DE2542415A1

DE2542415A1 - Hoch 82 sr- hoch 82 rb-radioisotop- generator

Info

Publication number: DE2542415A1
Application number: DE19752542415
Authority: DE
Inventors: Bruce Robert Erdall; Patrick Michael Grant; Jun Harold Aloysius O'brien
Original assignee: US Department of Energy
Current assignee: US Department of Energy
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1976-04-15
Also published as: FR2286480B3; US3953567A; CH591750A5; JPS5160900A; CA1057946A; FR2286480A1

Description

UNITED STATES ENERGY RESEARCH AND DEVELOPMENT ADMINISTRATION, Washington, D.C. 20545, U.S.A.

PO Oo

Sr- "Rh-Radioisotop-Generator

Beim vollen Betrieb der Clinton P. Anderson Mason Physics Facility der Los Alamos Scientific Laboratory werden be-

82.

82,

trächtliche Mengen an 25-Tage Sr für klinische Untersuchungen erzeugt. Das kurzlebige Tochterelement, 75-sec.~~Rb, ist in der Bio-Medizin wertvoll, und zwar bei Zirkulations- und Durchflußuntersuchungen, auch bei der Herstellung von myokardialen Bildern. Ein radio-chemisches Trennverfahren zur quantitativen Wiedergewinnung und Reinigung von durch

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Spallation erzeugtem Sr aus protonenbestrahlten Molybdäntargets wurde kürzlich entwickelt.

OO QO

Das Vorhandensein eines geeigneten Sr- "Rb Isotopgenerators ist für die Anwendbarkeit dieses Radionuklid-Systems in der Kernmedizin von entscheidender Bedeutung. Obwohl zahlreiche effektive Strontium-Rubidium Trennungen auf verschiedenen Gebieten durchgeführt wurden, wie beispielsweise auf dem Gebiet der Spaltungsforschung, geo-chemischer und kosmo-chemischer Zeitstudien und bei der Isotopproduktion, genügen doch wenige Methoden den strengen Anforderungen eines potentiellen bio-medizinischen Radioisotop Generators:

1.) Das System sollte einfach zu benutzen sein.

Qp

2.) Nahezu quantitative Rb Ausbeuten sollten vom Generator bei jedem "Melken" erhalten werden, um den System-Wirkungsgrad zu maximieren.

3.) Der Generator muß einen außerordentlich geringen Strontium-Durchbruch pro Eluierung besitzen/ um die Menge an den Patienten eingegebenen, langlebigen, in Knochen bleibenden Radiostrontium Aktivitäten zu minimieren.

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Die Bedingungen 2 und 3 zusammen verlangen einen großen Rb-Sr Trennfaktor.

4.) Die Generator-"Melkzeit" sollte, verglichen mit der Rb Halbwertzeit kurz sein. Dies hält die Menge des

op

in situ Rb Verfalls klein und daher die effektive

Q ρ

Gesamtausbeute an Rb hoch.

5.) Das Generator-Eluiermittel muß mit den biologischen Systemen kompatibel sein oder leicht und schnell in einen solchen Zustand bringbar sein. Die sehr kurze

Q Ο

Halbwertzeit von Rb schließt irgendwelche ins einzelne gehende, nach der Eluierung vorgenommene chemische Vorgänge aus, und zwar im Interesse von Radio-Rubidium-Erträgen von hohem Wirkungsgrad.

6.) Das System sollte eine hinreichende Stabilität auf

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.einer Zeitskala von mehreren Sr Halbwertszeiten haben, um die wiederholte Verwendung zu gestatten und eine hinreichend hohe Lagerfähigkeit zu besitzen.

QpOp

Die einzigen, den Erfindern bekannten Sr- Rb biomedizinischen Generatoren sind Systeme, welche das schwach saure Kationenaustauschharz, trägerfreies Sr und ein automatisches Eluierungssystem für intravenöse Infusion verwenden. (Y.Yano und H.O.Anger in Journal of Nuclear Medicine 9: 412-415,1968) Ein Generator verwendet unterschiedliche Stärken einer Ammoniumacetatlösung (NH₄C„H^O„) als Eluiermittel, es ist aber auf Konzentrationen £ 0,4 M beschränkt, und zwar wegen der Giftigkeit der Azetatverbindung. Der Rb-Sr-Trennfaktor für einen

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frischen Generator ist 10 , aber der Durchlauf von 400 ml von 0,3 M NH₄C₃H₃O₂ durch die Säule vermindert diesen Wert auf und die Rb-Aüsbeute in einer 20 ml Eluierung ist nur 56%. Ein anderer Generator eluiert die mit ⁸²Sr beladene Säule mit

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einer 3 % NaCl-Lösung. Dieses System zeigt einen maximalen Rb-Sr Trennfaktor von 10 , keinen signifikanten Anstieg hirsichtlich des Strontiumlecks bis hinauf zu 600 ml des Eluiermittels und eine Rb-Eluierausbeute von 62%.

