DE2548087A1 - Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung

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DE2548087A1
DE2548087A1 DE19752548087 DE2548087A DE2548087A1 DE 2548087 A1 DE2548087 A1 DE 2548087A1 DE 19752548087 DE19752548087 DE 19752548087 DE 2548087 A DE2548087 A DE 2548087A DE 2548087 A1 DE2548087 A1 DE 2548087A1
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DE
Germany
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epi
hydroxydaunomycin
nitrobenzoyl
solution
hydroxyadriamycin
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Withdrawn
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DE19752548087
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English (en)
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Federico Arcamone
Alberto Bargiotti
Guiseppe Cassinelli
Aurelio Di Marco
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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Description

PATENTANWALTt
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
28Π34 6 FRANKFURT/M.
TELEFON COen> 0 Ga ESCHENHEIMER STR39
Case "G-339" Wd/Be
SOCIETA FARMhCEUTICI ITALIA S,p.A. 1/2 Largo Guido Donegani
1-20121 Mailand/Italien
Antitumorglycoside und Verfahren zu deren
Herstellung
609819/1117
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neuen Antitumorglycoside 4 ' -Epi-6 '-hydro xydaunomyc in und 4 ' -Epi-6 ' hydroxyadriamycin sowie auf ein neues Verfahren zu deren Herstellung. Dieses Verfahren umfaßt die Herstellung und Verwendung bestimmter neuer Zwischenprodukte, die ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen sowohl in vivo als auch in vitro antimitotische Wirksamkeit und sind daher als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumor- und Viruserkrankungen bei Menschen verwendbar.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin der Formel
(D
2«
durch Kondensation von Daunomycinon der Formel
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COCII. '•OH
(II)
mit 1,2,3-Trideoxy-4,6-di-O-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-en-pyranose der Formel
unter Bildung der Glycosidbindung. Durch die Entfernung der Schutzgruppen am Zuckerrest wird die biologisch aktive Verbindung der Formel (I) erhalten, die als Hydrochlorid isoliert wird. Es ist sehr wichtig, daß nach den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens praktisch lediglich das ^-Glycosid gebildet wird und das ß-Anomer in der Reaktionsmischung nur in
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sehr geringer Menge vorhanden ist.
Die nachfolgende Behandlung der Verbindung (I) mit einer Lösung von Brom in Chloroform ergibt das 14-Brom-4'-epi-6'-hydroxydaunomycin der Formel
CDCH Br
Durch kontrollierte Hydrolyse der Verbindung (IV) wird das neue 4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin der Formel
0 OH
HO
(V)
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erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wird.
Die reaktive geschützte Verbindung (III), die mit Daunomycinon (II) kondensiert wird, ist ein neues Zwischenprodukt, das von 3-Amino-2,3-dideoxy-L-arabinohexose der Formel
IiO
(VI)
stammt. Dieser Aminozucker, der zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehört, war bisher in der L-Reihe unbekannt und wurde zum ersten Mal erfindungsgemäß nach folgender Verfahrensweise erhalten. L-Glucose wurde nach in der Literatur für das D-Isomer bekannten Verfahrensweisen (G.N.Bollenback "Methods in Carbohydrate Chemistry" II, 326, 1963, Acad«Press.; L.F.Wiggins, ibid, II, 188, 1963; A.C. Richardson "Carbohydrate Research, A_, 422 (1967)) in das Methyl-3-azido-4,6-0-benzyliden-2,3-dideoxy-oi-L-arabinohexopyranosid der Formel
OCH.
(VII)
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übergeführt. Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung zählt dann ein Verfahren, bei dem diese Verbindung durch katalytisch^ Hydrierung in das 3-Aminoderivat der Formel
OCH.
(VIII)
übergeführt wird, worauf man nach Entfernung des Benzylidensubstituenten durch Hydrolyse, insbesondere unter Verwendung von methanoliscliem Chlorwasserstoff ein
Me thy 1-3-amino-2 ,3-dideoxy-oc-L-arabinohexopyranosid der Formel
,X3
HO
(IX)
erhält, das bisher auch in der D-Reihe unbekannt war, welches durch Säurebehandlung in die gewünschte Verbindung (VI)
übergeführt wird, die als Hydrochlorid isoliert wird. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, bei dem. die Verbindung (VI) mit Trifluoracetanhydrid und" anschließend mit einem niederen aliphatischen Alkohol behandelt wird, wobei man das N-Trifluoracety!derivat der Formel,
HO
(X)
das ebenfalls hier beansprucht wird,
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erhält, das schließlich mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt und danach einer milden alkalischen Behandlung unterzogen wird, wobei 1,2,3-Trideoxy-4,6-di-0-(p-
nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-en-pyranose (III), das ebenfalls Erfindungsgegenstand ist, in guten Ausbeuten erhalten wird.
