DE2539693A1 - Lysine salts prodn. from (1)-acyl-(2)-alkoxy-piperidine derivs. - by reacting hydrogen cyanide and ammonia, and hydrolysing the prod. - Google Patents

Abstract

The piperidine deriv. is of formula (I): (where R1 is H, 1-4C alkyl or phenyl; and R2 is 1-4C alkyl). (I) is reacted with at least equimolar amts. of HCN and NH3 (and opt. CO2) in an aq.(-alcoholic) reaction medium at 70-150, pref. 90-120 degrees C, under self-generated pressure; and the reaction prod. (an amino-nitrile when no CO2 is used; a hydantoin when CO2 is used) is then hydrolysed. Lysine (generally in the form of the monohydrochloride) is used extensively in human and animal nutrition. This simple process is suitable for large-scale use, employing starting materials readily obtd. by electrochemical reaction of 1-acyl-piperidine derivs. with alcohols R2OH. In an example, 1-acetyl-2-methoxypiperidine, ammonium hydrogen carbonate and HCN in water are heated for 8 hrs., in an autoclave. Excess NH3 is distilled off and the residue is autoclaved for 4 hrs. at 170 degrees C with conc. HCl. Lysine monohydrochloride is obtd. in 73.3% yield.

Description

Serfahren zur Herstellung von Lysin" Lysin (- 2,6-Diaminocapronsäure) ist eine "essentielle" Aminosäure, welche für die Proteinsynthese im menschlichen Organismus notwendig ist, die aber vom Körper nicht selbst synthetisiert werden kann. Sie muß daher mit der Nahrung zugeführt werden.Process for the production of lysine "Lysine (- 2,6-diaminocaproic acid) is an "essential" amino acid required for protein synthesis in human Organism is necessary, but which are not synthesized by the body itself can. It must therefore be supplied with the food.

Auch in der Tierernährung spielt das Lysin eine wichtige Rolle. Insbesondere für die Produktion hochwertiger Fleischsorten ist es notwendig, für einen ausreichenden Lysingehalt des Futters zu sorgen. Dies kann durch lysinreiche Zusätze natürlichen Ursprungs wie z.B. Fischmehl oder Soja, erreicht werden; jedoch unterliegen Verfügbarkeit, Preis unc' Qualität solcher biologischen Zusätze natürlichen Sc@wankungen. Daher besteht ein besonderes Interesse an eisiger von solchen Gegebenheiten unabhängigen Lysinquelle.Lysine also plays an important role in animal nutrition. In particular For the production of high quality meats it is necessary for a sufficient Ensure the lysine content of the feed. This can be done naturally through lysine-rich additives Origin such as fish meal or soy; however subject to availability, Price and quality of such biological additives vary naturally. Therefore there is a special interest in icier unrelated to such circumstances Source of lysine.

Die konzentrierteste und zugleich einfachste Form einer solchen Lysinquelle ist synthetisch gewonnenes Lysin, das z.B. als Monohydrochlorid der Nahrung bzw. dem Futter beigemischt werden kann. Aus diesem Grund sind gemische Verfahren, die die Synthese von Lysin oder von Lysinsalzen betreffen, von erheblicher kommerzieller Bedeutung.The most concentrated and at the same time the simplest form of such a lysine source is synthetically obtained lysine, e.g. as monohydrochloride of food or can be added to the feed. For this reason, mixed processes are the concern the synthesis of lysine or of lysine salts, of considerable commercial interest Meaning.

Von den zahlreichen in der Literatur beschriebenen Lysinsynthesen ist jedoch kaum eine bisher in das Stadium einer großtechnischen Anwendung gelangt. Die Gründe hierfür sind verschiedenster Natur.Of the numerous lysine syntheses described in the literature however, hardly any has so far reached the stage of large-scale application. The reasons for this are of various kinds.

So steht häufig die Verwendung seltener, schwer zugänglicher und damit sehr kostspieliger Ausgangssubstanzen einer kommerziellen Nutzung entgegen. Auch der bei einigen Verfahren notwendige Einsatz von aggressiven und die Umwelt belastenden Chemikalien, wie z.B. Phosgen, Schwefeldioxid, Schwefeltrioxid, Oleum, Nitriersäure (siehe etwa NL-OS 68 169 99, US-PS 3 096 326, NL-OS 64 089 90) sowie von Substanzen, die aufgrund ihrer chemischen Natur instabil und gefährlich sind wie z.B. N-Chlorverbindungen, Alkylnitrite etc. (siehe etwa US-PS 2 934 541 sowie Chem. Ind.So often the use is less common, more difficult to access and thus very expensive starting substances oppose commercial use. Even the use of aggressive and environmentally harmful substances, which is necessary for some processes Chemicals such as phosgene, sulfur dioxide, sulfur trioxide, oleum, nitrating acid (see for example NL-OS 68 169 99, US-PS 3 096 326, NL-OS 64 089 90) and of substances which are unstable and dangerous due to their chemical nature, e.g. N-chlorine compounds, Alkyl nitrites, etc. (see, for example, US Pat. No. 2,934,541 and Chem. Ind.

