DE2545194A1

DE2545194A1 - Metallverbindungen und ihre verwendung zum behandeln von metallmangelerscheinungen

Info

Publication number: DE2545194A1
Application number: DE19752545194
Authority: DE
Inventors: Jean-Valentin Morelle
Original assignee: MORELLE
Current assignee: MORELLE
Priority date: 1974-10-28
Filing date: 1975-10-09
Publication date: 1976-04-29
Also published as: DE2545194C2; FR2289179B1; FR2289179A1; US4089954A; DE2559717C2; DE2559717A1; GB1468646A

Description

DR. KURT JACOBSOHN D - 8042 OBERSCHLEISSHEIM

PATENTANWALT Freisinger Straße 29 ■ Postfach / P.O.B. 68

9. Oktober 1975

3 PJ MO cas 4

Jean-Valentin MORELLE

und
Eliane LÄUZANNE-MORELLE

Paris, Frankreich

Metallverbindungen und ihre Verwendung zum Behandeln von Metallmangelerseheinungen

Für diese Anmeldung wird die Priorität vom 28. Oktober 1974 aus der französischen Patentanmeldung Nr. 74.35929 in Anspruch

genommen.

Die Erfindung betrifft neue Metallverbindungen, die von besonderem Wert für die Behandlung von Menschen, Tieren und Pflanzen sind.

Es ist bekannt, dass bestimmte Mengen von Metallen in allen lebenden Organismen (Menschen, Tieren und Pflanzen) vorkommen und in allen Fällen unentbehrliche Elemente darstellen. Die Metalle kommen im allgemeinen in Form von Proteidkomplexen (Metallproteinen), Glucidoproteidkomplexen oder Lipidoproteidkomplexen vor.

Diese Metallverbindungen spielen eine besondere Rolle, die mit der Art des Metalls und der Struktur des komplexbildenden Moleküls selbst variiert; ihre Wirkung liegt auf dem Gebiet der Biokatalyse oder des Stoffwechselaustauschs, auf denen das Überleben oder das Wachstum der Organe oder der Or-

- 1 ' 609818/1118

I £545194

MO cas 4 *° ^ **

ganismen beruht.

Das Hauptproblem liegt In der richtigen Auswahl der komplexbildenden Strukturen, die eine solche Beschaffenheit haben müssen, dass sie von dem betreffenden Organ oder Organismus assimiliert oder absorbiert werden.

Lipoaminosäuren und Lipopolyaminosäuren können bekanntlich leicht durch Gewebe und Zellmembranen hindurchdringen, was auf ihren speziellen Lipoproteidstrukturen beruht, die mit den Geweben vollständig verträglich sind. Obwohl die Lipoaminosäuren und Lipopolyaminosäuren wasserunlöslich sind, haben sie ein gewisses Ionisationsvermögen, das auf die in α-Stellung zur Aminogruppe stehende Carboxylgruppe zurückgeht. Die gleichen Eigenschaften haben auch die wasserunlöslichen Salze der Lipoaminosäuren, die ausserdem das Jeweilige Metall enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel

R-CO- (-NH - CH -

COO -

m-n

(OHL /- M

in der

R-CO den Acylrest einer geradkettigen Fettsäure RCOOH mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet,

NH-CH-R₁

COO- COOH

entweder das Gerüst der Aminosäure R₁CH_n^

NH₂ ,

worin R^ die allgemeine Bezeichnung für den Rest irgendeiner der in der Natur vorkommenden Aminosäuren ist, die durch Abbau verschiedener Proteine erhalten werden,

oder die Gesamtheit der Gerüste aller α-Aminosäuren bedeutet, die durch vollständige Hydrolyse von na-

- 2 609818/1 1 18

MO cas 4 ^

türlichen Proteinen erhalten werden, wobei die α-Aminosäuren in ähnlichen Mengenverhältnissen vorliegen wie in den Proteinen, aus denen sie gewonnen worden sind, während

M Magnesium, Calcium, Eisen, Kobalt, Mangan, Kupfer, Zink, Molybdän oder Aluminium,

m die Wertigkeit des Metalls M und

η eine ganze Zahl bedeutet, die kleiner als m ist.