Herstellung des Zwischenproduktes 172,3-Trideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-en-pyranose (III)
2,85g Methyl-3-azido-4,6-O-benzyliden-2 ,3-dideoxy-o(-L-
arabino-hexopyranosid (VII) wurden in 40 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und bei 4,2 kp/cm bei Raumtemperatur in Anwesenheit von Raney-Nickel 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 2,17 g Methyl-3-amino-4,6-0-benzyliden-2,3-dideoxy-o<-L-arabinohexopyranosid (VIII) erhalten wurden.
Fp. 95-96°C, [0O0 0 = -86° (c = 0,5 CHCl3). Ausbeute 84 %. NMR (CDCl3): 1,3 - 2,3 <Γ (m, 2H, C(2)H2)f 1,4 S (breites s, 2H, NH2), 3,2 - 4,4 S (Multipletts, 5H, C(3)H, c(4)H, C(5)H, c(6)H2), 3,37 <f(s, 3H, CH3O), 4,76 S {äd, J=3,5 Hz und J < 1Hz, 1H, Cd)H), 5,57 S (s, 1H),
7,7 0 (m# 5H, C^-H-) .
Massespektrum: m/e 265 (M ), m/e 234 (M-OCH-.), m/e162(
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m/e 149 (C6H5-CH=O-CH2-CHO), m/e 105 (C6H5-CO).
2,15 g der Verbindung (VIII) wurden in 40 ml O,5N methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf das halbe Volumen eingeengt, wasserfreier Äther wurde zugesetzt und die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit ein wenig trockenem Äther gewaschen, wobei 1,5 g Methyl-3-amino-2,3-dideoxy-o<-L-arabino-hexopyranosid (IX) erhalten wurden, Fp. 12O0C (Zers.) ; [oi]^° = -92° (c=0,4 H3O). Ausbeute 87 %.
NMR (D2O): 1,5 - 2,5 S (m, 2H, C (2) H3), 3,2 - 4,0<T(Multipletts, 5H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C (6) H^), 3,41 S (s,. 3H, CH3O-), 4,98 S(ää, J=3Hz und J=1,5 Hz, 1H, C(1)H). Massespektrum: m/e 178 (M+1), m/e 146 (M-31), m/e 86 -(H9N=CH-CH=CH-OCH-), m/e 72 (H0S=CH-CH9-CHO), m/e 59 (H9N=CH-CH-OH), m/e 44 ( 'ς~~^> ).
■ s ^ +
H H
1,5 g.Aminoglycosid (IX) wurden 5 Stunden lang in N Salzsäure am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Amberlite IR 45 (0H~)-Harz geschüttelt, bis der pH-Wert 5 betrug. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei 1,33 g 3-Amino-2,3-dideoxy-L-arabino-hexose (VI) als Hydrochlorid erhalten wurden, Fp.
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ty = -55° (C= 0,5 H0O). Ausbeute 95 %.
NMR (D2O): 1,7 - 2,7<f(m, 2H, C (2) H3), 3,3 - 4,1 S (Multipletts, 5H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(O)H3), 5,06 cT(dd, J=1O Hz und J= 2Hz, O,4H, C(I)H ), 5,46 <f (breites s, W1 /o H= 7 Hz,
ax . xfc,
0,6 H, C(1)Häq).
Zu einer Suspension von 1,25 g der Verbindung (VI) in trockenem Äther wurden 7,6 ml Trifluoracetanhydrid unter Kühlen und Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die erhaltene klare Lösung im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 120 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 20Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Aceton-Chloroform kristallisiert, wobei 1,72 g 2,3-Dideoxy-3-trifluoracetamido-L-arabinohexose (X) erhalten wurden, Fp. 177oC,f<j^0 = -58° (c = 0,5 in Dioxan). Ausbeute 90 %.
