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Substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dione, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere
gegen Coccidiose.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte 2-Aryl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione
prophylaktische bzw. heilende Wirkung bei der Geflügelcoccidiose haben (s. z.B.
Deutsche Offenlegungsschrift 2 149 645). Demgegenüber wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine gute Wirkung zusätzlich auch bei der Säugercoccidiose (Eimeria
falciformis) aufweisen.
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Gegenüber der aus der Deutschen Offenlegunsschrift 2 149 645 bekannten
Verbindung 2- F3 5-Dimethyl-4- (4' -chlor-phenylthio )-phenyl -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
die gegen Eimeria tenella bei Küken in einer Konzentration von 10 ppm wirksam ist,
wirkt die nächstliegende Verbindung gemäß vorliegender Erfindung nämlich 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-aminophenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
bereits bei einer Anwendungskonzentration von 5 ppm unter sonst gleichen Bedingungen.
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Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione
der allgemeinen Formel I
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls
substituiertes Alkenyl; Alkenyl; den Rest
wobei R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Cycloalkyl; Alkoxy; Amino,
Monoalkylamino; Dialkylamino oder in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Rest bilden oder für den Guanylrest stehen, X ursd Y gleich
oder verschieden sein können und für Halogen stehen und deren Salze, eine starke
coccidiostatische Wirksamkeit aufweisen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione
der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man a) substiuierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione
der allgemeinen Formel
in welcher R1,R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
bei Temperaturen von 150 bis 3000C decarboxyliert, die dabei entstehenden Verbindungen
gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder falls R1
und/oder R2 für Wasserstoff steht, die nach der Decarboxylierung entstehenden Verbindungen
gegebenenfalls weiter mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln umsetzt, die entstehenden
Umsetzungsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt,
oder b) 2-[3,5-Dihalogen-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione
der allgemeinen Formel
in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach üblichen Methoden zur
entsprechenden Aminoverbindung reduziert, diese Aminoverbindung gegebenenfalls isoliert
und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder die entstehende Aminoverbindung
der Formel
gegebenenfalls mit Alkylierungs oder Acylierungsmitteln umsetzt und die Umsetzungsprodukte
gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-D,5-(2H,4H)-dione
eine erheblich stärker ausgeprägte coccidiostatische Wirkung als die bereits bekannten
und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandten Wirkstoffe der Deutschen Offenlegungsschrift
2 149 645 auf.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung
der Veterinärmedizin dar.
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Verwendet man 2- 3,5-Dichlor-4-(4-'-amino-phenoxy)-phenyl -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion-3-carbonsäure
als Ausgangsverbindung, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Verwendet man 2-Z3,5-Dichlor-4-(4'-nitrophenoxy)-phenyl7-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
als Ausgangsverbindung und Acetanhydrid als Acylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf
durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
In der Formel (I) steht als Alkyl R1 und/oder R2 geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
seien Methyl, Äthyl, n.-und i.-Propyl, n.-, i.- und t.-Butyl, genannt.
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Als Alkenyl R1,R2 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit
vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Beispielhaft seien Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3)
genannt.
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Als Alkoxy R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise
1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.- Propoxy und n.-, i.-
und t.-Butoxy genannt.
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Als Cycloalkyl R3 steht monat, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit
vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo E2.2.1
heptyl, Bicyclo g2.2.2 octyl und Adamantyl genannt.
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Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R3 steht geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und iO-Propyl,
n.- , i.- und t.-Butyl, genannt.
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Als Monoalkylamino R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino
mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien
Methylamino, Äthylamino, n.- und i.-Propylamino, n.- , i.- und t.-Butylamino, genannt.
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Als Dialkylamino R3 steht geradkettiges und/oder verzweigtes Dialkylamino
mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe.
Beispielhaft seien genannt: Dimethylamino, Diäthylamino, Methyl-äthylamino.
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Als Halogen X und Y steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod,
insbesondere Chlor und Brom.