1959, 996) schränkt die Anwendung solcher chemischer Reaktionen im großen Maßstab erheblich ein. Schließlich verringert in vielen Fällen eine vielstufige komplexe Synthese - häufig belastet durch die Bildung unerwünschter Nebenprodukte - die Gesamtausbeute an Lysin so drastisch, daß auch hier eine Durchführung im größeren Ausmaß nicht in Frage kommt. (siehe z.B. die US-PS 3 031 490). Es war daher wünschenswert und bestand die Aufgabe, eine einfachere Lysinsynthese zu entwickeln, bei der einfache, leicht darstellbare Ausgangsstoffe zum Einsatz kommen und bei der auch keine die Umwelt belastenden Produkte entstehen.1959, 996) restricts the use of such chemical reactions in the large scale. Finally, in many cases, a multistage decreases complex synthesis - often burdened by the formation of undesirable by-products - the total yield of lysine is so drastic that it can also be carried out on a larger scale Extent is out of the question. (See, for example, U.S. Patent 3,031,490). It was therefore desirable and the task was to develop a simpler lysine synthesis, in which simple, Easily representable starting materials are used and none of the Products that pollute the environment are created.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein l-Acyl-2-alkoxypiperidin der Formel in der R1 Wasserstoff, einen (geradkettigen oder verzweigten) Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Phenylrest R2 einen (geradkettigen oder verzweigten) Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit mindestens äquimolaren Mengen HCN und N sowie gegebenenfalls noch C02 in einem wässerigen und/oder alkoholischen Reaktionsmedium in einem Temperaturbereich von ca. 70 bis 1500C, vorzugsweise von ca. 90 bis 1200C unter im wesentlichen autogenen Druck umsetzt und das gebildete Reaktionsprodukt, welches im Falle der Umsetzung mit HCN und N ein Aminonitril und im Falle der Umsetzung mit HCN, N und C02 ein Hydantoin ist, in an sich bekannter Weise verseift. Es wird hierbei Lysin in Form eines seiner Salze erhalten, woraus gewünschtenfalls das Lysin in bekannter Weise, etwa über Ionenaustauscher, in freier Form gewonnen werden kann.According to the invention, this object was achieved by using an 1-acyl-2-alkoxypiperidine of the formula in which R1 is hydrogen, a (straight-chain or branched) alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the phenyl radical R2 is a (straight-chain or branched) alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, with at least equimolar amounts of HCN and N and optionally also CO2 in an aqueous and / or alcoholic reaction medium in a temperature range from about 70 to 1500C, preferably from about 90 to 1200C under essentially autogenous pressure and the reaction product formed, which in the case of the reaction with HCN and N is an amino nitrile and in the case the reaction with HCN, N and CO 2 is a hydantoin, saponified in a manner known per se. Here, lysine is obtained in the form of one of its salts, from which, if desired, the lysine can be obtained in a known manner, for example via ion exchangers, in free form.

Die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine (1), von denen das erfindungsgemäße Verfahren ausgeht, sind neue Verbindungen, welche nach dem in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P .. .. ... (HOE 75/F 235 ) beschriebenen elektrochemischen Verfahren hergestellt werden. Im vorliegenden Fall geht dieses elektrochemische Verfahren aus von 1-Acyl-piperidin worin R die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel (1).The 1-acyl-2-alkoxypiperidines (1), from which the process according to the invention starts, are new compounds which are produced by the electrochemical process described in the patent application P .. .. ... (HOE 75 / F 235), which was filed at the same time will. In the present case, this electrochemical process is based on 1-acyl-piperidine wherein R has the same meaning as in formula (1).

Das l-Acyl-piperidn wird mit einem Alkohol der Formel R20H worin R2 ebenfalls die bei Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumtetrafluoro borats, -hexafluorophosphats und/oder eines Tetraalkyl ammoniumnitrats als Leitsalz bei Temperaturen bis ca. 1000C in einer Elektrolysezelle mit ruhendem oder strömendem Elektrolyten elektrolysiert. Vorzugsweise wird die Elektrolyse mit N-Formyl- oder N-Acetyl-piperidin (R1 = H oder OH3) in Methanol (R2 = CH) durchgeführt, wenngleich natürlich auch N-Acyl-piperidine mit höheren Acylresten (R1 = CzH5, n- und i-C3H7, n-C4Hg, 06H5 etc.) sowie als Alkohole Äthanol, die Propanole und Butanole, verwendbar sind. Die Tetraalkylammoniumionen in den Leitsalzen besitzen Alkylreste mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis 4 0-Atomen, insbesondere die Methyl-und Äthylgruppen. Als Leitsalze können in beispielhafter Weise genannt werden: Tetramethylammoniumtetrafluoroborat, Tetraäthylammoniumtetrafluoroborat, Tetra-n-butylammoniumtetrafluoroborat, Tetraäthylammoniumhexafluorophosphat, Tetra-n-propylammoniunhexafluorophosphat, Tetra-n-butylammoniumhexafluor ophosphat, Tetramet hy lammoniumnitrat etc.The l-acyl-piperidn is treated with an alcohol of the formula R20H in which R2 likewise has the meaning given for formula (I), in the presence of a tetraalkylammonium tetrafluoro borate, hexafluorophosphate and / or a tetraalkyl ammonium nitrate as conductive salt at temperatures up to approx. 1000C in an electrolysis cell with resting or flowing Electrolytes electrolyzed. Preferably, the electrolysis with N-formyl or N-acetyl-piperidine (R1 = H or OH3) in methanol (R2 = CH) carried out, albeit of course also N-acyl-piperidines with higher acyl residues (R1 = CzH5, n- and i-C3H7, n-C4Hg, 06H5 etc.) as well as ethanol, the propanols and butanols, can be used as alcohols are. The tetraalkylammonium ions in the conductive salts have alkyl radicals with 1 to 6, preferably with 1 to 40 atoms, in particular the methyl and ethyl groups. The following can be mentioned by way of example as conducting salts: tetramethylammonium tetrafluoroborate, Tetraethylammonium tetrafluoroborate, tetra-n-butylammonium tetrafluoroborate, tetraethylammonium hexafluorophosphate, Tetra-n-propylammonium hexafluorophosphate, tetra-n-butylammonium hexafluorophosphate, Tetramet hy lammonium nitrate etc.

Bevorzugte Leitsalze sind die Tetraalkylammoniumsalze der Tetrafluoroborsäure, und hier vor allem das Tetramethylammoniumtetrafluoroborat.Preferred conductive salts are the tetraalkylammonium salts of tetrafluoroboric acid, and here especially the tetramethylammonium tetrafluoroborate.

