DE1813918A1

DE1813918A1 - 2-Hydroxymethyl-3-carbonsaeureamidochinoxalin-di-N-oxide(1,4)

Info

Publication number: DE1813918A1
Application number: DE19681813918
Authority: DE
Inventors: Seng Dr Florian; Ley Dr Kurt; K Metzger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1968-12-11
Filing date: 1968-12-11
Publication date: 1970-06-25
Also published as: CH523263A; DE1813918B2; IL33364A0; CY764A; AT294105B; SE356300B; BE742970A; FI51183B; DK126654B; GB1254340A; MY7400294A; ES374464A1; FR2025909A1; NL6918463A; DE1813918C3; FR2025909B1; NO125186B; US3682906A; IL33364A; YU303969A

Description

Ί Q A Q Q Λ Ο

FARBENFABRIKENBAYERAG

LEVERKU SEN-l«rtnmk Pattat-AbteUua« Py/Es

2-Hydroxymethyl~3~car"bonsäureamido~chinoxallii-dl--]iT-oxide (1,4)

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide (1,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel in der Human- und Tiermedizin, aber auch als Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Jungtieren oder Mastvieh.

Es wurde gefunden, daß man 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide (1,4) erhält, wenn man Lactone
der Formel

worin

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und für

niedere Alkylreete, sowie für Chlor stehen
Im A 11 897 - 1 -

009826/2133

BAO ORIGINAt

H-N

II

worin

R, und Ri gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest stehen und falls einer der Reste Wasserstoff bedeutet,der andere für OH oder UTH₂ " stehen kann,

in einem Verdünnungsmittel im !Temperaturbereich von O bis 80*ΐ umsetzt.

Als niedere Alkylreste R₁ und/oder R« seien vorzugsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl und iso-Propyl genannt. Gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ Reste (R,,R^) sind geradkettige oder gegebenenfalls verzweigte Alkyl-} und Alkylen-Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) und gegebenenfalls einer Doppelbindung. Als Substituenten der aliphatischen . Reste kommen Hydroxy,Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoff atome),CN, COO-Alkyl (1 bis 4 Kohlenstoffatome), Halogene, (vorzugsweise Cl) sowie ein«**, ß , oder ot/»-etändiger Phenylrest in Prag«.

Le A 11 897 - 2 -.,'

009826/2133

Im Fall von Alkylgruppen können diese zusammen mit dem Stickstoffatom Bestandteil eines 5,6 oder 7-gliedrlgen heterocyclischen Ringsysteme sein, das Im Fall des 6-Rings In p-Steilung zum Stickstoff als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel, sowie eine N-Alkylgruppe (1 bis 4 Kohlenstoffatome) tragen kann. Als aliphatische Reste sind auch cycloaliphatische Reste mit 5, vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem zu verstehen, wobei diese gegebenenfalls auch substituiert sein können.

Als Amine selen beispielhaft genannt: Ammoniak, Methylamin, Aethylamin, Fropylamin, Isopropylamln, Butylamin, Isobutylamin, tert. Butylamin, Stearylamin, Aethanolamin, 2-Hydroxypropylamin, 3-Hydroxypropylamin, 2-Methoxyäthylamin, Cyclohexylamin, 4-Hethylcyclohexylamln, Benzylamln, Allylamin, Dimethylamin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Thiomorpholin, Hydroxylamin und Hydrazin.

Pro Mol Iacton wird mindestens 1 Mol Amin eingesetzt. Es kann aber auch ein Überschuß an Amin verwendet werden. Sie Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 80°, vorzugsweise bei etwa 20 bis 40° C durchgeführt. Ale Verdünnungsmittel können sowohl polare als auch unpolare Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Alkohole (1 bis 4 Kohlenetoffatome), Dimethylformamid, Sioxan, Tetrahydrofuran, Sialkyläther (1 bis 4 Kohlenstoff atome) Benzol, Toluol oder Benzine verwendet werden.