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Die Alkylreste R3 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3,
insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten
seien beispielhaft aufgeführt: geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise
1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, n.- und
i.- Propoxy und n.-, i.- und t.-Butoxy.
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Geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6,
insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylthio, Äthylthio, n.- und
i.-Propylthio, n.-, i.- und t.-ButylthioZ Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom
und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
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Weiterhin kann der Alkylrest R3 durch Hydroxy, Amino substituiert
sein.
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Als heterocyclische Reste R3 stehen heteroparaffinische, heteroaromatische
und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrige Ringe
mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen.
Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff0 Als
Beispiele
seien Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Furyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,3-
und 1,2,4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-, 1,3,4-,
1,2,4,- und 1,2,5-Oxadiazolyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Pyridyl, Piperazinyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-, 1,2,4-sind l,2,-Triazinyl, Thiepinyl
und 1,2,4-Diazepinyl genannt.
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DIL als Ausgangsprodukte bei der Verfahrensvariante a) verwendetetl
2-Phenyl-1,2-4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel II sind neu; sie
können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren
von Slouka, Monatselfte f.Chem. 94, 258-262 (1963); 96, 134 - 137 (1965).
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Hierzu wird ein entsprechend substituiertes aromatisches Amin der
Formel (V) diazotiert und das Diazoniumsalz der Formel (VI) mit Cyanacetylurethan
oder Malonylurethan zum entsprechenden Hydrazon der Formel (VII) gekuppelt. Dieses
wird durch Erhitzen mit Basen, Alkali- oder Ammoniumacetat zum 1,2,4-Triazin der
Formel (VIII) cyclisiert, danach der Cyan- oder Carbonylurethanrest mittels Säure
oder Alkali zur Carboxylgruppe verseift. Es entsteht ein Carbonsäurederivat der
Formel (IX).
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In den Formeln (III) bis (VI) steht Ar dabei für den Rest
wobei R1, R2, X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen; weiterhin steht
A für den Rest -CN oder -CO-NH-C002H5 bzw. -CO-NH-COOCH3.
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An aromatischen Aminen, Ar-NH2 der Formel (V) die zur Herstellung
der Diazoniumsalze der Formel (VI) verwendet werden können, seien beispielsweise
genannt: 2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-äthoxyearbonylamino-diphenyläther
2,6-Dichlor-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-N-äthyl-acetylamino-diphenyläther
2, 6-Dichlor-4-amino-4' -N-methyl-methoxycarbonylaminodiphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-dimethylamino-diphenyläther
2,6-Dichlor-4-amino-4'-dipropylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-diäthylamino-diphenyläther
2,6-Dichlor-4-amino-4'-methyl-ß-hydroxyäthylamino-diphenyläther 2-Chlor-6-brom-4-amino-4'acetylamino-diphenyläther
2-Chlor-6-brom-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther 2-Chlor-6-brom-4-amino-4'-dimethylamino-diphenyläther
2,6-Dibrom-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther
2,6-Dibrom-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther
2,6-Dibrom-4-amino-4'-dimethylaminoTdiphenyläther 2, 6-Dichlor-4' -amino-4-methoxyacetylamino-diphenyläther.
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Die Diazotierung der aromatischen Amine der Formel (V) zu den Diazoniumsalzen
der Formel (VI) und ihre Umsetzung zu den Hydrazonen der Formel (VII) kann nach
bekannten Methoden erfolgen wie sie beispielsweise in Houben-Weyl "Methoden der
Organischen Chemie" Band 10/3, Seiten 7 - 212 sowie Seiten 490-520 zusammengestellt
sind. Die Cyclisierung der Hydrazone der Formel (VII) zu den Triazinen der Formel
(VIII) erfolgt durch Erwärmen mit wässriger Natron- oder Kalilauge oder durch Erhitzen
mit Natriumacetat oder Kaliumacetat in Eisessig. Im letzteren Fall kann die Verseifung
der Cyan- oder Carbonylurethangruppe zu Verbindungen der Formel (IX) durch Erhitzen
mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
ohne Zwischenisolierung der Verbindung der Formel (VIII) angeschlossen werden. Es
ist jedoch auch möglich, die Verseifung der vorerwähnten Reste A in der allgemeinen
Formel (VIII) durch Erhitzen mit wässrigen Alkalilaugen vorzunehmen.