Die Konzentration der Elektrolyse lösung an Leitsalz soll etwa 0,01 bis etwa 2,0 Mol/l, vorzugsweise etwa 0,02 bis 1,0 Mol/l betragen. Als Elektrolysetemperatur hat sich ein Bereich von ca. -10 bis +1000C, vorzugsweise ca. O bis 600C bewährt.The concentration of electrolysis solution of conductive salt should be about 0.01 to about 2.0 mol / l, preferably about 0.02 to 1.0 mol / l. As an electrolysis temperature A range from approx. -10 to + 1000C, preferably approx. 0 to 600C, has proven itself.

In der Elektrolyse lösung sind Molverhältnisse von N-Acylpiperidin zu Alkohol im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 100 möglich; bevorzugt sind Molverhältnisse von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 60, insbesondere von etwa 1 : 5 bis etwa 1 : 50.In the electrolysis solution are molar ratios of N-acylpiperidine to alcohol in the range from about 1: 1 to about 1: 100 possible; molar ratios are preferred from about 1: 2 to about 1:60, especially from about 1: 5 to about 1:50.

Die angewandte Strommenge soll nicht mehr als etwa 2 bis 2,5 Faraday pro Mol N-Acylpiperidin betragen, da bei einem höheren Stzomaufwand dann ein zweifach alkoxyliertes N-Acylpiperidin entsteht. Die Stromdichte wird hier zwischen zwischen ca. 1 un<t 50 A/dm2, vorzugsweise zwischen ca. 2 und 30 A/dm2 eingestellt. Niedrigere Stromdichten verlangsamen die Produktbildung. Die Elektrolyse kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich betrieben werden,etwa in einer Elektrolysezelle wie in der DT-OS 2 113 338 angegeben.The amount of electricity used should not exceed about 2 to 2.5 Faraday per mole of N-acylpiperidine, since with a higher amount of Stzom it then doubles alkoxylated N-acylpiperidine is formed. The current density is here between between approx. 1 un <t 50 A / dm2, preferably between approx. 2 and 30 A / dm2. Lower Current densities slow down product formation. The electrolysis can be discontinuous as well as operated continuously, for example in an electrolytic cell as in the DT-OS 2 113 338 indicated.

Nach dem Durchleiten der gewünschten Strommenge wird der Elektrolysestrom abgeschaltet, der Elektrolyseaustrag wird vom Leitsalz befreit und in bekannter Weise vorzugsweise destillativ aufgearbeitet. Die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine fallen bei diesem Elektrolyseverfahren in so hoher Reinheit an, daß sie nach partiellem Abdestillieren des im Überschuß eingesetzten Alkohols und Abfiltrieren des dabei auskristallisierenden Leitsalzes ohne weitere Reinigung, d.h. ohne daß sie selbst destilliert werden, für die erfindungsgemäße Lysinsynthese eingesetzt werden können. Die l-Acvl-2-alkoxypiperidine sind farblose, im Vakuum unzersetzt destillierbare Flüssigkeiten.After passing through the desired amount of electricity, the electrolysis electricity switched off, the electrolysis discharge is freed from conductive salt and in known Way, preferably worked up by distillation. The 1-acyl-2-alkoxypiperidines fall in this electrolysis process in such high purity that it is after partial Distilling off the alcohol used in excess and filtering off the thereby crystallizing conductive salt without further purification, i.e. without them themselves are distilled, can be used for the lysine synthesis according to the invention. The l-Acvl-2-alkoxypiperidines are colorless and can be distilled without decomposition in vacuo Liquids.

Die 1-heyl-piperidine (II), von welchen das geschilderte Elektrolyseverfahren ausgeht, werden ihrerseits in einfacher Weise quantitativ durch die Umsetzung von Piperidin mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid, einem Saureanhydrid oder einem Ester, gewonnen. Beispielhaft hierfur sind die Reaktionen von Piperidin mit Ameisensäuremethylester (vgl. K. Auwers, Zeitschrift für physikalische Chemie 15 aus dem Jahre 1894, Seite 45) oder mit Essigsäureanhydrid (vgl. A.W. Hofmann, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 16 aus dem Jahre 1883, Seite 588), welche mit ca. 96 %iger Ausbeute zu 1-Formylpiperidin bzw. 1-Acetylpiperidin führen.The 1-heyl-piperidines (II), of which the described electrolysis process starting out, are for their part in a simple way quantitatively through the implementation of Piperidine with an acylating agent such as an acid chloride, an acid anhydride or an ester. The reactions of piperidine are exemplary of this with methyl formate (cf. K. Auwers, Journal for Physical Chemistry 15 from 1894, page 45) or with acetic anhydride (see A.W. Hofmann, Reports of the German Chemical Society 16 from 1883, page 588), which lead to 1-formylpiperidine or 1-acetylpiperidine with approx. 96% yield.