HO
-P-NFTT —
CF0-C-NH
Massespektrum: m/e 242 (M-OH), m/e 169 (
m/e 155 (HO-CH-CH=Nh-COCF3), m/e 140 (CF3-O m/e 114 (CF3-CO-NH3).
1,1g der Verbindung (X) wurden in kleinen Portionen während 30 Minuten unter Rühren und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,17 g p-Nitrobenzoylchlorid in 30 ml trockenem Pyridin zugesetzt und das Rühren bei Raumtemperatur
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_ 10 -
20 Stunden lang fortgesetzt. Zu der auf O0C gekühlten Lösung wurde eine eiskalte Lösung von 1,44 g Natrxumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung schließlich in 350 ml Eiswasser gegossen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das trockene Produkt wurde schließlich aus Dichlormethan-Äther kristallisiert, wobei 2,3 g der gewünschten 1,2,3-Trideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-enpyranose (III) erhalten wurden, Fp. 214 - 215°C, M^0 = -117° (c = 0,5 in CHCl3). Ausbeute 95 %.. NMR (CDCl_-DMSO-dc 3:1): 4,3 - 5,6 <T(Multipletts, 4H,
O D
C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(2)H>, 4,52 <T(breites s, W1/2H, 2H, C(6)H2'), 6,57 ^"(breites s, W1/2H = 5Hz, 1H, Cd)H), 8,21 f (s, 4H, aromatisch), 8,35 o{s, 4H, aromatisch), 9,27 o(s, IH, NH) .
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1: Herstellung von 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin (I) (IMI 23)
200 mg Daunomycinon (II) wurden in 1OO ml wasserfreiem
Benzol gelöst und zu der Lösung wurden 540 mg 1,2,3-Tri-
deoxy-4,6-di-O-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1 -enpyranose (III) und 20 mg p-Toluolsulfon-
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säure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei 550C gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag filtriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei 340 mg geschütztes oc-7-0- [4 ', 6 '-Di-O- (p-nitrobenzoyl)-3'-trifluoracetamido-L-arabinoJ-daunomycinon erhalten wurden, Fp. 282°C, Mp°= +260° + 5° (c=0,05 in CHCl3). Das geschützte Glycosid wurde in 20 ml Dioxan gelöst und nach Abkühlen auf 0°C mit 0,2N wässerigem Natriumhydroxyd behandelt. Nach einer Stunde bei 0°C wurde der pH-Wert der Lösung mit 1N Salzsäure auf 4,5 eingestellt und das Dioxan im Vakuum abgedampft. Die erhaltene wässerige Lösung wurde nach Waschen mit Chloroform mit 0,2N wässerigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und dann mit Chloroform •extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.
- Ein Äquivalent methanolischer Chlorwasserstoff wurde zugesetzt, wobei 160 mg 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin als Hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 199 - 201°C,[o(]p0 = +388° + 5° (c = 0,05 in CH3OH), Ausbeute 56 %.
Beispiel 2: Herstellung von 4'-Epi-61-hydroxyadriamycin (V) (IMI 31)
0,25 g 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin (I) wurden in einer Mischung aus 3,5 ml Methylalkohol und 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren mit 0,9 ml einer Lösung von 0,88 g Brom in 10 ml Chloroform behandelt. Die Reaktionsmischung, wurde nach einer Stunde bei Raumtemperatur unter
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Rühren in 75 ml Äthyläther gegossen. Das rohe 14-Brom-4I-epi-ö'-hydroxydaunomycin wurde abfiltriert und in einer Mischung aus 5 ml Aceton und 5 ml O,25N Bromwasserstoffsäure gelöst. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die saure Lösung zuerst mit Chloroform extrahiert, um die Aglycone zu entfernen, und dann mit n-Butanol extrahiert. Es wurde mehrere Male extrahiert, bis das gesamte gefärbte Material in die organische Schicht übergegangen war. Nach Entfernen des n-Butanols im Vakuum wurden 0,27 g 14-Bromderivat erhalten.
Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren des US-Patents Nr. 3 803 124 vreiter bearbeitet, beispielsweise durch Hydrolyse mit v/äs srig-alkali sehen Lösungen, wie z.B. ' Natriurahydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriuraformiat oder Kaliumformiat. Die Reäktionsmischung wurde dann im Vakuum zur Tro.ckne eingedampft und der Rückstand in .