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Die in 4'-Stellung am Diphenylätherrest gegebenenfalls befindlichen
N-Acylreste werden im Laufe der Synthese bei der Hydrolyse des Restes A ((VIII)
(in)) im allgemeinen ebenfalls hydrolytisch abgespalten, sodaß in den Formeln (VIII)
und (IX) der Rest Ar die folgende Bedeutung haben kann;
wobei X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen und R für
Wasserstoff und R2 entweder für Wasserstoff oder für einen niederen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
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In diesem Fall kann gewünschtenfalls ein N-Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
durch Acylierungsmittel in bekannter Weise nachträglich in die Verbindung der Formel
(IX) oder (I) wieder eingeführt werden.
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Die bei der Verfahrensvariante b) eingesetzten Ausgangsverbindungen,
d.h. Nitrogruppen-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls
neu. Sie können jedoch leicht aus Diphenylätherderivaten der Formel
worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen, nach dem bei der Herstellung
von Ausgangsprodukten der Formel IX der Verfahrensvariante a) praktizierten Verfahren
von Slouka, Monatshefte für Chemie 94, 258 - 262 (1963); 96, 134 - 137 (1965) hergestellt
werden.
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Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel:
worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen können durch Reduktion nach
bekannten Methoden, beispielsweise durch katalytische Reduktion über Raney-Nickel
oder Platin-Kohle-Katalysatoren oder durch Reduktion mit Metallen oder Metallverbindungen,
beispielsweise mit Zinn-II-chlorid oder mit Eisenspänen nach BEchamps zu Wirkstoffen
der allgemeinen Formel:
worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen, reduziert werden.
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Die gemäß Verfahrensvariante a) bzw. Verfahrensvariante b) erhältlichen
Verbindungen der allgemeinen Formel:
in welcher mindestens einer der Reste R1" und R2" für Wasserstoff steht und der
andere Rest für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls für den Rest CoR3 steht,
wobei R3 die bei Formel (I) definierte Bedeutung hat, steht
und
X und Y gleich oder verschieden sein können und für Halogen stehen, können durch
Umsetzung von Alkylierungs- bzw. Acylierungsmitteln weiter zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
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Dabei kommen als Alkylierungsmittel beispielsweise in Frage: Methyljodid,
Methylbromid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Äthylenoxid, Propylenoxid.
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Als Acylierungsmittel, die für diese Umsetzung geeignet sind, seien
beispielsweise genannt: Ameisensäure Ameisensäure-essigsäure-anhydrid Acetylchlorid
Essigsäureanhydrid Chloracetylchlorid Dichloracetylchlorid Propionylchlorid Buttersäurechlorid
Is obuttersäurechlorid 2-Methyl-buttersäurechlorid Pentancarbonsäurechlorid Pivalinsäurechlorid
Cyclopropan-carbonsäurechlorid Acethydroxamsäurechlorid Oxalsäureäthylesterchlorid
Pyrokohlensäure-dimethylester Kohlensäuremethylester-chlorid Pyrokohlensäure-diäthylester
Kohlensäureäthylester-chlorid Kohlensäurebutylester-chlorid Kohlensäurecyclopropylester-chlorid
Carbaminsäurechlorid
Dimethylcarbaminsäurechlorid Methylis ocyanat
Methoxy-methylisocyanat Methyliosthiocyanat Propylisothiocyanat Propylisocyanat
Methoxyessigsäurechlorid Äthoxye ss igs äure chlorid 2-Methoxy-isobuttersäurechlorid
S-Methyl-thioglykolsäurechlorid S-Äthyl-thioglykolsäurechlorid Furan-2-carbonsäurechlorid
N-Acetylamino-essigsäurechlorid Azidoessigsäurechlorid Oxazolidin-2,5-dion 4-Methyl-oxazolidin-2,5-dion
O-Äthyl-thiokohlensäureester-chlorid N,N-Dimethyl-thiocarbaminsäurechlorid Die Decarboxylierungsreaktion
gemäß Verfahrensvariante a) d.h.