Die Verwendung von Carbonsäureestern mit (C1 bis C4)-Alkoholen als Acylierungsmittel für das Piperidin hat den besonderen Vorteil, daß außer dem gewünschten 1-Acyl-piperidin nur der jeweilige Alkohol als Nebenprodukt entsteht. Dieser braucht dann von dem Acyl-piperidin nicht entfernt zu werden, da er als Reaktand bzw. Lösungsmittel für die als nächste Stufe vorgesehene elektrochemische Alkoxylierung dienen kann.The use of carboxylic acid esters with (C1 to C4) alcohols as Acylating agent for the piperidine has the particular advantage that in addition to the desired 1-acyl-piperidine only the respective alcohol is formed as a by-product. This needs then not to be removed from the acyl-piperidine, since it is used as a reactant or solvent can serve for the electrochemical alkoxylation envisaged as the next stage.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun in einer Umsetzung eines 1-Acyl-2-alkoxypiperidins (I) mit HCN und NH3 und gegebenenfalls noch CO. Die dabei ablaufenden Reaktionen können formal durch folgende Formelgleichungen dargestellt werden: sowie - wenn noch C02 mit verwendet wird - nach Es ist als ausgesprochen überraschend anzusehen, daß bei der gemeinsamen Einwirkung von HCN und N1 auf l-Acyl-2-alkoxypiperidine (I) bei höherer Temperatur das Aminonitril (III) des # -Acylamino-valeraldehyds, in Gegenwart von C02 das 5-(4-Acylaminobutyl)-hydantoin (IV) entsteht und nicht etwa die Verbindung welche aus den 1-Acyl-2-alkoxypiperidinen durch Skoholabspaltung im sauren Bereich oder bei erhöhter Temperatur sehr leicht entsteht, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedoch a g lenlaiis nur in Spuren natchzuweisen ist Im alkalischen und neutralen wässerigen Milieu sind die 1-Acyl-2-alkoxypiperidine (I) im übrigen sehr stabil; eine hydrolytische Ringöffnung der auch als N,O-Acetale auffassbaren Verbindungen kann in neutralem wässerige hfilieu nicht nachgewiesen werden.The process according to the invention now consists in a reaction of a 1-acyl-2-alkoxypiperidine (I) with HCN and NH3 and optionally also CO. The reactions taking place can be formally represented by the following equations: and - if C02 is also used - after It is to be regarded as extremely surprising that with the joint action of HCN and N1 on l-acyl-2-alkoxypiperidines (I) at a higher temperature the aminonitrile (III) of the # -acylamino-valeraldehyde, in the presence of C02 the 5- ( 4-Acylaminobutyl) hydantoin (IV) is formed and not the compound which arises very easily from the 1-acyl-2-alkoxypiperidines by splitting off skcohol in the acidic range or at elevated temperature, but only traces of ag lenlaiis can be found in the process according to the invention. The 1-acyl-2-alkoxypiperidines are found in the alkaline and neutral aqueous medium (I) otherwise very stable; a hydrolytic ring opening of the compounds, which can also be understood as N, O-acetals, cannot be detected in a neutral aqueous medium.

Wie aus den vorstehenden Formelgleichungen A und B ersichtlich, werden für die erfindungsgemäße Umsetzung pro Mol l-Acyl-2-alkoxypiperidin äquimolare engen HCN, N und CO2 benötigt. Es hat sich jedoch für den Ablauf der Reaktion in der Praxis als günstig erwiesen, die billigeren Reaktionspartner in einem etwa 10 bis 200 %igen, vorzugsweise etwa 10 bis 50 %igen molaren Ueberschuß gegenüber dem Piperidinderivat (I) einzusetzen, um einen möglichst hohen Umsatz dieses wertvollen Produkts zu gewährleisten. Die Reaktanden und C02 können, wenn sie bei der nach Gleichung B verlaufenden Reaktion gemeinsam verwendet werden, als solche oder aber in Form von Verbindungen, welche unter den gewählten Reaktionsbedingungen S und C02 abgeben (wie z.B.As can be seen from the above formula equations A and B, for the reaction according to the invention, equimolar narrow per mole of 1-acyl-2-alkoxypiperidine HCN, N and CO2 required. However, it has been used for the course of the reaction in practice proven to be favorable, the cheaper reactants in an approximately 10 to 200% strength, preferably about 10 to 50% molar excess over the piperidine derivative (I) to be used to ensure the highest possible conversion of this valuable product. The reactants and CO 2 can, if they occur in the reaction proceeding according to equation B. are used together, as such or in the form of compounds, which give off S and C02 under the selected reaction conditions (e.g.

Ammoniumcarbonat, -hydrogencarbonat, Harnstoff und dergl.) eingesetzt werden.Ammonium carbonate, hydrogen carbonate, urea and the like.) Used will.

Als Reaktionsmedium für die erfindungsgemäße Reaktion eignet sich Wasser sowie auch mit Wasser verdünnte niedere Alkohole, weil diese polaren Solventien die Reaktionspartner gut lösen.A suitable reaction medium for the reaction according to the invention is Water as well as lower alcohols diluted with water because these are polar solvents the reactants dissolve well.

Die Verwendung eines Alkohols, dessen organischer Rest gleich dem Rest R des Ausgangs-Acyl-alkoxy-piperidins (I) ist, ist zweckmäßig. Die Reaktion erfordert in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser; vorzugsweise mindestens ein dem eingesetzten Piperidinderivat äquimolarenWassermenge ;im allgemeinen werden jedoch als Lösungsmittel pro Gewichtsteil der Acyl-alkoxypiperidinverbindung (I) etwa 2 bis 10 Gewichtsteile oder mehr,vorzugsweise etwa 3 bis 5 Gewichtsteile Wasser oder eines niederen Alkohols oder von Gemischen von Wasser und Alkohol verwendet. Bei Verwendung von Alkohol allein müßte diesem Wasser, vorzugsweise mindestens die dem eingesetzten Piperidinderivat äquimolare Menge, zugesetzt werden.The use of an alcohol whose organic residue is equal to that of The radical R of the starting acylalkoxypiperidine (I) is expedient. The reaction requires in a manner known per se in the presence of water; preferably at least an amount of water equimolar to the piperidine derivative used; but as a solvent per part by weight of the acyl-alkoxypiperidine compound (I) about 2 to 10 parts by weight or more, preferably about 3 to 5 parts by weight of water or a lower alcohol or mixtures of water and alcohol are used. When using alcohol alone this would have to be water, preferably at least the equimolar amount are added to the piperidine derivative used.

Die obere Grenze der Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und wird im allgemeinen durch technische Überlegungen (Destillationsaufwand) bestimmt.The upper limit of the amount of solvent is not critical and will be generally determined by technical considerations (distillation effort).