Die oben genannten Metalle sind besonders ausgewählt, da sie normale Bestandteile des menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Gewebes und gegenüber diesem Gewebe nicht toxisch sind. Molybdän und Zink sollen nur in Präparaten für die Behandlung von Pflanzen verwendet werden, während alle anderen Metalle sich für Mittel zur Behandlung von menschlichem und tierischem Gewebe eignen.

Die Erfindung stellt z.B. therapeutische Mittel für Menschen und Tiere zur Behebung von Mangelerscheinungen an einigen der oben angegebenen Metalle (vorzugsweise in Form von Cremes, Salben und Gelatinekapseln) sowie Mittel zur Behandlung von Pflanzen zur Verfügung, die die Form wässriger Emulsionen haben können.

Einige Beispiele für derartige Mittel sind die folgenden:

I. Cremes für die lokale Anwendung Gewichtsteile

A) Magnesiumpalmitoylkollagenat 5 Polyäthylen-cetylalkohol 5 Glycerin 5 Stearin 7 Isopropylpalmitat 10 Konservierungsmittel nach Bedarf Mit Wasser aufgefüllt auf 100

B) Magnesiumcaprylylglycinat 5 Polyäthylen-cetylalkohol 5 Glycerin 5 Stearin 7

609818/1 1 18

λ ν

MO cas 4

Isopropylpalmitat

Konservierungsmittel

Mit Wasser aufgefüllt auf

C) Calciumpalmitoylkollagenat Polyäthylen-cetylalkohol Glycerin
Stearin

Isopropylpalmitat
Konservierungsmittel Mit Wasser aufgefüllt auf . ·

II. Präparate für die orale Darreichung ·

A) Eisenpalmitoylkollagenat Lactose

(für eine Gelatinekapsel von 0,3 g)

B) Manganpalmitoylglycinat

Lactose

(für eine Gelatinekapsel von 0,3 g)

C) Kobaltpalmitoylmethionat Lactose

(für eine Gelatinekapsel von 0,3 g)

III. Zur Verwendung in der Landwirtschaft

Kupfercaprylylmethionat Polyoxyät.hylen-cetylalkohol Mit Wasser aufgefüllt auf

Gewichtsteile

10

nach Bedarf 100

5 5 5 7

nach Bedarf 100

0,250 g 0,050 g

Gewichtsteile

10 100

Diese Metallkomplexverbindungen können entweder durch doppelte Umsetzung zwischen ihren löslichen Salzen (Alkalisalzen) und den entsprechenden löslichen Metallsalzen oder durch Neutralisation der freien Carboxylgruppe mit einer Base oder einem Metalloxidhydrat hergestellt werden. Diese an sich bekannten Reaktionen, die hier nicht näher beschrieben zu werden brauchen, führen zur Bildung von wasserunlöslichen Substanzen, die nach dem Ausfällen, Filtrieren, Waschen und Trocknen Produkte

- 4 609818/1118

MO cas 4

liefern, deren Eigenschaften in der nachstehenden Übersicht angegeben sind, die nach Metallen eingeteilt ist.

A. Aluminiumsalze

Nr. 1: Caprylylglycinat

[CH_r(CH₂)₆-CO-m-CH₂-COO]₂ AlOH

Nr, 2: Caprylylkollagenat

[CH₃-(C^)₆-CO-(NH-CHR₁)] Al (OH)₂

COO-

In der obigen allgemeinen Formel bezeichnet -(NH-CHR₁) die Gerüste der Gesamtheit der durch Hy-

COO-drolyse von Kollagen erhaltenen Aminosäuren.

Nr. 3: Caprylylcystinat

-0OC-CH-CH₂-S - S - CH₂-CH-COO-NH NH

CO-(CH₂)₆-CH₃

MoIe-

AlOH kulargewxcht 534

Nr. 4: Cyprylylmethionat

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-COO- ") Molekular-

NH-CO-(CH₂J₆-CH₃ J AlOH

Nr. 5i Palmitoylmethionat

rCH^-S-CHp-CHp-CH-COO- } Molekular-

· .)«-CH, AlOH S^ewioht

- 5 r 6Π9818/1 1

MO cas 4

A =s Theoretischer Prozentgehalt B ss Gefundener Prozent gehalt

F. = Schmelzpunkt, C

Verbin
dung
Nr.

