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Serfahren zur Herstellung von Lysin" Lysin (- 2,6-Diaminocapronsäure)
ist eine "essentielle" Aminosäure, welche für die Proteinsynthese im menschlichen
Organismus notwendig ist, die aber vom Körper nicht selbst synthetisiert werden
kann. Sie muß daher mit der Nahrung zugeführt werden.
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Auch in der Tierernährung spielt das Lysin eine wichtige Rolle. Insbesondere
für die Produktion hochwertiger Fleischsorten ist es notwendig, für einen ausreichenden
Lysingehalt des Futters zu sorgen. Dies kann durch lysinreiche Zusätze natürlichen
Ursprungs wie z.B. Fischmehl oder Soja, erreicht werden; jedoch unterliegen Verfügbarkeit,
Preis unc' Qualität solcher biologischen Zusätze natürlichen Sc@wankungen. Daher
besteht ein besonderes Interesse an eisiger von solchen Gegebenheiten unabhängigen
Lysinquelle.
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Die konzentrierteste und zugleich einfachste Form einer solchen Lysinquelle
ist synthetisch gewonnenes Lysin, das z.B. als Monohydrochlorid der Nahrung bzw.
dem Futter beigemischt werden kann. Aus diesem Grund sind gemische Verfahren, die
die Synthese von Lysin oder von Lysinsalzen betreffen, von erheblicher kommerzieller
Bedeutung.
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Von den zahlreichen in der Literatur beschriebenen Lysinsynthesen
ist jedoch kaum eine bisher in das Stadium einer großtechnischen Anwendung gelangt.
Die Gründe hierfür sind verschiedenster Natur.
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So steht häufig die Verwendung seltener, schwer zugänglicher und damit
sehr kostspieliger Ausgangssubstanzen einer kommerziellen Nutzung entgegen. Auch
der bei einigen Verfahren notwendige Einsatz von aggressiven und die Umwelt belastenden
Chemikalien, wie z.B. Phosgen, Schwefeldioxid, Schwefeltrioxid, Oleum, Nitriersäure
(siehe etwa NL-OS 68 169 99, US-PS 3 096 326, NL-OS 64 089 90) sowie von Substanzen,
die aufgrund ihrer chemischen Natur instabil und gefährlich sind wie z.B. N-Chlorverbindungen,
Alkylnitrite etc. (siehe etwa US-PS 2 934 541 sowie Chem. Ind.
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1959, 996) schränkt die Anwendung solcher chemischer Reaktionen im
großen Maßstab erheblich ein. Schließlich verringert in vielen Fällen eine vielstufige
komplexe Synthese - häufig belastet durch die Bildung unerwünschter Nebenprodukte
- die Gesamtausbeute an Lysin so drastisch, daß auch hier eine Durchführung im größeren
Ausmaß nicht in Frage kommt. (siehe z.B. die US-PS 3 031 490). Es war daher wünschenswert
und bestand die Aufgabe, eine einfachere Lysinsynthese zu entwickeln, bei der einfache,
leicht darstellbare Ausgangsstoffe zum Einsatz kommen und bei der auch keine die
Umwelt belastenden Produkte entstehen.
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Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein l-Acyl-2-alkoxypiperidin
der Formel
in der R1 Wasserstoff, einen (geradkettigen oder verzweigten) Alkylrest mit 1 bis
4 C-Atomen oder den Phenylrest R2 einen (geradkettigen oder verzweigten) Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit mindestens äquimolaren Mengen HCN und N sowie
gegebenenfalls noch C02 in einem wässerigen und/oder alkoholischen Reaktionsmedium
in einem Temperaturbereich von ca. 70 bis 1500C, vorzugsweise von ca. 90 bis 1200C
unter im wesentlichen autogenen Druck umsetzt und das gebildete Reaktionsprodukt,
welches im Falle der Umsetzung mit HCN und N ein Aminonitril und im Falle der Umsetzung
mit HCN, N und C02 ein Hydantoin ist, in an sich bekannter Weise verseift. Es wird
hierbei Lysin in Form eines seiner Salze erhalten, woraus gewünschtenfalls das Lysin
in bekannter Weise, etwa über Ionenaustauscher, in freier Form gewonnen werden kann.