Als günstiger Temperaturbereich für den Ablauf der erfindungsgemäßen Umsetzung, und zwar sowohl derjenigen nach der vorstehenden Formelgleichung A als auch nach Gleichung B - hat sich ein solcher etwa zwischen 70 und 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 90 und 120°C, erwiesen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem geschlossenen Reaktionsgefäß unter im wesentlichen autogenem Druck durchgeführt. Unter diesen Reaktionsbedingungen dauert die Reaktion durchschnittlich etwa 4 bis 8 Stunden0 Das gebildete Aminonitril (III) bzw. Hydantoin (IV) muß dann noch verseift werden. Die Verseifung geschieht in für diese Verbindungsklassen üblicher Weise. Zweckmäßig sind Verseifungstemperaturen von etwa 150 bis 2000C sowie die Durchführung im geschlossenen Reaktionsgefäß unter autogenem Druck,um das System in der flüssigen Phase zu halten. Unterdiesen Bedingungen betragen die Verseifungszeiten etwa 2 bis 6 Stunden. Die zur Verseifung verwendete Säure bzw.As a favorable temperature range for the process of the invention Implementation, both that according to the above formula equation A as also according to equation B - such a value between 70 and 1500C, preferably between about 90 and 120 ° C. The implementation is advantageous in a closed Reaction vessel carried out under essentially autogenous pressure. Under these Under reaction conditions, the reaction takes an average of about 4 to 8 hours0 The aminonitrile (III) or hydantoin (IV) formed must then still be saponified. The saponification takes place in the manner customary for these classes of compounds. Appropriate are Saponification temperatures from about 150 to 2000C as well as the implementation in the closed Reaction vessel under autogenous pressure to keep the system in the liquid phase. Under these conditions the saponification times are about 2 to 6 hours. the acid used for saponification or

Base wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 bis 10 Äquivalenten pro Mol Aminonitril (III) bzw. Hydantoin (IV) eingesetzt. Im Falle der Verseifung des Aminonitrils (III) ist es allerdings zweckmäßig, als Verseifungsmittel nur starke Säuren, insbesondere starke Mineralsäuren wie z.B.Base is preferably used in an amount of about 3 to 10 equivalents used per mole of aminonitrile (III) or hydantoin (IV). In the case of saponification of the aminonitrile (III), however, it is expedient to use only strong saponifiers Acids, especially strong mineral acids such as e.g.

Salzsäure, und keine Basen zu verwenden. Es fällt dann das Lysinsalz der zur Hydrolyse verwendeten Säure - im Falle der Salzsäure also Lysinhydrochlorid - (als Racemat) an.Hydrochloric acid, and no bases to use. The lysine salt then falls the acid used for hydrolysis - in the case of hydrochloric acid, lysine hydrochloride - (as a racemate).

Während das Aminonitril (III) für die Hydrolyse nach Entfernung der gasförmigen Reaktanden ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann, kann das Hydantoin (IV) vor der Verseifung durch Filtration abgetrennt werden, da es als Feststoff ausfällt. Durch partielles Abdestillieren des Lösungsmittels können aus der Mutterlauge weitere Anteile an kristallinem Produkt gewonnen werden. Für die Verseifung des Hydantoins (IV) eignen sich - wie dies in der Literatur für die Verseifung von 5-(cv-Aminoalkyl)-hydantoine beschrieben ist (siehe z.B. DT-OS 2 241 875 und FR-OS 2 154 181) - sowohl Säuren als auch Basen, wobei nicht nur der Hydantoinring in bekannter Weise zur CC -Aminocarbonsäure abgebaut, sondern überdies der Acylrest in der Seitenkette in Form der diesem Acylrest zugrunde liegenden Carbonsäure abgespalten wird, so daß bei dieser Reaktion das Lysin als Salz der zur Verseifung eingesetzten Säure bzw. Base entsteht. Der Ablauf der Verseifung kann durch folgende Reaktionsgleichung summarisch wiedergegeben werden: R1-COOH + H2N(CH2)4 -CH(NH2)-COOH + C02 + N Als Säuren für die Verseifung kommen hier, ebenso wie für die Verseifung des Aminonitrils (III) insbesondere starke Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, und als Basen starke Basen wie die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, vor allem NaOH, KOH und Ca(OH)2, in Frage.While the aminonitrile (III) can be used for the hydrolysis after removal of the gaseous reactants without further purification, the hydantoin (IV) can be separated off by filtration before the saponification, since it precipitates as a solid. By partially distilling off the solvent, further proportions of crystalline product can be obtained from the mother liquor. Both are suitable for the saponification of the hydantoin (IV) - as is described in the literature for the saponification of 5- (cv-aminoalkyl) hydantoins (see, for example, DT-OS 2 241 875 and FR-OS 2 154 181) Acids as well as bases, whereby not only the hydantoin ring is broken down in a known manner to form CC -aminocarboxylic acid, but also the acyl radical in the side chain is split off in the form of the carboxylic acid on which this acyl radical is based, so that in this reaction the lysine is used as the salt of the saponification Acid or base is formed. The saponification process can be summarized by the following reaction equation: R1-COOH + H2N (CH2) 4 -CH (NH2) -COOH + C02 + N The acids for the saponification, as well as for the saponification of the aminonitrile (III), are particularly strong mineral acids such as hydrochloric and sulfuric acid, and the bases are strong Bases such as the alkali and alkaline earth metal hydroxides, especially NaOH, KOH and Ca (OH) 2, are possible.

Das bei der Verseifung anfallende Reaktionsgemisch wird in Ub~icher Weise aufgearbeitet, d.h. destillative Entfernung der flichtigen Substanzen wie Ng, C02 und H20 sowie Isolierung des Lysinsalzes der zur Hydrolyse verwendeten Säure oder Base mittels eines geeigneten Lösungsmittelsystems (z.B. Äthanol/ Äther). Das freie Lysin kann aus den Salzen etwa mit Hilfe von Ionenaustauschern gewonnen werden.The reaction mixture obtained in the saponification is dissolved in Ub ~ icher Way, i.e. distillative removal of volatile substances such as Ng, C02 and H20 as well as isolation of the lysine salt of the acid used for hydrolysis or base using a suitable solvent system (e.g. ethanol / ether). That Free lysine can be obtained from the salts with the help of ion exchangers, for example.