30 ml einer Mischung aus Chloroform-Methanol (2 : 1, bezogen auf das Volumen) gelöst und mit 10 ml einer 1 %igen wässerigen NaHCO--Lösung gewaschen. Die wässerige Phase wurde oftmals mit Chloroform extrahiert, bis das gesamte gefärbte Material in das organische Lösungsmittel übergegangen war. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Äquivalent 1N Salzsäure in wasserfreiem Methanol behandelt. Durch Zusetzen von 10 Volumina Äthyläther wurden 0,125 g 4' -Epi-6 V-hydroxyadriamycin (V) als Hydrochlorid erhalten, Fp. 1800C (Zers.) , [o(]20 = +216° (c = 0,01 in CH3OH), chromatographisches Rf auf Kieselgel-HP-Platten (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems
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Oilorofon^Methanol-Wasser (13Os 6O : ΙΟ, bezogest auf
das Volumen}: O,5.
Biologische Wirksamkeit
Materialien^ und jetboden
Ip vitro-Studien
HeLa-Zellen wurden den aktiven Verbindungen 2 — 8 24 Standen ausgesetzt» worauf die Verbindungen, entfernt vmä. die Zellen auf 5 mra Falcon-Kunststoffscheiben (2OO Seilen
pro Platte) in Wachstumsmediura. gesät wurden- Die Kolonie—
zahl wurde 5 Tage später mikroskopisch festgestellt - Mansembryofibroblaste (MEF) wurden auf 35 ehe Falcon-JCanststaffscheiben aufgelegt, 24 Stunden später Hiit Μαΐοηεγ-Η**rkoimrirus (MSV) infiziert und 3 Tage lang mit untersclii ed^T i chen Konzentrationen der Verbindungen behandelt. Die Anzahl der Herde an * transformierten Zellen wurde 5 Tage nach der Infektion mikroskopisch festgestellt. Biichtinfizierte IEF worden auf ähnliche Weise behandelt; am Ende des Versuches wurden die Zellen in einem Häiaozytometer gezählt. Bei allen Versuchen wurden die Zellen in eiem 5 %igen C3O2-Inkubatar bei 37eC
bebrütet.
Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser gelöst und dann im Kulturmedium verdünnt.
Die Ergebnisse sind als IB50 (Bemmungsdosis 5O %}
angegeben, berechnet auf Basis beeinflußter Zellen.
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pie itpifextaBBOiEwirksanikeifc der ^u untersuchenden Verbindungen wtirdie am BanefeseabSsersucltfc-SarkcMii 18O getestet. 3 Monate pXte Mause vfom. Stasam CB 1 wurden verwendet. Bauchwassersucht-Sarkom ISO-Seilen, worden intraperitaneai eingeführt ClO Zellen pro Maus) - Die VerffcLacLTingen wurden in destilliertem Wasser gelöst, dartn im eines: !Singer-Lösung verdünnt und 1 Tag nach der
iHferageritoneal verabreidit ClO ml/kg Eörper-
Toaeizitcit werde durch makroskopische Autopsie, hauptsächlich alg B^ufcfcion der Milzgröße, bewertet. Ein Vergleich diesr WirkssEmfceit der ¥erbixH3öngen im verwendeten Dosisbereich mit usiiehandelten Kontrollen basierte auf der maximalen Zunaiime der mittleren Öberlebenszeit. Die Anzahl der lange Seit überlebenden Tiere |Σ«Τ£) bezieht sich auf tumorfreie MSuse am Ende des Versuches C6O Tage) . Ergebnisse
Bie Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen im Vergleich mit dem bezüglichen Stanunverbindungen Daunomycin und Adriamycin auf den getesteten "in vitro"—Systemen ist in Tabelle I angegeben. Beide Verbindungen zeigten auf HeLa-Zellen, auf HSV—Herde und auf MEF-Proliferation eine geringere Wirksamkeit als die Stammverbindungen. Die Abnahme der Wirksamkeit vmx: bei 4*-Epi-6*-hydroi£ydauiEKMKfcüi im Ver- " gleich zu Daunomycin höher als bei 4 "-Epi-6" -hydroxy- -
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adriamycin im Vergleich zu Adriamycin.