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Die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine (1), von denen das erfindungsgemäße
Verfahren ausgeht, sind neue Verbindungen, welche nach dem in der gleichzeitig eingereichten
Patentanmeldung P .. .. ... (HOE 75/F 235 ) beschriebenen elektrochemischen
Verfahren
hergestellt werden. Im vorliegenden Fall geht dieses elektrochemische Verfahren
aus von 1-Acyl-piperidin
worin R die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel (1).
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Das l-Acyl-piperidn wird mit einem Alkohol der Formel R20H worin R2
ebenfalls die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumtetrafluoro
borats, -hexafluorophosphats und/oder eines Tetraalkyl ammoniumnitrats als Leitsalz
bei Temperaturen bis ca. 1000C in einer Elektrolysezelle mit ruhendem oder strömendem
Elektrolyten elektrolysiert. Vorzugsweise wird die Elektrolyse mit N-Formyl- oder
N-Acetyl-piperidin (R1 = H oder OH3) in Methanol (R2 = CH) durchgeführt, wenngleich
natürlich auch N-Acyl-piperidine mit höheren Acylresten (R1 = CzH5, n- und i-C3H7,
n-C4Hg, 06H5 etc.) sowie als Alkohole Äthanol, die Propanole und Butanole, verwendbar
sind. Die Tetraalkylammoniumionen in den Leitsalzen besitzen Alkylreste mit 1 bis
6, vorzugsweise mit 1 bis 4 0-Atomen, insbesondere die Methyl-und Äthylgruppen.
Als Leitsalze können in beispielhafter Weise genannt werden: Tetramethylammoniumtetrafluoroborat,
Tetraäthylammoniumtetrafluoroborat, Tetra-n-butylammoniumtetrafluoroborat, Tetraäthylammoniumhexafluorophosphat,
Tetra-n-propylammoniunhexafluorophosphat, Tetra-n-butylammoniumhexafluor ophosphat,
Tetramet hy lammoniumnitrat etc.
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Bevorzugte Leitsalze sind die Tetraalkylammoniumsalze der Tetrafluoroborsäure,
und hier vor allem das Tetramethylammoniumtetrafluoroborat.
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Die Konzentration der Elektrolyse lösung an Leitsalz soll etwa 0,01
bis etwa 2,0 Mol/l, vorzugsweise etwa 0,02 bis 1,0 Mol/l betragen. Als Elektrolysetemperatur
hat sich ein Bereich von ca. -10 bis +1000C, vorzugsweise ca. O bis 600C bewährt.
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In der Elektrolyse lösung sind Molverhältnisse von N-Acylpiperidin
zu Alkohol im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 100 möglich; bevorzugt sind Molverhältnisse
von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 60, insbesondere von etwa 1 : 5 bis etwa 1 : 50.
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Die angewandte Strommenge soll nicht mehr als etwa 2 bis 2,5 Faraday
pro Mol N-Acylpiperidin betragen, da bei einem höheren Stzomaufwand dann ein zweifach
alkoxyliertes N-Acylpiperidin entsteht. Die Stromdichte wird hier zwischen zwischen
ca. 1 un<t 50 A/dm2, vorzugsweise zwischen ca. 2 und 30 A/dm2 eingestellt. Niedrigere
Stromdichten verlangsamen die Produktbildung. Die Elektrolyse kann sowohl diskontinuierlich
als auch kontinuierlich betrieben werden,etwa in einer Elektrolysezelle wie in der
DT-OS 2 113 338 angegeben.
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Nach dem Durchleiten der gewünschten Strommenge wird der Elektrolysestrom
abgeschaltet, der Elektrolyseaustrag wird vom Leitsalz befreit und in bekannter
Weise vorzugsweise destillativ aufgearbeitet. Die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine
fallen
bei diesem Elektrolyseverfahren in so hoher Reinheit an, daß sie nach partiellem
Abdestillieren des im Überschuß eingesetzten Alkohols und Abfiltrieren des dabei
auskristallisierenden Leitsalzes ohne weitere Reinigung, d.h. ohne daß sie selbst
destilliert werden, für die erfindungsgemäße Lysinsynthese eingesetzt werden können.
Die l-Acvl-2-alkoxypiperidine sind farblose, im Vakuum unzersetzt destillierbare
Flüssigkeiten.