009"8⁵2i/2133

BAD ORIGINAL

Als Beispiel sei die Umsetzung mit Morpholin aufgeführt:

♦ mQ

Ό + HN O Benzol

Im allgemeinen suspendiert man das Lacton in einem Verdünnungsmittel und versetzt mit mindestens der äquivalenten Menge eines primären oder sekundären Amins oder mit Ammoniak. Die Reaktion ist schwach exotherm und nach kurzer Zeit scheiden sich die 2-Hydroxymethyl-3-carbonamido-ehinoxalin-di-N-oxide (1,4) kristallin ab. Bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel sind die Reaktionsprodukte häufig gelöst. In diesem Fall kann man die erhaltenen Lösungen im Vakuum eindampfen bzw. mit Aether versetzen, wobei sich die 2-Hydroxymethyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide kristallin abscheiden.

Die Temperaturangaben in den nachfolgenden Beispielen sind Celsiusgrade.

Beispiel 1

0 t

CO-N(CH₃)

Le A 11 897

009826/2133

21.8 g (0.1 Mol) l-Oxo-l^-dihydro-furoO^-bJ' chinoxalin-4,9-dioxyd werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 12 g 40 - 5O56iger wässriger Dimethylaminlösung versetzt. Die Temperatur steigt auf ca. 30° an und es entsteht eine braune lösung. Nach 15 Min. versetzt man mit 200 ml Aether und erhält 24 g ( 91.2 96 der Theorie) 2-Hydroxy-methyl-3-N,N-dimethylcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid (1,4) als blaßgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Alkohol bei 169 bis 172° unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: ^c-j2^H13^N3°4 (Mol.Gew. 263) Ber.: C: 54,6 # H: 4.9# N: 16.0 # Gef.: C: 54.7 $ H: 4.696 N: 16.0 <j>

Beispiel 2

t f N ^ CO-N Ο

CH₉OH

21.8 g (0.1 Mol) 1-Oxo-l,3-dihydro-furo Γ3,4 - bj chinoxalin-4,9-dioxyd werden in 200 ml Benzol suspendiert und tropfenweise mit 17.4 g (0.2 Mol) Morpholin versetzt. Ee entsteht ein dicker weiSgelber Brei. Nach 10 Stunden wird abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen.

Le A 11 897 - 5 -

~^^ 009826/2133 BAD ORIGINAL

Man erhält 28 g (91.7 % der Theorie) 2-Hydroxymethyl-3-morpholino-carbonyl-chinoxalin-di-N-oxid als blaßgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Acetonitril bei 210-212° unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: C₁₄H₁₅N₅O₅ (Mol.Gew. 305) Ber.: C: 55.1% H: 4.9% N: 13.8% Gef.: C: 55.3% H: 5.2% N: 13.8%

Analog wurden dargestellt:

Beispiel Nr. Verbindung Farbe P: ⁰C

3) I! II :χ 185 (Zers.)

"N^CH₂OH weißge.lb

4) ^λΛΗ.0Η blaßgelb

La A 11 897 - ⁶ -

009826/2133

iP-CHaOH blaßgelb 179-181 (Zers.)

Beispiel Nr.

Verbindung Farbe P: ⁰C

6)

N^CO-NH-C₃H₇ N^CH₂OH blaßgelb
0

151-153 (Zers.)

7}

N^CO-NH-CH CH₂OH blaßgelb

186-187 (Zers.)

8)

C0-NH-< H

N^CH₂OH blaßgelb
0

170-171 (Zers.)

9)

N^CO-NH-CH₂-CH₂OH

N^CH₂OH blaßgelb
0

173-175 (Zers.)

10) CO-NH-CH₂ -CH₂ -OCH₃
^CH₂OH blaßgelb

142-145 (Zers.)

11)

^ ^^CO-NH-CHa-^y ^V1T^CH₂OH blaßgelb
0

170-173 (Zers.)

Le A 11

- 7 009826/21

Beispiel Nr. Verbindung Farbe

P: ⁰C

12)

N^CO-NH-CH₂ -CH=CH_Ä

gelb

N^CH₂OH 0 144-145 (Zers..)

13)

Nv^CO-NH-NH₂ gelb N CH₂OH

162-165 (Zers.)

14)

N^CO-NH-OH

N^CH₂OH 0 156-158 (Zers.)

orange

15)

CH₂OH 189-191° (Zers.)

gelb

16)

Cl

0 t

CO-N^Ö

CH_nOH gelb 198-199° (Zers.)

17)

CO

CH₂OH gelb 177-179° (Zers.)