Das Lysin bzw. dessen Salze fallen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Racemat an, das mittels bekannter Methoden in die optischen Antipoden - falls dies gewünscht wird - gespalten werden kann. Die Spaltung kann z.B. durch Inokulation der übersättigten Lösung eines geeigneten Lysinsalzes, z.B.The lysine or its salts fall according to the method according to the invention as a racemate, which is converted into the optical antipode using known methods this is desired - can be split. The cleavage can, for example, by inoculation the supersaturated solution of a suitable lysine salt, e.g.

des Lysinsulfanilats (siehe DT-OS 2 421 291) mit einem Impfkristall, durch Bildung von Diastereomeren unter Zuhilfenahme einer optisch aktiven Säure oder mittels enzymatischer Methoden erfolgen.of lysine sulfanilate (see DT-OS 2 421 291) with a seed crystal, by the formation of diastereomers with the aid of an optically active acid or by means of enzymatic methods.

Das bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von 1-Acyl-2-alkoxypiperidin (I) mit HCN, N und C02 gebildete Hydantoin (IV), welches in kristalliner Form anfällt, braucht allerdings nicht durch Filtration abgetrennt und in einem gesonderten Reaktionsschritt der alkalischen oder sauren Verseifung unterworfen werden, sondern es kann das Reaktionsgemisch, wie es bei dieser Reaktion anfällt, nach Befreiung von den flüchtigen Reaktionspartnern (NH3, C02) mit der entsprechenden Menge Säure oder Base versetzt und anschließend der Verseifung unterworfen werden. Dies stellt sogar die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, da hier eine Lysinausbeute von über 73 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Acyl-2-alkoxypiperidin (I) erreicht wird. Die Tatsache, daß bei der direkten Verseifung des Reaktionsgemisches eine deutlich höhere Lysinausbeute erzielt wird als aufgrund der isolierten Menge an Hydantoin (IV) zu erwarten ist, deutet darauf hin, daß bei dieser Arbeitstechnik auch noch weitere Anteile des Hydantoins erfasst werden, die nicht spontan aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren. Diese Verfahrensweise hat neben der höheren Ausbeute den weiteren Vorzug, daß die erfindungsgemäße Reaktion einschließlich der Verseifung in ein und demselben Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann.That in the inventive implementation of 1-acyl-2-alkoxypiperidine (I) hydantoin (IV) formed with HCN, N and C02, which is obtained in crystalline form, does not need to be separated by filtration and in a separate reaction step the alkaline or acidic saponification, but it can be the reaction mixture, as is the case with this reaction, after being freed from the volatile reactants (NH3, C02) mixed with the appropriate amount of acid or base and then be subjected to saponification. In fact, this is the preferred embodiment of the method according to the invention, since here a lysine yield of over 73% of the Theory, based on the 1-acyl-2-alkoxypiperidine (I) used, is achieved. The fact that in the direct saponification of the reaction mixture one clearly higher lysine yield is achieved than due to the isolated amount of hydantoin (IV) is to be expected, suggests that with this working technique also still further proportions of the hydantoin are recorded that are not spontaneously removed from the reaction mixture crystallize. In addition to the higher yield, this procedure has the other It is preferred that the reaction according to the invention including the saponification in one and the same reaction vessel can be carried out.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to further illustrate the invention Procedure.

Darstellung der Ausgangsprodukte 1-Acyl-2-alkoxypiperidin (I): a) 1 Formyl-2-methoxypiperidin In eine ungeteilte Elektrolysezelle von etwa 1000 ml Inhalt mit Deckel und kfluR hler wird eine Mischung n aus 5 l-Formylpiperidin und 495,3 g Methanol eingefüllt, in der 2,41 g Tetramethylammoniumtetrafluoroborat als Leitsalz gelöst sind. Zwei konzentriscn angeordnete Platinnetzzylinder mit 225 Maschen pro cm2 mit 24 und S6 mm Durchmesser bei 95 mm Höhe tauchen als Elektroden in die Lösung. Die äußere Elektrode wird als Anode geschaltet. Die Temperatur wird während der Elektrolyse auf 200C gehalten. Nach Einschalten des Elektrolysegleichstroms beträgt die Anodenstromdichte 3 A/dm2.Representation of the starting products 1-acyl-2-alkoxypiperidine (I): a) 1 formyl-2-methoxypiperidine in an undivided electrolysis cell of about 1000 ml Contents with lid and cooler is a mixture of 5 l-formylpiperidine and 495.3 g of methanol filled in, in the 2.41 g of tetramethylammonium tetrafluoroborate as Conductive salt are dissolved. Two concentrically arranged platinum mesh cylinders with 225 meshes per cm2 with a diameter of 24 and 6 mm and a height of 95 mm are used as electrodes Solution. The outer electrode is connected as an anode. The temperature is during the electrolysis was kept at 200C. After switching on the electrolysis direct current the anode current density is 3 A / dm2.

Nachdem eine Strommenge von 2,0 Faraday pro Mol l-Formylpiperidin aufgewendet worden ist, wird die Stromzufuhr unterbrochen. Die errechnete mittlere Zellenspannung beträgt 21,7 V.After an amount of current of 2.0 Faraday per mole of l-formylpiperidine has been used, the power supply is interrupted. The calculated mean Cell voltage is 21.7 V.

Nach Aufarbeiten der Elektrolytlösung in an sich bekannter Weise (Eindampfen des Lösungsmittels, Abfiltrieren des Leitsalzes, Destillation des Reaktionsproduktes im Vakuum) erhält man 199,6 g l-Formyl-2-methoxypiperidin (92,9 % Materialausbeute; 92,9 ffi Stromausbeute).After working up the electrolyte solution in a manner known per se (evaporation of the solvent, filtering off the conductive salt, distillation of the reaction product in vacuo), 199.6 g of l-formyl-2-methoxypiperidine are obtained (92.9% material yield; 92.9 ffi current efficiency).

l-Formyl-2-methoxypiperidin C7 Hj a NO2 MG 143,2 Kp: 560C/0,l mm Hg nD20 = 1,4763 Analyse: ber.: C 58,7 %; H 9,2 %; N 9,8 % gef.: C 58,6 %; H 9,2 %; N 9,4 % b) 1-Acetyl-2-methoxypiperidin In gleicher Weise wie in Beispiel (a) werden elektrolysiert 190,8 g l-Acetylpiperidin und 480,7 g Methanol in Gegenwart von 3,34 g Tetramethylammoniumtetrafluoroborat als Leitsalz.l-Formyl-2-methoxypiperidine C7 Hj a NO2 MW 143.2 bp: 560C / 0.1 mm Hg nD20 = 1.4763 Analysis: Calcd .: C 58.7%; H 9.2%; N 9.8% found: C 58.6%; H 9.2%; N 9.4% b) 1-acetyl-2-methoxypiperidine In the same way as in example (a) electrolyzed 190.8 g of 1-acetylpiperidine and 480.7 g of methanol in the presence of 3.34 g tetramethylammonium tetrafluoroborate as conductive salt.