% Metall

F.

% Stickstoff
bez.auf Lipo— bez.

aminosäure A I B auf

Salz
A j B

Aussehen

1	6,1	6,5	240	6,9	6,8
2	8,8	9,6	>300	5,7	5,4
3	6,2	7,1	>300	5,7	5,4
4	4,5	4,8	184	5,1	4,7
5	3,3	3,2	66	3,6	3,2
B.	Calciumsalze

6.3 6,1

4.5 4,2
5,2 4,8

4.6 4,3

3.4 4,1 )

weisses Pulver

Nr. 6: Caprylylglycinat

[CH₃-(CH₂)₆-C0-NH-CH₂-C00]₂ Ca

Nr. 7s Dipalmitoylhydroxyprolinat H₃- ( CH₂ )₁₄- COO-CH CH

CH, 2
I
CH-COO-

CO-(CH₂)₁₄-CH₃J

Nr. 8: Palmitoylkollagenat

[CH₃-(CH₂)₁₄-CO-(NH-CHR₁)]₂ Ca

COO-

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR₁) vgl. Verbindung Nr.

COO-Nr. 9s Palmitoylcaseinat

[CH₃-(CH₂J₁4-CO-(NH-CHR₁)J₂ Ca

COO-Molekulargewicht 442

Ca

Molekular gewicht 1250

Molekulargewicht 758

Molekulargewicht 816

- 6 609818/1118

MO cas 4

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR₁) vgl. Verbindung Nr. 8 mit

COO-

dem Unterschied, dass das Kollagen durch Casein ersetzt wird.

Nr. 10: Caprylylkollagenat

[CH₃-(CH₂^-CO-(NH-CHR₁)]₂ Ca

COO-Definition vgl. Verbindung Nr.

Nr. 11: Caprylylcystinat

^r00C-CH-CH₂-S - S-CH₂-CH-COO

NH NH fr Ca

6c-(CH₂)₆-CH₃ C0-(CH₂)₆-C

Nr. 12: Lauroylkollagenat

[CH₃-(CH₂)₆-CO-(NH-CHR₁)]₂ Ca

COO-Definition vgl. Verbindung Nr.

Molekular gewicht 532

Molekulargewicht 530

Molekular gewicht 644

A a Theoretischer Prozentgehalt B β Gefundener Prozentgehalt

F. a Schmelzpunkt, c

Verbin dung Nr.

% Metall

P,

% Stickstoff

beζ.auf Lipoaminosäure A B bez. auf

Salz A I B

Aussehen

6	9,1	8,4	250	6,9	6,8	6,3	5,9	weisses
7	3,2	3,6	155	2,3	2,1	2,2	?,1
8	5,3	4,9	170	3,9	3,6	3,7	3,5	Pulver
9	4,9	3,8	145	3,6	3,1	3,4	2,9
10	7,5	6,8	172	5,7	5,4	5,2	4,9
11	7,5	8,4	>250	5,7	5,4	5,2	4,7
12	6,2	5,4	105	4,6	4,3	4,3	4,1
				- 7
			6 09 8	18/11	18

MO cas 4 *»

C. Kobaltsalze Nr. 13: Palmitoylkollagenat

[CH₃-(CH₂)^-CO-(NH-CHR₁)]₂- Co

COO-

Definition vgl. Verbindung Nr. Nr. 14: Palmitoylmethionat

'CH₃-S-CH₂-CH₂ - CH-COO NH-CO-(CH₂)₁₄-CH

Nr. 15: Caprylylcystinat

'-00C-CH-CH₂-S - S-CH₂-CH-COO-NH NH

CO-(CH₂)₆-CH₃ CO-(CH₂)₆-CH₃

Nr. 16: Undecylenoylglycinat

[CH₂-CH-(CH₂)Q-CO-Nh-CH₂-COO₂] Co

Nr. 17: Lauroylglycinat

[CH₃-(CH₂)₆-CO-NH-CH₂-COO]₂ Co

Molekulargewicht

Co

Molekular gewicht 833

Molekular gewicht 551

Molekulargewicht

Molekulargewicht 571

A a Theoretischer Prozentgehalt B β Gefundener Prozentgehalt

P. ■ Schmelzpunkt, C

Verbin dung Nr.