Die Erfinder sehen vor, daß die bekannten Generatoren dadurch verbessert werden, daß man von der chemischen Tatsache Gebrauch macht, daß Alkali-Metall-Elemente selten, wenn überhaupt , Koordinationskomplexe bilden. Darüber hinaus zeigten Arbeiten an der Zurückhaltung (Retention) von Kalcium an einem Chelat bildenden Austauscher, daß Verteilungskoeffizienten

oder Distributionskoeffizienten > 10 für Erdalkalien in Lösungen mit hohem PH-Wert und geringer lonenstärke erreicht werden könnten. Ähnlichkeit des Verhaltens von Kalcium und Strontium bei einem Chelatharz und auch das Erwarten eines Fehlens von Rubidium-Zwischenwirkung führte zur Entwicklung des erfindungsgemäßen Radioisotop Generators, basierend auf dem Ionenaustauschharz Chelex-100. Für die Zwecke dieser Erfindung wird Chelex-100 als ein Ionenaustauschharz definiert, welches durch chemische Anbringung von Iminodiacetat-Austauschgruppen an einem Styrol-Divinylbenzol-Copolymer Gitter hergestellt wird.

Es sei nunmehr ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Eine Glassäule von 1,1 cm Innendurchmesser wird bis zu einer Höhe von annähernd 6 - 6,5 cm mit Chelex-100 Harz von Analyse-Reinheit und einer Größe von 100-200 Maschen gefüllt. Das Harz wird in die Säulen mit einer pH9,3-9,4 Pufferlösung von 0,1 M NH₄OH +0,1 M NH₄Cl eingeschlämmt, und diese gleiche Lösung wird als das Generator-Eluiermittel für das darauffolgende "Melken" oder Eluieren

von Rb verwendet. Die Strömungsgeschwindigkeit der Säulenbeladungen wird auf ungefähr 0,5-1 ml/min. gehalten.

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82 Die schwach sauren Endlösungeri aus verschiedener. J-To- Sr radio-chemischen Trennungen wurden kombiniert, auf einen pH-Wert von ungefähr 9,5 mit konzentrierter NH ,.OU einge-

*-s

stellt und auf 100-150 ml mit destilliertem Wasser verdünnt. Diese Lösung wurde sodann in eine Chelcx-100 Säule eingebracht. Aufeinanderfolgende Eluierungen wurden rait dem NH.0H--NH.C1 Puffer bei einer Strömungsrate von ungefähr 1· ml/sec. durchgeführt, und ein 25 ml Eluiermittelvolumen

82 hat sich als ausreichend für quantitative Rb Eluierungen unter diesen Bedingungen herausgestellt. Eine Gesamtmenge von 2.600 ml wurde durch diese Säule geleitet, um die Strontium-Durchbruchseigenschaften festzustellen, wobei 20 unabhängige 25 ml Eluierungsvolumina an verschiedenen Punkten entnommen wurden, um die Rb Ausbeuten zu messen. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren vorhandenen Radiostroniium-

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Aktivitäten wurden auf annähernd 0,5 uCi Sr und 5 uCi Sr eingeschätzt.

Im bevorzugten Ausführungsbeispiel ergaben die 20 unabhärigi-

OO "■

gen Eluierungen zur Messung der Rb-Ausbeute einen Durchschnittswert von^102 - 3% Radio-Rubidium von der Säule in einem

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25 ml Volumen. Die gemessenen Rb Zähldaten wurden auf den Beginn der Eluierungszersetzurg korrigiert, um diesen Prozentsatz zu erhalten, wobei die praktische Rb Generator-Ausbeute (die Menge, die einem Patienten zugeführt werden kann) auch den Zerfall des Isotops während des Durchgangs der Säule reflektieren muß. Es wurde festgestellt, daß 90-95 % der gesamten Aktivität in dem 15 ml Eluiervolumen zwischen 5 und 20 ml gefunden werden können. Bei einer Strömungsrate von 1 ml/sec. dauert es daher 20 Sekunden, um 20 ml durch den Generator zu

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leiten und dies ergibt den Anstieg auf einen 17 % Rb Zer-

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fallsfaktor. Infolgedessen würde die effektive Rb-Ausbeute dieser Säule annähernd 80 % sein.

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Zur realistischeren Bestimmung ö.es Strontiura-Durchbruchs für das erfindungsgemäße Generator-System wurde ein /,weites Experiment durchgeführt, bei welchem 10 ^Ci von im Handel erhaltenem

Sr in eine frische Chelex-Säule eingegeben wurde (wiederum nach pH-Einstellung auf ungefähr 9,5 und Verdümir.ng) . Sodann wurden mehr als 6 Liter des Eluierungspuffers durch das Harz mit Strömungsgeschwindigkeiten von 0,6 bis 0,8 ml/Sekunde geleitet und 25 ml Volumina wurden periodisch zur Messung ihres Radiostrontiumgehalts gesammelt.