Le A 11

009826/2133

Beispiel Nr. Verbindung Farbe

18)

CH₂OH gelb 125-127^C

19)

OH 0-NH-CH₂-CH-CH₅

H₂OH weißgelb 157-16O^c

20)

2 t

CO-NH-CH^-CH^-GH-CH, CH₂OH gelb 149-151⁽

21)

0 t

CO-NH-Ch₂-CH₂-CH₂-OH CH₂OH beige 141-143

Ie A 11

009826/213 3

Die Herstellung der Ausgangsνerbindungen sei an folgendem Beispiel erläutert:

29,1 g (0,1 Mol) a-Acetyloxymethyl^-carbonsäure-methylamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) werden in 100 ml Methanol, das 10 g 37#ige Salzsäure enthält, eingetragen und 5 Min. lang auf 80⁰C erhitzt. Das Ausgangsprodukt löst sich dabei auf und nach kurzer Zeit scheidet sich das l-0xo-l,3-dl~ hydro-furo /"3,4 - b_7 ohinoxalin-4,9-dioxyd in Form gelber Kristalle ab, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid bei 207° unter Zersetzung schmelzen.
Ausbeute: 15,5 g (71 i der Theorie).

Das verwendete 2-Aoβtyl-oxymβthyl-3-caΓbonβäurβ-nethylamidochinoxalin-di-N-oxid« (1.4) wurde wie folgt gewonnen:

26,7 g (0,1 Mol) 2-Chlormethyl-3-carbonsäuremethylamidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) werden in 100 ml Äthanol suspendiert und mit 16,4 g (0,2 Mol) Natriumacetat, gelöst in 40 ml Wasser, versetzt. Man erhitzt 5 Stunden auf 70° und kühlt anschließend auf 0 bis 5° ab. Es fallen 17 g (58,4 # der Theorie) gelbe Kristalle von 2-Aoβtyloxymethyl-3-carbonsäure-methylamido-ehinoxalin-di-N-oxid-(1.4) aus, die nach dem Umlösen aus Acetonitril bei 167 - 169° schmelzen.

Auch die anderen für das vorliegende Verfahren Verwendung findenden Verbindungen können in analoger Weise erhalten werden.

- - ■■■.■■ ^: ■ .41

Wie bereits erwähnt, zeiger, die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische

τ- Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im

co Tierversuch (oral und subcutan) bei akuten bakteriellen τ—

Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Weiterhin sind die Verbindungen in vitro gegen Mycoplasmen wirksam. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Im Falle der oralen Anwendung beim Tier ist auch eine Aufnahme über das Putter oder Trinkwasser möglich. Sie können auch als Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Geflügel oder anderen Jungtieren zur Vermeidung von Aufzuchtkrankheiten und zur besseren Futterverwertung,,dienen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei akuten Infektionen Mengen von etwa 5 mg bis etwa 300 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und! zwar in Abhängigkeit vom Infektionsmodell oder der Bakterienart, vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. des zu behandelnden Tieres, der Art des Applikationeweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren Individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt

ο bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger ^ als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in

_» anderen Fällen die genannt· obere Grenze überschritten

<*> werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen

BAD ORIGINAL

kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Humanmedizin ist derselbe Dosierungsspielraum vorgesehen, wobei aufgrund der unterschiedlichen Stoffwechselverhältnisse sogar niedrigere Dosierungen in Betracht kommen können.

Die neuen Arzneimittel können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine

009826/2133 Le A, 11 897 - 12 - BAD ORJGINAl

und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen GeBchmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.

Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Serartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Sie Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt In bekannter Weise.

Au· der nachfolgenden Zusammenstellung let die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen erelehtlioh, wobei A4« «u»B«vfi Amr· «anvdft«! Verblnduncen den Hummern der 'oben

angeführten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:

1) Einmalige Gabe s.c. oder p.o. von 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25 mg, 12,5 mg bzw. 6,25 mg/kg 15 min. vor oder 90 min. nach Infektion.

fc 2) Zweimalige (bzw. dreimalige) Gabe von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 150 mg/kg zwei Stunden vor und 5 Stunden nach Infektion.

3) Viermalige Gabe von 50 mg bzw. 150 mg/kg zwei Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Stunden, 5 Stunden und (oder) 21 Stunden und 29 Stunden nach Infektion.

Als Infektionskeime wurden E.coil, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae, bzw. Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa verwendet.