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Die 1-heyl-piperidine (II), von welchen das geschilderte Elektrolyseverfahren
ausgeht, werden ihrerseits in einfacher Weise quantitativ durch die Umsetzung von
Piperidin mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid, einem Saureanhydrid
oder einem Ester, gewonnen. Beispielhaft hierfur sind die Reaktionen von Piperidin
mit Ameisensäuremethylester (vgl. K. Auwers, Zeitschrift für physikalische Chemie
15 aus dem Jahre 1894, Seite 45) oder mit Essigsäureanhydrid (vgl. A.W. Hofmann,
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 16 aus dem Jahre 1883, Seite 588),
welche mit ca. 96 %iger Ausbeute zu 1-Formylpiperidin bzw. 1-Acetylpiperidin führen.
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Die Verwendung von Carbonsäureestern mit (C1 bis C4)-Alkoholen als
Acylierungsmittel für das Piperidin hat den besonderen Vorteil, daß außer dem gewünschten
1-Acyl-piperidin nur der jeweilige Alkohol als Nebenprodukt entsteht. Dieser braucht
dann von dem Acyl-piperidin nicht entfernt zu werden, da er als Reaktand bzw. Lösungsmittel
für die als nächste Stufe vorgesehene elektrochemische Alkoxylierung dienen kann.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun in einer Umsetzung eines
1-Acyl-2-alkoxypiperidins (I) mit HCN und NH3 und gegebenenfalls noch CO. Die dabei
ablaufenden Reaktionen können formal durch folgende Formelgleichungen dargestellt
werden:
sowie - wenn noch C02 mit verwendet wird - nach
Es ist als ausgesprochen überraschend anzusehen, daß bei der gemeinsamen Einwirkung
von HCN und N1 auf l-Acyl-2-alkoxypiperidine (I) bei höherer Temperatur das Aminonitril
(III) des # -Acylamino-valeraldehyds, in Gegenwart von C02 das 5-(4-Acylaminobutyl)-hydantoin
(IV) entsteht und nicht etwa die Verbindung
welche aus den 1-Acyl-2-alkoxypiperidinen durch Skoholabspaltung
im sauren Bereich oder bei erhöhter Temperatur sehr leicht entsteht, bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren jedoch a g lenlaiis nur in Spuren natchzuweisen ist Im alkalischen und
neutralen wässerigen Milieu sind die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine (I) im übrigen sehr
stabil; eine hydrolytische Ringöffnung der auch als N,O-Acetale auffassbaren Verbindungen
kann in neutralem wässerige hfilieu nicht nachgewiesen werden.
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Wie aus den vorstehenden Formelgleichungen A und B ersichtlich, werden
für die erfindungsgemäße Umsetzung pro Mol l-Acyl-2-alkoxypiperidin äquimolare engen
HCN, N und CO2 benötigt. Es hat sich jedoch für den Ablauf der Reaktion in der Praxis
als günstig erwiesen, die billigeren Reaktionspartner in einem etwa 10 bis 200 %igen,
vorzugsweise etwa 10 bis 50 %igen molaren Ueberschuß gegenüber dem Piperidinderivat
(I) einzusetzen, um einen möglichst hohen Umsatz dieses wertvollen Produkts zu gewährleisten.
Die Reaktanden und C02 können, wenn sie bei der nach Gleichung B verlaufenden Reaktion
gemeinsam verwendet werden, als solche oder aber in Form von Verbindungen, welche
unter den gewählten Reaktionsbedingungen S und C02 abgeben (wie z.B.
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Ammoniumcarbonat, -hydrogencarbonat, Harnstoff und dergl.) eingesetzt
werden.
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Als Reaktionsmedium für die erfindungsgemäße Reaktion eignet sich
Wasser sowie auch mit Wasser verdünnte niedere Alkohole, weil diese polaren Solventien
die Reaktionspartner gut lösen.
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Die Verwendung eines Alkohols, dessen organischer Rest gleich dem
Rest R des Ausgangs-Acyl-alkoxy-piperidins (I) ist, ist zweckmäßig. Die Reaktion
erfordert in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser; vorzugsweise mindestens
ein dem eingesetzten Piperidinderivat äquimolarenWassermenge ;im allgemeinen werden
jedoch als Lösungsmittel pro Gewichtsteil der Acyl-alkoxypiperidinverbindung (I)
etwa 2 bis 10 Gewichtsteile oder mehr,vorzugsweise etwa 3 bis 5 Gewichtsteile Wasser
oder eines niederen Alkohols oder von Gemischen von Wasser und Alkohol verwendet.
Bei Verwendung von Alkohol allein müßte diesem Wasser, vorzugsweise mindestens die
dem eingesetzten Piperidinderivat äquimolare Menge, zugesetzt werden.