Der bei Bauchwassersucht-Sarkom 180 beobachtete
Effekt ist in Tabelle II angegeben. Die optimale Antitumordosis (d.h. die Dosis, bei der maximaler Antitumoreffekt gefunden wurde) betrug 10 mg pro kg für beide getesteten neuen Derivate.
Bei der optimalen Dosis war die Antitumorwirksamkeit, beurteilt durch Zunahme der Lebensdauer der behandelten Mäuse im Vergleich zu Kontrollen, niedriger als jene, die nach Behandlung mit Daunomycin oder Adriamycin beobachtet worden war.
Was die Toxizität betrifft, ein wichtiges und oft bestimmendes Element, das nach längerer Behandlung mit
hohen kumulativen Dosen von Antitumorantibiotika in Betracht' gezogen werden muß, kann beobachtet werden,
daß die neuen getesteten Derivate mit Sicherheit weniger toxisch sind als die Stammverbindungen.
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Tabelle
I .
"In vitro""Wirksamkeit von 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin und 4·-Epi-6'-hydroxyadriamycin. ID50 (ng/ml)
laborato-
riumscode		 Verbindung HeLa-Zellen
klonierende
Wirksamkeit		 8 24 MSV-Herd-
bildung		 MEE1-
Proliferation
• Zeit des den Ver
bindungen Ausge
setztseins (Std.)		 2 13 3 72 72
Daunomycin ° 30 I* 1300 5,5 S
IMI 23 4'-Epi-6'-hydroxy
daunomycin		 I* 110 18 100 250
Adriamycin ° 280 1000 1000 2,5 7
3ME 31 4'-Epi-6'-hydroxy
adriamycin		 900 25 50
* p= nicht aktiv bei der getesteten maximalen Dosis 0 = Mittelwerte verschiedener Versuche
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Tabelle
II
Wirksamkeit von 4'-Epi-6'-hydroxydaunomyein und 4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin auf Bauchwassersucht-Sarkom 180*
Laborato
riumscode		 Verbindung Dosis
(mgAg)		 T/C°
%		 LTS + Tox **
.· Daunomycin 0,5
1
2		 146
172
192		 3/20
8/55
11/68
IMI 23 4'-Epi-6'-hydroxy-
daunomycin		 5
8
2
10		 176
78
100
167		 14/50
7/10
Adriamycin 50
0,5
1
2		 137
142
183
210		 1/10
25/159
30/125		 1/10
IMI 31" > 4'-Epi-6'-hydroxy-
adriamycin		 5
10
7,5
10		 243
212
143
162		 27/125
18/139
1/10
2/10		 7/125
18/139
15 134 2/10 nicht toxisch
in einer
Dosis von
15 mg/kg
1 Behandlung i.ρ. am 1. Tag mittlere Überlebenszeit in % gegenüber Kontrollen lange Zeit Oberlebende bei 60 Tagen Mäuse, die auf Grund toxischer Wirkungen starben gegenüber der Gesamtzahl
D = Durchschnittswerte einer Anzahl von Versuchen Die optimalen Dosen sind unterstrichen.
6 0 3 819/1117

Claims (5)

  1. Patentansprüche :
    1 .J Verfahren zur Herstellung von 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin, dadurch gekennzeichnet, daß Daunomycinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators mit 1,2,3-Trideoxy-4,6-di-O-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-en-pyranose unter Bildung des geschützten glycosidisehen c*-7-0-U',6'-Di-O-(p-nitrobenzoyl)-3'-trifluoracetamido-L-arabinoldaunomycinons reagieren gelassen wird, aus welch letzterem nach alkalischer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen das gewünschte Produkt als Hydrochlorid gewonnen wird.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin, dadurch gekennzeichnet, daß 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin in einer geeigneten organischen Lösungsmittelmischung mit einer Lösung von Brom in Chloroform unter Bildung eines 14-Bromderivates reagieren gelassen wird und dieses Zwischenprodukt einer kontrollierten Hydrolyse mit einer wässrig-alkalischen Lösung unterworfen wird, worauf das gewünschte Produkt als Hydrochlorid isoliert wird.
    6098 19/1117
  3. 3. 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin.
  4. 4. 4'-Epi-6 *-hydroxyadriamycin.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitungen, die die Produkte nach den Ansprüchen 3 tmd 4 enthalten, und deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung von Virus- und Tumorerkrankungen.
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DE19752548087 1974-10-29 1975-10-28 Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2548087A1 (de)

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