% Metall

F. % Stickstoff
bez.auf Lipo- bez. auf
aminosäure Salz

AlB AlB

Aussehen

13	7	,6	8,2	105	3,9	3,6	3,6	3,2
14	7	,1	. 7,8	123	3,6	3,?-	3,3	3,1
15	10	,7	11,5	240	5,7	5,2	5,1	4,9
16	10	,9	9,2	168	5,8	5,4 '	5,2	4,7
17	10	,3	9,3	145	5,4	4,8	4,4	4,1

Violott·

rooa Pulver

6.098 18/1 1

MO cas 4 2f

D. Kupfersalze

Nr. 18: Caprylylglycinat

[CH₃-(CH₂)₆-C0-NH-CH₂-C00]₂ Cu

Nr. 19: Caprylylmethionat

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-COO-

NH-OC-(CH₀L-CH,

Cu

Nr. 20: Palmitoylkollagenat

CH₃-( CH₂ J₁4-CO-(JiH-

CHR₁

too-Cu

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR.) vgl. Verbindung Nr. 2 COO-

Nr. 21: Palmitoylkeratinat ~~" Cu

CH₃-(CH₂)., 4-CO-(NH-

COO-

Für die Definition vgl. Verbindung Nr. 20 mit dem Unterschied, dass Kollagen durch Keratin ersetzt wird.

Nr. 22: Caprylylkollagenat Cu

CH₃-(CH₂ ) ^CO-(NH-

COO-

Definition vgl; Verbindung Nr. 20

Molekulargewicht

Molekulargewicht 611

Molekulargewicht 781

Molekulargewicht 821

Molekulargewicht 555

- 9 -809818/1 1.18

MO cas 4

Nr. 23: Lauroylkollagenat

CHR₁ ) COO-

Cu

Molekulargewicht

Definition vgl. Verbindung Nr. 20 Nr. 24: Oleylkollagenat

Cu

_o gewicht 829

Definition vgl. Verbindung Nr. 20

A « Theoretischer Prozentgehalt B β Gefundener Prozentgehalt

P. β Schmelzpunkt,

% stickstoff
bez.auf Lipo- bez. auf

aminosäure A I B Salz

α ι η

13,5

10,3

8,1

7,7

11,4

9,5

7,6

11,8
9,7 7,3

.6,9 9,8 8,6 6,9

170

1HO

S'j

80

145

90

55

6,9
5,1
3,7
3,7

5,7

4,6

8,1

6f7 4,7 3,5 3,4 5,4 4,3 7,4

4,6
3,6
3,4
5,0
4,2
3,1

Ξ. Eisensalze

Nr. 25: Palmitoylkollagenat

COO-Fe

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR.) vgl. Verbindung Nr. 2

■

COO-

Aussehen

5» 7

4,3

31? 3,1

4,7 3,8 2,8

grünos Pulver

Molekulargewicht

- 10 609818/1 1 18

MO cas 4

Nr. 26: Caprylylkollagenat

CH₃-(CH₂)^cO-(NH-CHR₁ )

COO-

Fe

Definition vgl. Verbindung Nr. 25

F. Zinksalze

Nr. 27: Caprylylglycinat

CH₃-(CH₂)₆-C0-(NH-CHR₁

COO

₁ Vi -J

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR₁) vgl. Verbindung Nr. 2 COO-

G. Mangansalze

Nr. 28: Palmitoylkollagenat

CH₃-(CH₂)₁₄-C0-(NH-

COO-

J

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CHR.) vgl. Verbindung Nr. 2

COO-Nr. 29: Caprylylglycinat

CO-(Nh-CHR₁ )

COO-

Definition vgl. Verbindung Nr. 28

Molekulargewicht 550

Molekulargewicht 465

Molekulargewicht 773

Molekulargewicht

- 11 609818/ 1118

MO	sas 4	A	³rozentgehalt	% stick« bez.auf Lipo- aminosäure A j B	2545Ί94	Aussehen
A		a Theoretischer Prozentgehalt	P.	3,9 3,6 5,7 5,4	F. « Schmelzpunkt, ⁰C	rot-ocker farbenes Pulver
B		β Gefundener ]	90 130	7,0 6,2		weisses Pulver
Ver bin dung Nr,	% Ma 1 A	>200	3,9 3,6	stoff bez. auf Salz A [ B	gelbgraues
25 26	:all B	97	6,9 6,8	3,6 3,2 ) 5,1 4,6 j	Pulver
27	7,23 6,46 10,1 9,2	199		6,0 5,1
28	13,9 12,8		3,6 3,2 )
29	7,1 6,7	6,1 5,8 j
12 13,2
H. Magnesiumsalze