Die BD₁₀₀ der gegen E.coil G 165 bzw. Staph.aureus 133 wirksamsten Verbindungen (z.B. die Verbindungen gemäß Beispielen 1, 6, 3,4,7,9,10,12 und 13) liegt bei einmaliger Gabe oral oder euboutan zwischen 6 mg/kg und 300 mg/kg. Die DLe₀ liegt in dem Dosierungebereich von etwa 400 mg/kg bl· etwa 3000 mg/kg nach einmaliger oraler Gabe an Mäuse. Die Substanzen eind damit relativ ungiftig, da eich die re-

lativ weniger gut verträglichen durch höhere Wirksamkeit auiMiohntn und deehalb nur in niedriger Dosierung ange-

009826/2133 bad omguial

wendet werden. Auch !sei Behandlung von Batten mit zweimal täglich 60 mg/kg oral über 17 Tage waren die Substanzen gut verträglich. Bei akuten ascendierenden HarnwegsInfektionen der Ratte mit Proteus mirabilis (Pyelonephritiden) wurden Dosierungen von 2 χ 15 mg/kg täglich über 7-10 Tage mit Erfolg angewendet und wurden gut vertragen. In vitro wirken die Substanzen bakteriostatisch und bakterizid.

Le A 11 897 - 15 -

009826/2133

BAD

ι»

Verbindung aus Beispiel

Stamm	1	2	3	4	6 p.o.	5
Beim Tierversuch (weiße Maus) Überlebende in $> am l.Tag nach Infektion (ED₁₀₀ in mg/kg) p.o.bzw. s.c.	12 p.o.		6 p.o.		25 s.c.
E.coli C 165	50 p.o.		25 p.o.	125 s.c.
Staph.aureus 133	-		125p.o.		200 p.o.
Pseudomonaa aerug. W				10 10	125 s.c.
in vitro MHK in y/ml Medium nach Klein	10 20	50 50	150	100 100
E.coli 14 E.coli A 261	150	_	-	10	10 10
Pseudomonas aerug.1 ¹¹ Bonn	5	50	-	10 5	100 100
Proteus vul- garis sp.	10 10	50 10	100	20 ·	10
Klebsielle K 10 " 8085	50	100	-	20	10 5
Staph. aureufl Plensuneen	50	100	150	-	20
Streptococcus ΡΥΟΛβηβΒ	50	-	200 100 200	100
Mycoplasma gal- lisepticum S 6 MS M 278 K in PPLO-Nährbrühe	-

Le A 11 897

009826/2133
- 16 *

Verbindung aus Beispiel

1813910

Stamm	6	25 p.o.	6 50 25	7	8	q
Beim Tierversuch (weiße Maus) überlebende in i» am l.Tag nach Infektion (ED₁QQ in mg/kg) p.o.bzw. s.c.	50 p.o.	12 p.o.
E.coli C 165	150 s.c. 10 10	50 p.o.	100 s.c.	30 p.o.
Staph.aureus 133	150 150	50% mit 250 p.o. 10 10	30 150	100 s.c.
Pseudomonas aerug. ¥ in vitro MHK in y/ml Medium nach Klein	10	150 150	150 150	50% mit 100 s.c.
E.coli 14 E.coli A 261	100 100	10	30	10 10
Pseudomonas aerug.1 ⁿ Bonn	Staph. aureua ₂₀ Pleneuzwren	50 50	30	150 50
Proteus vul- garis ep.	Streptococcus ₁₀₀ ρτοββηββ	20	20	5
Klebeielle K 10 » 8085	«ycoplaema gal- liatpticua S 6 MS M 278 K in FPLO-Iährbrüh·	100	50	5 5
	-	-	100
50
12,5 25-50 50

L>A11 897

-17 009826/2133

1*

Verbindung aus Beispiel 1813918

Stamm	10	11	12	13	15
Beim Tierversuch (weiße Maus) überlebende in $> am l.Tag nach. Infektion (ED₁₀₀ in mg/kg) p.o.bzw. s.c.	25 p.o.		25 p.o.	25 b.c.
E.coli C 165	100 s.c.	100 p. 30 150	100p.o. 25 s.c. 50 100	100 b.c. 125 b.c. 100 100	- ■
Staph.aureus 133	10 10	20	150	150	-
Pseudomonas aerug. ¥ in vitro MHK in 7-/ml Medium nach Klein	150 100	10	10	150
E.coli 14 E.coli A 261	5	50	50 10	100 100	-
Pseudomonas aerug.1 " Bonn	10 10	50	100		150
Proteus vul- garis sp.	30		100	-	-
Klebsielle K 10 " 8085	50	mm	Wft Wi
Staph. aureus
Streptococcus üvoeenes «.
Mycοplasma gal- lieepticum 86 HS H 278 E in PPIO-Nölirbrtthe,	-