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die Uberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Erhitzen auf Temperaturen von 150 bis 3000C,
vorzugsweise 160 bis 2700C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels,
wie beispielsweise Diphenyläther, Chinolin, Chinaldin,vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel,
und gegebenenfalls unter Zusatz von die Decarboxylierungsreaktion katalytisch beeinflussenden
Stoffen, beispielsweise von metallischem Kupfer, Kupferverbindungen wie z.B. Kupferchromit,
Chinolin oder Thioglykolsäure.
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Die Reduktion von Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der
Formel (IV) gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt vorzugsweise in Lösungsmitteln,
beispielhaft seien genannt: Dioxan, Dimethylformamid, 1,2.Dimethoxyäthan, Glykol,
bei Temperaturen von 20 bis 1500C, vorzugsweise bei 50 bis 1200C.
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Als Beispiele für auf den angegebenen Wegen herstel@bar-Wirkstoffe
der allgemeinen Formel I seien die folgenden genannt: 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5
(2H,4H)-dion 2- 13,5-Dichlor-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenylJ -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-dimethylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-allylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-ß-hydroxyäthylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-diäthylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-13-Chlor-5-brom-4-(4'-dimethylamino-phenoxy)-phenyll-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-N-methyl-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-idon
2-[3,4-Dibrom-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dibrom-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2- ,5-Dibrom-4-(4' -dimethylamino-phenoxy )-phenyil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dibrom-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dibrom-4-(4'-methoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dibrom-4-(4'-N-methyl-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-'1 5-Dibrom-4-(4'-glycylamino-phenoxy)-phenyl1-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-|3,5-Dibrom-4-(4'-methoxyacetylamino-phenoxy)-phenyl|-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-propionylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-|3,5-Dichlor-4-(4'-butyrylamino-phenoxy)-phenylj-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-cyclopropylcarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-furyl-(2)-carbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2- 03,5-Dichlor-4-(4'-methoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl|-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-methoxycarbonylamino-phenoxy-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-ureido-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methylamidocarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-guanyl-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-glycylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-alanylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-glycoylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methoxyacetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methylthioacetylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
2-|3,5-Dichlor-4-(4'-cHhloracetylamino-phenoxy)-phenyt3-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Die neuen Wirkstoffe und deren Alkalisalze weisen eine starke coccidiocide Wirkung
auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z.B. Eimeria
tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima,
E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose des Huhns).
Die Verbindungen sind ferner verwendbar zur Therapie und Prophylaxe von Coccidieninfektionen
anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch
durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus,
wie z.B. des Kaninchens (e. Stiedae / Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua,
E. perforans / Darmcoccidiose) der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich
Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weißen Maus (E. falciformis) und der
Ratte (E. contorta).
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Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt.
Bei dieser Infektion sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar sowohl zur
Behandlung der als Ausscheider in den infektiösen Stadien (Oocysten) infrage kommenden
Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen.
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Coccidieninfektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen
und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern, wie z.B. Rindern,
Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel
beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung
und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes
Problem dar.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
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Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt
zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser. Die
Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken,
Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten
Behandlungsmethoden sind natürlich zur Behandlung einer großen Anzahl von Tieren
weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch
gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet.
Für die Behandlung von Säugetieren, wie z.B. Rindern, Schafen, und Kaninchen empfiehlt
sich besonders die Behandlung durch Angießen (pour on"). Hierfür erweisen sich die
Verbindungen bei Verwendung geeigneter Lösungsmittel als hochwirksam.