Nr. 30: Palmitoylkollagenat

Molekulargewicht

Für die Bedeutung des Restes -(NH-CIIR₁) vgl. Verbindung Nr. COO-

Nr. 31: Caprylylkollagenat

CH₃-(CH₂)₆-CO-(NH-CHR₁

COO-

Definition vgl. Verbindung Nr. Nr. 32: Palmitoylmethionat

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-COO-

Molekulargewicht 518

NH-CO-(CH₂ )₁₄-CH₃

Mg

Molekulargewicht 796

- 12 -

609818/1118

MO cas 4

Nr. 33: Caprylylmethionat

CH₃-S-CH₂-

2 ι

NH-CO-(CH₂)₆-CH₃

Nr. 34: Caprylylglycinat

[CH₃-(CH₂)₆-C0-NH-CH₂-C00]₂ Mg

Nr. 35: Lauroylasparaginat

CH₃-

COO-

Mg

Nr. 36: Caproylglycinat

[CH₃-(CH₂) ^CO-NH-CH₂-COO] ₂ Mg

Molekulargewicht

Molekulargewicht 337

Molekulargewicht 368

Λ ■» Theoretischer Prosaentgehalt ü m Gefundener l'roüent gehalt

Schmelzpunkt, ο

% Stickstoff
beζ.auf Lipo- bez. auf
aminosäure
Λ I I)

SaIa
Λ J W

Aussehen

30	3,2	2,6	99	3,9	3,6	3,B	3,4	weiaaea
31	4,6	4,2	185	5,7	5,4	5,A	>i,n	Pulver
32 33	3,0 4,2	2,7 3,8	157 200	3,6 5,1	3,3 4,7	3,5 4,9	V 4,7
34 35	5,6 7,1	5,2 7,8	185 >200	6,9 4,4	6,8 4,1	6,6 4,1	6,2 3,8
36	6,5	5,9	>200	8,1	7,4	7,6	7,1

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können z.B. für die folgenden Zwecke verwendet werden:

die Calciumsalze für die Behandlung von Mangelkrankheiten der Zähne und der Knochen;

- 13 609818/1118

MO ca, 4 /, ²

die Aluminiumsalze in hygienischen Präparaten zur Unterdrückung des Schwitzens;

die Kobaltsalze als blutbildende Mittel;

die Mangan- und Magnesiumsalze als Wuchsmittel, besonders für Vieh;

die Kupfersalze als biosynthetische Stoffe (Synthese von Cuproproteinen) und zur Behandlung von Kryptogamenerkrankungen.

- 14 -609818/1118

Claims

Jean-Valentin Morelle und Eliane Lauzanne-Morelie MO cas 4 Patentansprüche

1. I Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

R-CO- (-NH - CH

COO -

m-n

(OH),, / M

^fn

in der

NH-CH-R₁

COOH entweder das Gerüst der Aminosäure R₁CH

in der R₁ die allgemeine Bezeichnung für den Rest irgendeiner der in der Natur vorkommenden Aminosäuren ist, die durch Abbau verschiedener Proteine erhalten werden,

oder die Gesamtheit der Gerüste aller α-Aminosäuren bedeutet, die durch vollständige Hydrolyse von natürlichen Proteinen erhalten werden, wobei die ■a-rAminosäuren in ähnlichen Mengenverhältnissen vorliegen wie in den Proteinen, aus denen sie gewonnen worden sind, während

m die Wertigkeit des Metalls M und

η eine ganze Zahl bedeutet, die kleiner als m ist.

- 15 6 0 9 8 1 8/1118

MO cas 4 /

2. Mittel zum Behandeln von Metallmangelerscheinungen bei Menschen, Tieren und Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch enthält.

- 16 609818/1 1 18