87,5,07-5,68. Das hoch auflösende Massenspektrum des Tetramethylsilan-Derivats des 15(R)-Epimeren zeigt einen Grundpeak bei 634.3716. Für das 15(S)-Epimere werden IR-Absorptionen bei 3320,1770,1320,1260,1215, 601200,1090,1040,970,920,910,835 und 735 cm"1 und NMR-Absorptionen in CDC13 bei 0,88,1,05-2,55,1,29,3,23, 3,70-4,28,3,88,5,05-5,69 o beobachtet. Das Massenspektrum des Tetramethylsilan-Derivats des 15(S)-Epimeren zeigt Peaks bei 637,691,653,544,529,463,454,447,217. Das hoch auflö-65 sende Massenspektrum des Tetramethylsilan-Derivats des 15(S)-Epimeren ergab einen Grundpeak bei 534.3694.
C. Die freie Säure dieser Epimeren gemäss Teil B wird durch Verseifen des Methylesters mit 1 Äquivalent verdünnter
624 929
34
Natriumhydroxidlösung in Methanol und anschliessendes Ansäuern mit verdünnter methanolischer Salzsäure erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, so erhält man die freien Säuren oder Methylester folgender neuer 2,2-Difluor-15-methyl-PGF2u-Verbindungen mit 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration aus folgenden Lactolen:
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 erhält Methylester und freie Säuren folgender 2,2-Difluor-PGF2lJ-15-methyIäther-Verbindungen in 15(R)- oder 15(S)-Konfiguration aus den angegebenen Lactolen:
Beispiel 2,2-Difluor-l,7,18,19,20-tetranor- Ausgangs-Lactol
Nr.
PGF2u-15-methyIäther-Verbin siehe
Beispiel
2,2-Difluor-15-methyl-
Ausgangs-Lactol
dungen
Nr.
17,18,19,20- tetranor-PGF2a-artige s. Präparat Nr.
Verbindungen
io 37
16-Phenoxy
120
38
16-(o-Chlorphenoxy)
121
27
16-(o-ChIorphenoxy)
84
39
16-(m-Chlorphenoxy)
122
28
16-(m-Chlorphenoxy)
85
40
16-(p-ChIorphenoxy)
123
29
16-(p-Chlorphenoxy)
86
41
16-(o-Fluorphenoxy)
124
30
16-(o-Fluorphenoxy)
87
15 42
16-(m-Fluorphenoxy)
125
31
16-(m-Fluorphenoxy)
88
43
16-(p-Fluorphenoxy)
126
32
16-(p-Fluorphenoxy)
89
44
16-(o-TrifluormethyIphenoxy)
127
33
16-(o-TrifluormethyIphenoxy)
90
45
16-(m-Trifluormethylphenoxy)
128
34
16-(m-Trifluormethylphenoxy)
91
46
16-(p-T rif luormethylphenoxy)
129
35
16-(p-Trifluormethylphenoxy)
92
2047
-
130
36
16-Phenoxy
93
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 26 den 2,2-Difluor-15(S)-15-methyl-PGF2a-methylester und die freie Säure sowie die entsprechenden 15(R)-Epimeren aus dem Lactol gemäss Beispiel 94.
Ebenso erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 26 unter Verwendung des Lactols von Präparat 131 den 2,2-Di-fluor- 15(S)-PGF3u-15-methyIäther sowohl als freie Säure als 25 auch als Methylester sowie das entsprechende 15(R)-Epimere.
C

Claims (6)

  1. 624 929
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktiver Verbindungen der Formel
    ho i
    ,0= c
    -ch2
    *(ch2) -cfg-coort
    hó
    h c= c
    ' "st-C(R5)2-(îi
    (XLIII)
    II
    Mi oder eines razemischen Gemisches aus diesen Verbindungen und ihren Enantiomeren, worin g eine Zahl von 2 bis 4 ist, Mi oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und seinem Enantiomeren, worin R5 und Qj die vorstehende Bedeutung besitzen, R10 eine Schutzgruppe ist und M/ die gleiche Bedeutung wie Mj hat, wobei aber vorhandene Hydroxygrup-5 pen durch den Rest R10 geschützt sind, mit einem Phospho-niumsalz der Formel
    10
    15
    -CH2-(CH2)g-CF2-C00H Br oder
    /
    R-
    OR
    8
  2. R.
    OR
    8
    bedeutet, wobei R7 und R8 Wasserstoff oder Methyl sind, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R7 oder Rg Methyl und der andere Wasserstoff darstellt, Rj Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist, Qi einen der Reste -(CH2)m-CH3, worin m eine Zahl von 2 bis 4 ist, cis-CH=CH-CH2-CH3 oder
    (t)
    "tH0" !
    25
    30
    bedeutet, worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR4 ist, worin R^ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und R5 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, unter der Massgabe, dass R5 nur dann Fluor ist, wenn Qj cis-'CH=CH-CH2-CH3 oder-(CH2)m-CH3 bedeutet und R7 und Rs beide Wasserstoff sind, mit der weiteren Massgabe, dass R5 nur dann Methyl ist, wenn R7 und R8 beide Wasserstoff bedeuten, und mit der weiteren Massgabe, dass R5 nur dann Wasserstoff ist, wenn entweder R7 oder R8 Methyl oder Qj cis-CH=CH-CH2-CH3 oder
    45
    -0
    (T)
    sind, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel
    55
    0h
    (XLI)
    worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und
    (2) die Reste RI0 durch Wasserstoffatome ersetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt der ersten Stufe, falls R7 Methyl bedeutet, methylverestert, die C-15-Epimeren trennt und anschliessend den Methylesterrest in einen Rest Ri umwandelt.
  4. 3. Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktiver Verbindungen der Formel
    35
    ho >=c
    (CH2) -CFa-COOR»«
    /H
    h c(r5 )2-qi
    Mi
    (XLIII A)
    50
    oder eines Gemisches aus dieser Verbindung und ihren Enantiomeren, worin g eine Zahl von 2 bis 4 ist,
    M,
    oder
  5. R.
    ORr
  6. R.
    bedeutet ORg
    Rlo0
    S- (^5 )2 "" Ql M'l bedeutet, wobei R7 und Rs Wasserstoff oder Methyl sind, unter der Massgabe, dass nur einer der Reste R7 oder R8 Methyl und der andere Wasserstoff darstellt, R/ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffes atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe-nylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Rest der Formel
    3
    624 929
    0
    II
    NH-0CH3
    NH-0CH3,
    0
    il
    NH-C-NH2,
    CH=N-NH-
    C-NH2,
    ist, Q! einen der Reste -(CH2)m-CH3, worin m eine Zahl von 2 bis 4 ist, cis-CH=CH-CH2-CH3 oder
    /—a/(T)s
    (T)
    •0' '
    sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 optisch aktive Verbindungen der Formel
    H?
    JA O-C
    OH/" ^(CH2) -CF2-C00Ri
    10
    c= c
    HÓ H' ^-CCR. Hi
    )z~Q.i
    (XLIII)
    oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihren 15 Enantiomeren herstellt, in welcher Formel Rs, M,, Qt und g weiter oben definiert sind, und durch Veresterung den Rest R/ einführt.
    20
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