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Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 2,5 bis 2000, vorzugsweise 5 bis 50
ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in
dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt wird.
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Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll,
die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden
im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff
mit einem eßbaren organischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl
oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöles, z.B. Maisöl
oder Sojabohnenöl, enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann
dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
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Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
im Geflügelfutter kommt folgende Zusammensetzung infrage: 52,000 % Futtergetreideschrot
17,998 % Sojaschrot 5,000 % Maiskeberfutter 5,000 % Weizenvollmehl 3,000 96 Fischmehl
3,000 % Tapiokamehl 3,000 % Luzernegrasgrünmehl 2,000 96 Weizenkeime, zerkleinert
2,000 % Sojaöl 1,600 % Fischknochenmehl 1,500 % Molkenpulver 1,400 % Kohlensaurer
Futterkalk 1,000 % phosphorsaurer Futterkalk 1,000 % Melasse 0,500 % Bierhefe 0,002
% 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion Ein
solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung
geeignet.
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Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als
solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung
gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern
kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen,
Elixiere Sirupe und dergleichen in Betracht.
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Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder FUllstoffe,
ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel
und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht
kommenden Tabletten und dergleichen mit SUßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden.
Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration
von etwa
0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmichung vorhanden
sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit
verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen,
sowie Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für
orale Anwendung bestimmt sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol,
Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen, bzw. Kombinationen
Verwendung finden.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs
in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid
eingesetzt werden.
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Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees,
Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei 3ede Dosierungseinheit
so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
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Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere
sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B.
bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral
in den oben genannten Formulierungen appliziert werden.
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Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und der Prophylaxe
der Geflügelcoccidiose vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner,
Zumischungen von 2,5 bis 100 ppm, vorzugsweise -10 bis 50 ppm zum Futter infrage,
die in
speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht
werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid
oder Sulfonamiden wie z.B. den P-Aminobenzolsulfonamiden des 2-Amino-4,5-dimethylpyrimidins,
des 2-Aminochinoxalins des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins
erreicht werden, weil es hierbei zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.
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Für die Einzelbehandlung z.B. der Säugercoccidiose oder der Toxoplasmose
hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht pro
Tag zu verabreichen, um eine wirksame Therapie zu erzielen. Trotzdem kann es gegebenenfalls
erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit
von dem Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber
auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament
bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt, bzw.
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dem Intervall zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in manchen
Fällen ausreichend sein, weniger als die vorgenannten Mindestmengen zu applizieren,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im
Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren
Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist
der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren vorstehenden
Ausführungen.
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Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
ist exemplarisch in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
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Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügel-Coccidien ist Eimeria
tenella (Blinddarm-Coccidiose/Huhn) und als Säuger-Coccid Eimeria falciformis (Maus)
aufgeführt.
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Neben einer hervorragenden Wirksamkeit auf die Parasiten führen die
Verbindungen zu einer besseren Gewichtszunahme im Vergleich zu derjenigen der unbehandelten,
nicht infizierten Kontrollen.
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Ein solcher zusätzlicher Effekt ist überraschend und insbesondere
bei der Aufzucht von Masthähnchen von großem Wert.
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Werden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30.000 sporulierten Oocysten
von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarm-Coccidiose infiziert, so sterben
von den unbehandelten Kontrollen 30-70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden
vom 7.-9. Tag nach der Infektion täglich 300,000-500.000 Oocysten pro Gramm (OpG)
Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung
der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen
an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit
gegenüber Eo tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der
Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (versuchsende) mit dem Futter verabreicht.
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Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe
dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin,
S.172, Akademie-Verlag Berlin (1965).