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Die obere Grenze der Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und wird
im allgemeinen durch technische Überlegungen (Destillationsaufwand) bestimmt.
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Als günstiger Temperaturbereich für den Ablauf der erfindungsgemäßen
Umsetzung, und zwar sowohl derjenigen nach der vorstehenden Formelgleichung A als
auch nach Gleichung B - hat sich ein solcher etwa zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise
zwischen etwa 90 und 120°C, erwiesen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem geschlossenen
Reaktionsgefäß unter im wesentlichen autogenem Druck durchgeführt. Unter diesen
Reaktionsbedingungen dauert die Reaktion durchschnittlich etwa 4 bis 8 Stunden0
Das gebildete Aminonitril (III) bzw. Hydantoin (IV) muß dann noch verseift werden.
Die Verseifung geschieht in für diese Verbindungsklassen üblicher Weise. Zweckmäßig
sind
Verseifungstemperaturen von etwa 150 bis 2000C sowie die Durchführung im geschlossenen
Reaktionsgefäß unter autogenem Druck,um das System in der flüssigen Phase zu halten.
Unterdiesen Bedingungen betragen die Verseifungszeiten etwa 2 bis 6 Stunden. Die
zur Verseifung verwendete Säure bzw.
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Base wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 bis 10 Äquivalenten
pro Mol Aminonitril (III) bzw. Hydantoin (IV) eingesetzt. Im Falle der Verseifung
des Aminonitrils (III) ist es allerdings zweckmäßig, als Verseifungsmittel nur starke
Säuren, insbesondere starke Mineralsäuren wie z.B.
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Salzsäure, und keine Basen zu verwenden. Es fällt dann das Lysinsalz
der zur Hydrolyse verwendeten Säure - im Falle der Salzsäure also Lysinhydrochlorid
- (als Racemat) an.
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Während das Aminonitril (III) für die Hydrolyse nach Entfernung der
gasförmigen Reaktanden ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann, kann das Hydantoin
(IV) vor der Verseifung durch Filtration abgetrennt werden, da es als Feststoff
ausfällt. Durch partielles Abdestillieren des Lösungsmittels können aus der Mutterlauge
weitere Anteile an kristallinem Produkt gewonnen werden. Für die Verseifung des
Hydantoins (IV) eignen sich - wie dies in der Literatur für die Verseifung von 5-(cv-Aminoalkyl)-hydantoine
beschrieben ist (siehe z.B. DT-OS 2 241 875 und FR-OS 2 154 181) - sowohl Säuren
als auch Basen, wobei nicht nur der Hydantoinring in bekannter Weise zur CC -Aminocarbonsäure
abgebaut, sondern überdies der Acylrest in der Seitenkette in Form der diesem Acylrest
zugrunde liegenden Carbonsäure abgespalten wird, so daß bei dieser Reaktion das
Lysin als Salz der zur Verseifung eingesetzten Säure bzw. Base entsteht.
Der
Ablauf der Verseifung kann durch folgende Reaktionsgleichung summarisch wiedergegeben
werden:
R1-COOH + H2N(CH2)4 -CH(NH2)-COOH + C02 + N Als Säuren für die Verseifung kommen
hier, ebenso wie für die Verseifung des Aminonitrils (III) insbesondere starke Mineralsäuren
wie Salzsäure und Schwefelsäure, und als Basen starke Basen wie die Alkali- und
Erdalkalihydroxyde, vor allem NaOH, KOH und Ca(OH)2, in Frage.
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Das bei der Verseifung anfallende Reaktionsgemisch wird in Ub~icher
Weise aufgearbeitet, d.h. destillative Entfernung der flichtigen Substanzen wie
Ng, C02 und H20 sowie Isolierung des Lysinsalzes der zur Hydrolyse verwendeten Säure
oder Base mittels eines geeigneten Lösungsmittelsystems (z.B. Äthanol/ Äther). Das
freie Lysin kann aus den Salzen etwa mit Hilfe von Ionenaustauschern gewonnen werden.
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Das Lysin bzw. dessen Salze fallen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
als Racemat an, das mittels bekannter Methoden in die optischen Antipoden - falls
dies gewünscht wird - gespalten werden kann. Die Spaltung kann z.B. durch Inokulation
der
übersättigten Lösung eines geeigneten Lysinsalzes, z.B.