85 Dieses kommerziell hergestellte 10 mCi ' Sr enthielt annähernd 0,8 mg an stabilem Strontium-Träger, eine Menge sehr dicht zu derjenigen, die in der Clinton P. Anderson Meson Physics Facility durch Kernreaktionen erzeugt werden wird. Infolgedessen sind die Strontium-Durchbruchsergebnisse, die mit dieser Aktivität erhalten wurden, eine gute Anzeige für die Leistungsfähigkeit des Chelex-Generators unter praktischen Säulenlade-Versuchsbedingungen. Der Rb-Sr-Trennfaktor für einen frischen Generator wurde als größer 10 beobachtet, und selbst nachdem mehr als 6 Liter des Eluierungsmittels durch die Säule passiert waren, war diese Variable noch immer größer 10 . Darüber hinaus wurde

op

über eine Periode von annähernd drei Sr Halbwertszeiten keine merkliche Abweichung des Strontium-Durchbruchs von einem linearen Verhalten festgestellt (eine Anzeige der Langzeitsystemstabilität) .

Chelex-100-Harz wurde als die Basis eines neuen Sr- -Rb-Radioisotop-Generators benutzt. Unter den in dieser Anmeldung beschriebenen Bedingungen ist der Rb-Sr-Trennfaktor für ein frisches

7 8 ?

System größer 10 und die brauchbare Rb-Ausbeute von der Säule weg ist annähernd 80%. Eine nach der Eluierung erfolgende Neutralisierung des Eluiermittels mit einem kleinen Volumen an konzentrierter HCl-Lösung würde die Rb enthaltende Flüssigkeit physiologisch tolerierbarer machen, und würde die Injizierung von im wesentlichen einer 0,2 M NH.Cl-Lösung gestatten. Die

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Generator-Eluierung erfolgt schnell, wiederholt und ist leicht durchzuführen. Gemäß den Gesetzen des radioaktiven sekulären

ρ ρ

Gleichgewichts können quantitative I Minuten oder dgl. durchgeführt werden.

ρ ρ

Gleichgewichts können quantitative Rb-Eluierungen alle 10

Es könnten mehr als 6 Liter Eluiermittel durch das beschriebene System hindurchpassiert werden, ohne den Rb-Sr-Trennfaktor unter

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10 cibzusenken. Sollte der Strontium-Durchbruch unannehmbar werden _r so ist es jedoch ein einfaches Verfahren, quantitativ das Radiostrontium aus dem Harz zu entfernen, und zwar mit einigen Säulen Volumina von 1 M HCl, wobei der pH-Wert und die Ionenstärke wie oben diskutiert eingestellt wird und ein frischer Chelex-Generator hergestellt wird. In diesem Zusammenhang sollte man sich der Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der Chelex-100-Anschwellung und des Aufbewahrens des Harzes in Wasserstoffform bewußt sein.

Die System-Parameter, wie beispielsweise Strontium-Durchbruch und Liefervolumen, sind sehr empfindlich gegenüber einstellbaren Variablen wie Säulenabmessungen, Strömungsgeschwindigkeit, Harzgröße, Temperatur,und für Chelat-Harze, pH. Beispielsweise kann die Verwendung längerer und dünnerer Säulen, geringerer Strömungsgeschwindigkeiten, von Eluiermitteln mit einem höheren pH-Wert oder vielleicht ein gemischtes Wasser-Äthanol-Medium die Strontium-Durchbruchseigenschaften verbessern. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Prinzipien kann man leicht Systeme

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angeben,die speziellen Anforderungen hinsichtlich der Rb-Ausbeute, des Liefervolumens,usw. entsprechen.

Beim Vergleich der erfindungsgemäßen Ergebnisse mit der

Po 8?

Leistungsfähigkeit anderer Sr- Rb-Generatoren ist zu be-

p ρ

rücksichtigen,daß frührere Arbeiten trägerfreies Sr verwendeten, während das erfindungsgemäße Experiment ein Minimum von 0,8 mg stabilen Strontiums verwendete. Es ist zu erwarten, daß die Leistungseigenschaften der mit makroskopisch beladenen Säulen durchgeführten Experimente beträchtlich verbessert werden würden, wenn sie in der trägerfreien Betriebsart ausgeführt würden.

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Claims

ANSPRUCH

OO ft 2

Ein Sr- Rb-Radioisotop-Generator, der eine quantitative Radiorubidium-Entfernung schnell in einem angemessenen Volumen an physiologisch kompatibler Lösung ergibt, und zwar

mit einem Rb-Sr-Trennfaktor größer 10 , gekennzeichnet durch ein Ionen-Austauschharz, welches durch chemische Bindung von Iminodiazetat-Austauschergruppen an eine Styrol-Divinylbenzol-Copolymer-Matrix hergestellt ist.

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