Nach Durchgang einer Ladungsmenge von 2,0 Faraday pro Mol l-Acetylpiperidin wird die Stromzufuhr unterbrochen. Die errechnete mittlere Zellspannung beträgt 28,9 V.After passing through a charge of 2.0 Faradays per mole l-acetylpiperidine the power supply is interrupted. The calculated mean cell voltage is 28.9 V.

Die Aufarbeitung der Elektrolytlösung liefert 217,4 g l-Acetyla-methoxypiperidin (92,2 us Materialausbeute; 92,2 po Stromausbeute).Working up the electrolyte solution yields 217.4 g of l-acetyla-methoxypiperidine (92.2 µs material yield; 92.2 µsec. Current yield).

l-Acetyl-2-methoxypiperidin C8H15NO2 MG 157,2 Kp: 72°-77°C/0,5-1,0 mm Hg nD20 = 1,4722 Analyse: ber.: C 61,1 %; H 9,6 %; N 8,9 % gef.: C 61,1 %; H 9,5 %; N 9,0 % Erfindungsgemäßes Verfahren: Beispiel 1: Eine Lösung bzw. Suspension von 78,5 g l-Acetyl-2-methoxypiperidin, 43,45 g Ammoniumhydrogencarbonat und 14,85 g Cyanwasserstoff in 300 ml Wasser wird 4 Stunden lang in einem Ruhrautoklaven aus Chromnickelstahl auf 1000C unter autogenem Druck erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren 51,8 g Acetylaminobutyl)-hydantoin aus (48,6 % d. Th.).1-Acetyl-2-methoxypiperidine C8H15NO2 MW 157.2 bp 72 ° -77 ° C / 0.5-1.0 mm Hg nD20 = 1.4722 Analysis: calc .: C 61.1%; H 9.6%; N 8.9% found: C 61.1%; H 9.5%; N 9.0% Process according to the invention: Example 1: A solution or suspension of 78.5 g of 1-acetyl-2-methoxypiperidine, 43.45 g of ammonium hydrogen carbonate and 14.85 g of hydrogen cyanide in 300 ml of water is removed in a stirred autoclave for 4 hours Chrome-nickel steel heated to 1000C under autogenous pressure. Crystallize on cooling 51.8 g of acetylaminobutyl) hydantoin from (48.6% of theory).

5-(4-Acetylaminobutyl)-hydantoin C9H15N3 °3 a N 0 MG 213,2 Fp.: 2020-2030C (Wasser) Analyse ber.: C 50,7 %; H 7,1 %; N 19,7 %; 0 22,5 ffi gef.: C 50,4 %; H 6,9 %; N 19,4 %; 0 22,4 % In der Mutterlauge lassen sich dünnschichtchromatographisch und 1H-NMR-spektroskopisch weitere Mengen an 5-(4-Acetylaminobutyl )-hydantoin nachweisen.5- (4-Acetylaminobutyl) hydantoin C9H15N3 ° 3 a N 0 MW 213.2 m.p .: 2020-2030C (Water) analysis calc .: C 50.7%; H 7.1%; N 19.7%; 0 22.5 ff found: C 50.4%; H 6.9%; N 19.4%; 0 22.4% in the mother liquor can be used by thin-layer chromatography and 1H-NMR spectroscopy to detect further amounts of 5- (4-acetylaminobutyl) hydantoin.

50 g 5-(4-Acetylaminobutyl)-hydantoin werden nun mit 500 ml konzentrierter wäpriger Salzsäure 4 Stunden lang in einem Eanaille-Autoklaven auf 1700C erhitzt. Anschließend entfernt man die überschüssige Salzsäure und das Wasser unter vermindertem Druck und extrahiert den verbleibenden Rückstand erschöpfend mit Aethanol. Aus dieser Lösung kann das Lysin in Form seines Monohydrochlorids durch Zugabevon 40 g Pyridin in 100 ml Aethanol ausgefällt werden.50 g of 5- (4-acetylaminobutyl) hydantoin are now concentrated with 500 ml aqueous hydrochloric acid heated to 1700C for 4 hours in an Eanaille autoclave. The excess hydrochloric acid and the water are then removed under reduced pressure Pressure and extracted the remaining residue exhaustively with ethanol. From this The lysine can be dissolved in the form of its monohydrochloride by adding 40 g of pyridine be precipitated in 100 ml of ethanol.

Ausbeute: 37,9 g Lysinmonohydrochlorid (90,3 r d. Ths bezogen auf das Hydantoin) Fp.: 2500 - 2600C (Zers.) Beispiel 2: Eine Lösung oder Suspension von 78,5 g l-Acetyl-2-methoxypiperidin, 197,5 g Ammoniumhydrogencarbonat und 14,85 g Cynwasserstoff in 300 ml Wasser wird 8 Stunden lang auf 1000C in einem Rührautoklaven aus Chromnickelstahl gehalten. Man destilliert unter vermindertem Druck den AmmoniaküberschuS ab und versetzt mit 1 Liter konzentrierter Salzsäure. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei 1700C in einem Emaille-Autoklaven gerührt und anschließend unter vermindertem Druck von überschüssiger Salzsäure und Wasser befreit. Den festen Rückstand extrahiert man erschöpfend mit Aethanol.Yield: 37.9 g of lysine monohydrochloride (90.3 rd. Ths based on the hydantoin) m.p .: 2500-2600C (decomp.) Example 2: A solution or suspension of 78.5 g of 1-acetyl-2-methoxypiperidine, 197.5 g of ammonium hydrogen carbonate and 14.85 g hydrogen cyanide in 300 ml water is heated to 1000C for 8 hours in a stirred autoclave Made of chrome-nickel steel. The excess ammonia is distilled off under reduced pressure off and mixed with 1 liter of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture will Stirred for 4 hours at 1700C in an enamel autoclave and then under freed from excess hydrochloric acid and water under reduced pressure. The solid residue extracted exhaustively with ethanol.