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des Lysinsulfanilats (siehe DT-OS 2 421 291) mit einem Impfkristall,
durch Bildung von Diastereomeren unter Zuhilfenahme einer optisch aktiven Säure
oder mittels enzymatischer Methoden erfolgen.
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Das bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von 1-Acyl-2-alkoxypiperidin
(I) mit HCN, N und C02 gebildete Hydantoin (IV), welches in kristalliner Form anfällt,
braucht allerdings nicht durch Filtration abgetrennt und in einem gesonderten Reaktionsschritt
der alkalischen oder sauren Verseifung unterworfen werden, sondern es kann das Reaktionsgemisch,
wie es bei dieser Reaktion anfällt, nach Befreiung von den flüchtigen Reaktionspartnern
(NH3, C02) mit der entsprechenden Menge Säure oder Base versetzt und anschließend
der Verseifung unterworfen werden. Dies stellt sogar die bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, da hier eine Lysinausbeute von über 73 % der
Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Acyl-2-alkoxypiperidin (I) erreicht wird.
Die Tatsache, daß bei der direkten Verseifung des Reaktionsgemisches eine deutlich
höhere Lysinausbeute erzielt wird als aufgrund der isolierten Menge an Hydantoin
(IV) zu erwarten ist, deutet darauf hin, daß bei dieser Arbeitstechnik auch noch
weitere Anteile des Hydantoins erfasst werden, die nicht spontan aus dem Reaktionsgemisch
auskristallisieren. Diese Verfahrensweise hat neben der höheren Ausbeute den weiteren
Vorzug, daß die erfindungsgemäße Reaktion einschließlich der Verseifung in ein und
demselben Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Darstellung der Ausgangsprodukte 1-Acyl-2-alkoxypiperidin (I): a)
1 Formyl-2-methoxypiperidin In eine ungeteilte Elektrolysezelle von etwa 1000 ml
Inhalt mit Deckel und kfluR hler wird eine Mischung n aus 5 l-Formylpiperidin und
495,3 g Methanol eingefüllt, in der 2,41 g Tetramethylammoniumtetrafluoroborat als
Leitsalz gelöst sind. Zwei konzentriscn angeordnete Platinnetzzylinder mit 225 Maschen
pro cm2 mit 24 und S6 mm Durchmesser bei 95 mm Höhe tauchen als Elektroden in die
Lösung. Die äußere Elektrode wird als Anode geschaltet. Die Temperatur wird während
der Elektrolyse auf 200C gehalten. Nach Einschalten des Elektrolysegleichstroms
beträgt die Anodenstromdichte 3 A/dm2.
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Nachdem eine Strommenge von 2,0 Faraday pro Mol l-Formylpiperidin
aufgewendet worden ist, wird die Stromzufuhr unterbrochen. Die errechnete mittlere
Zellenspannung beträgt 21,7 V.
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Nach Aufarbeiten der Elektrolytlösung in an sich bekannter Weise (Eindampfen
des Lösungsmittels, Abfiltrieren des Leitsalzes, Destillation des Reaktionsproduktes
im Vakuum) erhält man 199,6 g l-Formyl-2-methoxypiperidin (92,9 % Materialausbeute;
92,9 ffi Stromausbeute).
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l-Formyl-2-methoxypiperidin C7 Hj a NO2 MG 143,2 Kp: 560C/0,l mm Hg
nD20 = 1,4763 Analyse: ber.: C 58,7 %; H 9,2 %; N 9,8 % gef.: C 58,6 %; H 9,2 %;
N 9,4 % b) 1-Acetyl-2-methoxypiperidin In gleicher Weise wie in Beispiel (a) werden
elektrolysiert 190,8 g l-Acetylpiperidin und 480,7 g Methanol in Gegenwart von 3,34
g Tetramethylammoniumtetrafluoroborat als Leitsalz.
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Nach Durchgang einer Ladungsmenge von 2,0 Faraday pro Mol
l-Acetylpiperidin
wird die Stromzufuhr unterbrochen. Die errechnete mittlere Zellspannung beträgt
28,9 V.
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Die Aufarbeitung der Elektrolytlösung liefert 217,4 g l-Acetyla-methoxypiperidin
(92,2 us Materialausbeute; 92,2 po Stromausbeute).