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Die Behandlung der als Beispiel für Säuger-Coccidien genannten Eimeria
falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1., 2., 3., 6., 7. und 8. Tag nach der
Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10.000 sporulierten Oocysten je Maus (15 g
schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion
zu einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten
Sterblichkeit bei 30% der Tiere.
| Kriterien Dosis: 25 ppm im Dosis 10 ppm im Dosis 5 ppm im Dosis
2,5ppm unbehandelte |
| Futter Futter Futter im Futter infizierte |
| Herst. Beispiel Herst. Beispiel Herst. Beispiel Herst. Beispiel
Kontrole |
| 1 2 P T 1 2 3 4 P T 1 2 3 4 P T 1 2 3 T |
| Sterberate (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 33 0 0 0 0 0 33 0 0 0 0 0 33 |
| Oocystenaus- |
| scheidung in % 0 0,05 75 0,05 0,05 0,05 0 0 82 0,1 0,05 0,05
0 54 90 18 14 60 42 35 100 |
| zur unbehan- |
| delten infizier- |
| ten Kontrolle |
| Gewichtszunahme |
| in % zur nicht |
| infizierten un- 97 104 65 85 104 106 85 109 25 91 97 110 105
91 42 89 113 106 105 79 38 |
| behandelten |
| Kontrolle |
| Blutausschedung |
| mit dem Kot 0 0 ++ 0 0 0 0 0 ++ + 0 0 0 +++ +++ ++ + ++ + +++
+++ |
| makroskopischer |
| Sektionsbefund 0 0 ++ 0 0 0 0 0 +++ + 0 0 0 +++ +++ ++ ++ +
+ +++ +++ |
Tabelle 1: Verleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele 1 und 2 mit derjenigen
von 1-[44-Amino-2 propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-picolinium-chloridhydrochlorid
(= P) und 2-[3,5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
(= T) x) die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der
Elutausscheidung sind wie folgt bezeichnet: +++ = starke ++ = mäßige + = geringfügige
O = keine Veränderungen
| Herstellungs- Dosis in mg/kg Körpergewicht |
| Beispiel Nr. |
| 500 250 100 50 25 10 5 2,5 1 0,5 0,25 |
| 1 2 2 2 2 2 1 0 |
| 2 2 2 2 2 2 1 0 |
| 3 2 2 2 2 2 2 2 1 0 |
| 4 2 2 2 2 2 2 2 1 0 |
| P 1 0 |
Tabelle 2: Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele 1, 2, 3, 4 mit derjenigen
von 1-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-picolinium-chlorid-hydrochlorid
(= P) bei einem Säugercoccid (Eimeria falciformis) Erläuterungen: 2 = Wirkung 1
= geringe Wirkung 0 = keine Wirkung
Beispiel 1 2-[3,4-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-3.5(2H,4H)-dion
a) 2- r3 , 5-Dichlor-4- (4' -ac etylamino-phenoxy) -phenylhydrazono]-malonyl-diurethan
27,0 g 2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther werden in 250 ml Eisessig
gelöst, bei 10°C mit 20 ml konz.
-
Salzsäure versetzt und dann bei 50C eine Lösung von 7,0 g Natriumnitrit
in 20 ml Wasser zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0 bis 50C, zerstört überschüssige
salpetrige Säure durch Zusatz von Amidosulfonsäure und trägt danach in die Diazoniumsalzlösung
24,0 Malonyl-diurethan ein. Anschließend werden noch 25 g wasserfreies Natriumacetat
sowie 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und ca 4 bis.5 Stunden bei 20°C gerührt
bis der Test auf Diazoniumsalz negativ ausfällt. Danach wird der Ansatz mit 1,5
1 Wasser verdünnt, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser und Wasser-Methanol-Gemisch
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 47,0 g, F: 168-1700C (Rohprodukt) Analyse: C23H23Cl2N5O8,
Molgew. 568,36 ber. C 48,60 H 4,08 Cl 12,48 N 12,32 0 22,52 gef. " 47,7 " 4,1 "
11,8 " 11,6 " -" 47,8 n 4,1 " 11,8 " 11,9
b) Ringschluß zum 1,2,4-Triazin-Derivat
47,0 des nach Beispiel 1a) erhaltenen Hydrazonderivates sowie 7,0 g wasserfreies
Natriumacetat werden in 400 ml Eisessig eingetragen und die Mischung 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt.