Versetzt man diesen Extrakt mit einer Lösung von 40 g Pyridin in 100 ml Aethanol, fallen 66,9 g Lysinmonohydrochlorid (73,3 % d. Th.) aus.This extract is mixed with a solution of 40 g of pyridine in 100 ml of ethanol, 66.9 g of lysine monohydrochloride (73.3% of theory) precipitate.

Fp.: 2500-2600C (Zers.) Beispiel 3: Eine Lösung bzw4 Suspension von 71,5 g l-Formyl-2-methoxypiperidin, 43,45 g Ammoniumhydrogencarbonat und 14,85 g Cyanwasserstoff in 300 ml Wasser wird 4 Stunden lang wie in Beispiel (2) auf 1o0°C gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt nach der dort gegebenen Vorschrift.M.p .: 2500-2600C (dec.) Example 3: A solution or 4 Suspension of 71.5 g of l-formyl-2-methoxypiperidine, 43.45 g of ammonium hydrogen carbonate and 14.85 g of hydrogen cyanide in 300 ml of water is for 4 hours as in Example (2) held at 10o ° C. The work-up is carried out according to the instructions given there.

Ausbeute: 18,9 g Lyslnmonohydrochlorid (20,7 % d. Th.) Fp.: 250°- 260°C (Zers.) BeisPiel 4: Eine Lösung von 78,5 g 1-Acetyl-2-methoxypiperidin und 27 g Cyanwasserstoff in 350 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird 8 Stunden bei 1000C in einem Rührautoklaven aus Chromnickelstahl unter autogenem Druck gehalten. Anschließend befreit man das Reaktionsgemisch im Vakuuum von überschüssigem Ammoniak, versetzt mit 1 Liter konzentrierter Salzsäure und verseift bei 1700C in einem Emaille-Autoklaven. Das dabei gebildete Lysinhydrochlorid läßt sich mit einem Aethanol extrahieren und durch Zugabe von Pyridin in Form des kristallinen Lysinmonohydrochlorids abscheiden.Yield: 18.9 g of lysine monohydrochloride (20.7% of theory). Mp .: 250 ° - 260 ° C (decomp.) Example 4: A solution of 78.5 g of 1-acetyl-2-methoxypiperidine and 27 g of hydrogen cyanide in 350 ml of concentrated aqueous ammonia solution is 8 hours kept at 1000C in a stirred autoclave made of chromium-nickel steel under autogenous pressure. The reaction mixture is then freed from excess ammonia in vacuo, mixed with 1 liter of concentrated hydrochloric acid and saponified at 1700C in an enamel autoclave. The lysine hydrochloride formed can be extracted with an ethanol and precipitate by adding pyridine in the form of the crystalline lysine monohydrochloride.

Ausbeute: 34,7 g Lysinmonohydrochlorid (38,0 % d. Th.) Fp.: 2500-2600C (Zers.)Yield: 34.7 g of lysine monohydrochloride (38.0% of theory). Mp .: 2500-2600C (Decomp.)

Claims (4)

PATENTANSPRÜCKE : Verfahren zur Herstellung von Lysin in Form von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Acyl-2-alkoxypiperidin der Formel in der R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Phenylrest und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit mindestens äquimolaren Mengen HCN und % sowie gegebenenfalls C02 in einem wässerigen oder wässerig-alkoholischen Reaktionsmedium in einem Temperaturbereich von etwa 70 bis iOOC, vorzugsweise von etwa 90 bis 120°C, unter im wesentl:.chen autogenem Druck umsetzt, und das gebildete Reaktionsprodukt, welches im Falle der Umsetzung mit HCN und NH3 ein Aminonitril und im Falle der Umsetzung mit HCN, NH3 und C02 ein Hydantoin ist, in an sich bekannter Weise verseift.PATENT CLAIMS: Process for the preparation of lysine in the form of its salts, characterized in that a 1-acyl-2-alkoxypiperidine of the formula in which R1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the phenyl radical and R2 is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, with at least equimolar amounts of HCN and% and optionally C02 in an aqueous or Aqueous-alcoholic reaction medium in a temperature range from about 70 to 10 OOC, preferably from about 90 to 120 ° C, under essentially autogenous pressure, and the reaction product formed, which in the case of reaction with HCN and NH3 is an amino nitrile and im In the case of reaction with HCN, NH3 and CO2, a hydantoin is saponified in a manner known per se. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein solches 1-Acyl-2-alkoxypiperidin als Ausgangsmaterial verwendet, in welchem R1 = H oder CH3 und R2 = CH.2. The method according to claim 1, characterized in that one is a such 1-acyl-2-alkoxypiperidine used as starting material, in which R1 = H or CH3 and R2 = CH. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionspartner HCN, N und CO2 in ca. 10 bis 200, vorzugsweise ca. 10 bis 50 %igem molaren Überschuß gegenüber dem Piperidinderivat (I) verwendet werden.3. Process according to Claims 1 and 2, characterized in that the reaction partners HCN, N and CO2 in approx. 10 to 200, preferably approx. 10 to 50 % molar excess over the piperidine derivative (I) can be used. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung des Umsetzungsprodukts von (I) mit HCN, NH3 und C02 nach Entfernung überschüssiger flüchtiger Reaktanden ohne besondere Isolierung desselben vornimmt.4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the saponification of the reaction product of (I) with HCN, NH3 and C02 after removal excess volatile reactants makes the same without special isolation.