Lt A 11 897

' - 18 -009826/2133

13

Verbindung aus Beispiel 1 81 ^QI °

Stamm _J> 7

Mycobacterium
tuberculosis H₃₇R₇.

(Difco-TB-broth bzw.
Eimedium)

Le A 11 897 - 19 -

009826/213 3

Claims

Patentansprüche 40 1 ft 1 ^ CM P

1) 2"-Hydroxymethyl-3~cart)onsäureamido~chinoxalin-di-N-oxide (1,4) der Formel

T "OH₀OH
O ²

worin " " " ^; "' ^:" '.."■"·■-.\- .' -..-. R-. und Rp- gleich oder verschieden'-se^ri koimen" " -" und für niedere Alkylreste, sowie für Chlor
stehen und ■. , '

R, und R. gleiche oder verschiedene Bedeutung'-■besitzen'und für "Wasserstoff -öäei* 'elfien gegebenen falls "substituierten aliphatischen Rest stehen und falls einer; der Reste-Wasserstoff-bedeutet-der andere für OH oder NHp stehen kann.

2) 2-Hydroxy-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-:Oxide (' 1,4) der Formel

Le A 11 897 - 20

0098 2 6/2 133

^ÖAD ORIGINAL

1813910

wobei

die Reste R, und R, für gleiche oder verschiedene

Reste wie Wasserstoff, Methyl, n-oder iso-Propyl,

ß-Hydroxyäthyl, ß-Methoxyäthyl, Allyl oder -HH-HH₂ stehen.

3) 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureaaido-chinoxalin-di-H-oxide (1,4) der Formel _Q

' t CO-Hc^ ⁵

worin L J T *

R₃ für Wasserstoff, £ ^CH₂OH R^ für Wasserstoff, Methyl, n-oder iso-Propyl_r ß-Hydroxyäthyl, ß-Methoxyäthyl, Allyl oder -HH-IH₉ steht und wob·! im lall· R, - Methyl R₃ auch für Methyl steht.

4) AraneiBittel,gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gaalß Anspruch 1.

5) TtrfsJij?»» «ur Htrsttlluiie ?oü Armei«lttein, dadurch gekenn*eichn»t, dafi aan al» Wirkstoff ein» Verbindung gern»« Anspruch 1 verwendet.

6) Ctoe*otae»p«uUl»,gekennzeichnet durch den OtImXt •insr Terbi^ian« $·ιΛί Anspruoh 1.

- 21 -009826/2133

BAD ORJGINÄL

7) Verfahren zur Herstellung von Chemotherapeutika, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

• gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

8) Tierfutterzusatzmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Ansprach 1 verwendet.

9) Verfahren zur Herstellung von Tierfutterzusatzmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.*

IQ) Verfahren: surr Hen teilung, von 2—Hydro3cymethyl-3-carlroneäurt*Mdo-ohinoxalin-di-N-Qxiden( 1,4) dadurch gekennteichnet, daß man-Lactone der Formel

worin .. _,.-_- ;-'.. .; -.., ■ ■ *. ,■ -R₁ und R₂ gleich- oder voreohleden. a β ta können und - tilt niadtrr Alkylreat* eowt» für Chlor /

■tehen, · r/ '■;■ ■-■'■ ' -^; ;.■/ ■ ■ · . ■ mit Aeintn |Α/^{: :} ^ ^^: ' '

U. ν >;

001828/213^

worin

R, und R. gleiche oder verschiedene Bedeutung "besitzen und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest stehen und falls einer der Reste Wasserstoff bedeutet, der andere für OH oder NH₂ stehen kann,

in einem Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von 0 bis 80⁰C umsetzt.

Le A 11 897 ,(.<;.". «- 23 -

009826/2133

BAD ORIGINAL