-
Anschließend wird der Ansatz im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt,
das Reaktionsprodukt durch langsamen Zusatz von warmem Wasser ausgefällt, abgesaugt,
mit Wasser und Wasser-Methanol-Mischung gewaschen und getrocknet. Ausbeute 39,0
g, F: 177-1800C unter Zersetzung.
-
Analyse: C21H17Cl2N5O7, Molgew. 522,30 ber. C 48,29 H 3,28 Cl 13,58
N 13,41 0 21,44 gef. " 47,8 " 3,4 " 13,1 " 12,8 " 48,0 " 3,5 " 13,2 " 12,9 c) Verseifung
zur Carbonsäure
39,0 des nach Beispiel Ib) erhaltenen 1,2,4-Triazinderivates werden in einer Mischung
aus 250 ml Eisessig, 40 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Wasser 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingeengt, mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 34.g.
Zur Reinigung wird das so erhaltene Produkt in 400 ml Wasser bei 900 unter Zusatz
von Sodalösung gelöst, die Lösung klar filtriert und das Produkt durch Zusatz von
verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach Filtration, Waschen und
Trocknen
erhält man 25,0 g vom F: 2620 unter Zersetzung nach Sintern.
-
Analyse: C16H10Cl2N405, Molgew. 409,18 ber: C 46,96 H 2,46 Cl 17,33
N 13,69 0 19,55 gef. " 46,4 " 2,5 " 17,1 " 13,3 " -46,5 n 2,7 " 17,2 " 13,4 Das
NMR-Spektrum bestätigt die oben angegebene Konstitution.
-
d) 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
25,0 g der vorstehenden Carbonsäure gemäß Beispiel 1c) werden mit 30 ml Thioglykolsäure
eine Stunde auf 160 bis 1700C erhitzt, bis die Kohlnedioxyd-Entwicklung beendet
ist. Danach wird das Reaktionsprodukt durch Verrühren mit Wasser.Methanol-Gemisch
ausgefällt, abgesaugt und getrocknet. Zur Verseifung der entstandenen N-Mercapto-acetyl-Verbindung
wird das Rohprodukt mit 200 ml Eisessig, 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und
30 ml Wasser 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die Lösung im Vakuum auf ein kleines
Volumen eingeengt, mit warmem Wasser und Sodalösung bei Ph 7 - 8 verrührt, abgesaugt,
gewaschen und getrocknet.
-
Ausbeute 19,0 g vom F: 258 - 2610 unter Zersetzung.
-
Die Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Chlorbenzol oder Xylol
weiter gereinigt werden.
-
Analyse C15H10Cl2N403; Molgew. 365,17 ber. C 49,33 H 2,76 Cl 19,42
N 15,34 0 13,14 gef. " 48,5 " 2,7 " 19,1 " 15,0 " 1 " 48,6 " " 2,9 " 19,2 " 15,2
Das NMR-Spektrum bestätigt die Konstitution.
-
Beispiel 2 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-5§5(2H.4H)-dion
5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-E3,5-Dichlor-4-(4'-amino phenoxy)-phenylj
-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions werden bei 600 mit 20 ml Dimethylformamid verrührt
und 2,5 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Dabei tritt Lösung ein. Man rührt noch eine
Stunde, fällt langsam mit warmem Wasser, dekantiert von der Fällung, verrührt mit
Wasser-Methanol-Gemisch und filtriert. Das Rohprodukt kann aus Eisessig umkristallisiert
werden.
-
Ausbeute 4,0 g, F: 168 - 170°C.
-
Analyse: C17H12Cl2N4O4, Molgew O 407,21 ber. C 50,14 H 2,97 Cl 17,41
N 13,76 0 15,72 gef. " 49,7 " 3,0 " 16,8 " 13,2 ' -" 50,0 " 3,3 " 17,1 " 13,5 Das
NMR-Spektrum steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
-
Beispiel 3 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methoxycarboylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-3,5(2H.4H)-dion
5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2 -[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenylz
-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions werden bei 600C mit 20 ml Dimethylformamid angerührt
und 3,0 g Pyrokohlensäuredimethylester zugegeben. Dabei tritt Lösung ein.