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l-Acetyl-2-methoxypiperidin C8H15NO2 MG 157,2 Kp: 72°-77°C/0,5-1,0
mm Hg nD20 = 1,4722 Analyse: ber.: C 61,1 %; H 9,6 %; N 8,9 % gef.: C 61,1 %; H
9,5 %; N 9,0 % Erfindungsgemäßes Verfahren: Beispiel 1: Eine Lösung bzw. Suspension
von 78,5 g l-Acetyl-2-methoxypiperidin, 43,45 g Ammoniumhydrogencarbonat und 14,85
g Cyanwasserstoff in 300 ml Wasser wird 4 Stunden lang in einem Ruhrautoklaven aus
Chromnickelstahl auf 1000C unter autogenem Druck erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren
51,8 g Acetylaminobutyl)-hydantoin aus (48,6 % d. Th.).
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5-(4-Acetylaminobutyl)-hydantoin C9H15N3 °3 a N 0 MG 213,2 Fp.: 2020-2030C
(Wasser) Analyse ber.: C 50,7 %; H 7,1 %; N 19,7 %; 0 22,5 ffi gef.: C 50,4 %; H
6,9 %; N 19,4 %; 0 22,4 % In der Mutterlauge lassen sich dünnschichtchromatographisch
und 1H-NMR-spektroskopisch weitere Mengen an 5-(4-Acetylaminobutyl )-hydantoin nachweisen.
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50 g 5-(4-Acetylaminobutyl)-hydantoin werden nun mit 500 ml konzentrierter
wäpriger Salzsäure 4 Stunden lang in einem Eanaille-Autoklaven auf 1700C erhitzt.
Anschließend entfernt man die überschüssige Salzsäure und das Wasser unter vermindertem
Druck und extrahiert den verbleibenden Rückstand erschöpfend mit Aethanol. Aus dieser
Lösung kann das Lysin in Form seines Monohydrochlorids durch Zugabevon 40 g Pyridin
in 100 ml Aethanol ausgefällt werden.
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Ausbeute: 37,9 g Lysinmonohydrochlorid (90,3 r d. Ths bezogen auf
das Hydantoin) Fp.: 2500 - 2600C (Zers.) Beispiel 2: Eine Lösung oder Suspension
von 78,5 g l-Acetyl-2-methoxypiperidin, 197,5 g Ammoniumhydrogencarbonat und 14,85
g Cynwasserstoff in 300 ml Wasser wird 8 Stunden lang auf 1000C in einem Rührautoklaven
aus Chromnickelstahl gehalten. Man destilliert unter vermindertem Druck den AmmoniaküberschuS
ab und versetzt mit 1 Liter konzentrierter Salzsäure. Die Reaktionsmischung wird
4 Stunden lang bei 1700C in einem Emaille-Autoklaven gerührt und anschließend unter
vermindertem Druck von überschüssiger Salzsäure und Wasser befreit. Den festen Rückstand
extrahiert man erschöpfend mit Aethanol.
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Versetzt man diesen Extrakt mit einer Lösung von 40 g Pyridin in 100
ml Aethanol, fallen 66,9 g Lysinmonohydrochlorid (73,3 % d. Th.) aus.
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Fp.: 2500-2600C (Zers.)
Beispiel 3: Eine Lösung bzw4
Suspension von 71,5 g l-Formyl-2-methoxypiperidin, 43,45 g Ammoniumhydrogencarbonat
und 14,85 g Cyanwasserstoff in 300 ml Wasser wird 4 Stunden lang wie in Beispiel
(2) auf 1o0°C gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt nach der dort gegebenen Vorschrift.
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Ausbeute: 18,9 g Lyslnmonohydrochlorid (20,7 % d. Th.) Fp.: 250°-
260°C (Zers.) BeisPiel 4: Eine Lösung von 78,5 g 1-Acetyl-2-methoxypiperidin und
27 g Cyanwasserstoff in 350 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird 8 Stunden
bei 1000C in einem Rührautoklaven aus Chromnickelstahl unter autogenem Druck gehalten.
Anschließend befreit man das Reaktionsgemisch im Vakuuum von überschüssigem Ammoniak,
versetzt mit 1 Liter konzentrierter Salzsäure und verseift bei 1700C in einem Emaille-Autoklaven.
Das dabei gebildete Lysinhydrochlorid läßt sich mit einem Aethanol extrahieren und
durch Zugabe von Pyridin in Form des kristallinen Lysinmonohydrochlorids abscheiden.
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Ausbeute: 34,7 g Lysinmonohydrochlorid (38,0 % d. Th.) Fp.: 2500-2600C
(Zers.)