-
Man rührt noch eine Stunde und fällt langsam durch Zusatz von warmem
Wasser und Sodalösung. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol
gewaschen und getrocknet.
-
Ausbeute 5,0 g, F: 232 - 233° unter Zersetzung nach Sintern.
-
Analyse C17H12Cl2N405, Molgew. 423,21 ber. C 48,24 H 2,86 Cl 16,76
N 13,24 0 18,90 gef. " 48,4 " 3,0 " 16,3 " 12,8 " -" 48,7 tt 3,1 " 16,4 " 13,0 Das
NMR-Spektrum steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
-
Beispiel 4 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-L3,5-Dichlor-4-(4'-aminophenoxy)-phenyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions
werden bei 600C mit 20 ml Dimethylformamid angerührt und 3,0 g Pyrokohlensäurediäthylester
zugegeben0 Dabei tritt Lösung ein. Man rührt noch eine Stunde und fällt das Reaktionsprodukt
durch langsamen Zusatz von warmem Wasser und Sodalösung aus. Die Fällung wird abfiltriert,
mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
-
Analyse: C18H14Cl2N4°5, Molgew. 437,23 ber. C 49,44 H 3,23 Cl 16,22
N 12,81 0 18,30 " 49,2 " 3,4 " 16,0 " 12,7 " -49,3 " 3,5 " 16,2 " 12,8 Das NMR-Spektrum
steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
-
Herstellung von Ausgangsverbindungen A) 2,6-Dichlor-4-nitro-4'-acetylamino-diphenyläther
76,0 g 4-Acetylamino-phenol und 34,0 g Ätzkalipulver (8896-ig) werden in 150 ml
Dimethylsulfoxyd und 300 ml Benzol angerührt und unter Rückfluß das entstandene
Wasser azeotrop über einen Abscheider ausgekreist. Danach wird das Benzol im Vakuum
bis 80° Innentemperatur und 20 Torr abdestilliert. Die Lösung des Kaliumphenolates
wird bei 10 - 150C langsam zu einer Lösung von 113 g 3,4,5-Trichlor-nitrobenzol
in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt noch 12 Stunden bei 20°C, gießt
den Ansatz in 5 l Wasser von 50°C, filtriert das Reaktionsprodukt ab, wäscht und
trocknet. Ausbeute 163 g, 95 % d. Th.; F: 211-2130C.
-
Analyse: C14H10C12N204, Molgew. 341,15 ber. C 49,29 H 2,95 Cl 20,79
N 8,21 0 18,76 gef. " 48,6 " 2,8 " 20,7 " 7,8 " n 48,9 " 3,1 " 20,8 8,0
B)
2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther
80,0 g des nach Beispiel 5a) erhaltenen 2,6-Dichlor-4-nitro-4'-acetylamino-diphenyläther
werden in 250 ml Dioxan angerührt, 5,0 g Raney-Nickel(Methanol-feucht) zugegeben
und im Autoklaven bei 600C und 100 atü Wasserstoffdruck reduziert, bis die Druckabnahme
beendet ist. Der erkaltete und entspannte Ansatz wird mit 50 ml Dimethylformamid
versetzt, bis zur Lösung erhitzt und vom Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat setzt
man wenig heißes Wasser bis zum Beginn der Kristallisation. Ausbeute 65 g, F: 240-241°C;
89 % d. Th.
-
Analyse: C14H12Cl2N2O2, Molgew. 311,17 ber. C 54,03 H 3,89 N 9,00
Cl 22,79 0 10,28 " 53,8 " 3, 9 " 9,1 " 22,8 " -" 54,1 ' 3,9 " 8,9 " 23,1