DE2530622A1 - Verfahren zur herstellung von 7-amino- 3-cephemverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-amino- 3-cephemverbindungenInfo
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
Dipl.-lng. Tiedtke Dipl.-Chem. Biihling
Dipl.-lng. Kinne
8 München 2, Postfach 202403-Bavariaring 4
Tel.: (0 89) 53 96 53-56
Telex: 5 24845 tipat
cable: Germaniapatent München
9. Juli 1975
B 6729/MFP-926 Takeda
Takeda Chemical Industries, Limited Osaka, Japan
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-eephemverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-cephemverbindungen der allgemeinen
Formel:
H9
(I)
COOH
COOH
ρ
in der R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht sowie von Salzen oder Estern derselben.
in der R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht sowie von Salzen oder Estern derselben.
Bei der Herstellung von antibiotischen Cephalosporinen sind 7-Amino-3-cephemverbindungen (I) wichtige Zwischenprodukte,
Ziel' der Erfindung ist es,diese nützlichen Verbindungen mit
509886/1243
Deutsche Bank (München) Kto. 51/61070 Dresdner Bank (München) Kto.-3938844 Postscheck (München) Kto. 670-43-804
hoher Wirksamkeit aus der im Handel erhältlichen 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) herzustellen.
Bislang bekannte Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen aus 7-ACA sind:
1) 7-ACA wird direkt mit einem heterocyclischen Thiol umgesetzt
(US-PS 3 516 997 oder südafrikanische PS 701 229);
2) 7-ACA wird N-formyliert und mit einem heterocyclischen
Thiol umgesetzt mit nachfolgender Abtrennung des N-Formyls (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 5987/197^,
NL-PS 6916634, BE-PS 755 261).
Bei einer Überprüfung dieser Verfahrensweisen wurde festgestellt, daß die danach erhaltenen Produkte von außerordentlich
geringer Reinheit und schwierig zu reinigen sind und daß, obzwar diese Methoden die Herstellung der gewünschten
Verbindungen in guter Ausbeute gestatten, unausweichlich korrosive und aggressive Chemikalien wie Ameisensäure und
wasserfreie Essigsäure verwendet werden müssen, so daß die Verfahren mit vielen Problemen der erforderlichen Ausrüstung,
Abwasserbehandlung, Ventilation und anderen Schwierigkeiten verbunden sind, wenn das zu erzeugende Produkt in großem
Maßstabe hergestellt werden soll. Die beiden Verfahrensweisen haben somit ernsthafte Nachteile für eine gewerbliche
Ausnutzung.
85/12 43
Anhand umfangreicher .Untersuchungen zur Entwicklung
eines vorteilhaften und industriell günstigen Verfahrens zur Herstellung von (I) wurde gefunden, daß 7-Amino-3-cephemverbindungen
(I) in hoher Reinheit und mit hohem Wirkungsgrad durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(H)
0 "
in der R für Wasserstoff, eine niedere Alkylthiogruppe
oder.eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe steht
und-£■-.-einen stickstoffhaltigenvheterocyclischen Rest bedeutet
oder eines-Salzes oder Esters, derselben mit einer Aminor
verbindung der allgemeinen .Formel: ·
(Ill)
erhalten werden kann* wobei R^.eine Hydroxylgruppe oder
Am.inogruppe bedeutet, die mit einer Alkyl- oder Arylgruppe
.substituiert sein kann; für die-Umsetzung kann auch ein
Salz dieser Aminoverbindung verwendet werden.
D.h. das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung,
einer T-Amino-S-cephemverbindung (I) oder eines Salzes oder
Esteis derselben ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbin-
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dung (II) oder ein Salz oder Ester derselben mit einer
Aminoverbihdung (III) oder einem Salz derselben umgesetzt wird.
In den obigen Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine
niedere Alkylthiogruppe oder eine stickstoffhaltige hetero-
-;.■■■■·.·';■■.■■■.■ · ■ ' - λ
cyclische Thiogruppe. Beispiele für die durch R symbolisierte
niedere Alkylthiogruppe sind Methylthio, Äthylthio,
Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Octylthio usw. Die
durch R wiedergegebene stickstoffhaltige heterocyclische
Thiogruppe ist ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest, der über ein Schwefelatom an der Seitenkette hängt. Der
stickstoffhaltige heterocyclische Rest enthält ein oder mehrere Stickstoffatome, die ggf. in Form von Oxid vorliegen
können oder er kann zusätzlich zum Stickstoff ein solches Heteroatom oder solche Heteroatome wie Sauerstoff und
Schwefel enthalten. Der typische stickstoffhaltige heterocyclische Rest kann beispielsweise ein 5-gliedriger Ring
mit nur einem öder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatom (ζ.B. Pyrrolyl, Pyrazolyi, Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl,
1,2,4-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl etc.), ein
5-gliedriger Ring mit Stickstoff(en) und Schwefel als Heteroatom (e) (ζ.B. Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl etc.), ein 5-gliedriger
Ring mit Stickstoff(en) und Sauerstoff als Heteroatome (z.B. Oxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-
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Oxadiazolyl, 1,2,5~0xadiazolyl etc.)» ein 6-gliedriger
Ring (z.B. Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl etc.), ein 6-gliedriger Ring in Form des N-Oxids (z.B. Pyridyl-N-oxid,
Pyridazinyl-N-oxid' etc.) usw. sein. Diese stickstoffhaltigen
heterocyclischen Reste können Substituenten haben; zu Beispielen dafür gehören niedere Alkyle wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl etc.;
niedere Alkoxyle wie Methöxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy etc.; und Halogene wie Chlor, Brom usw. Als stickstoffhaltige
heterocyclische Reste mit Substituenten können insbesondere 1-Methyltetrazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl,
5-Methyl-1,3,4-Oxadiazolyl, 4-Methylthiazolyl,
3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl, 4,5-Dimethyloxazolyl, 4,5-Dimethylthiazolyl,
6-Methylpyridazinyl, 6-Methyl-1-oxidpyridazinyl,
3-Methoxypyridazinyl, 3-Methoxy-i-oxid-pyridazinyl,
3-Chlorpyridazinyl, 3-Chlor-1-oxid-pyridazinyl usw. verwendet werden.
Das Symbol R steht für stickstoffhaltige heterocycli-
1 ^
sehe Gruppen wie die oben bei R erwähnten. Das Symbol R
bedeutet eine Aminogruppe, eine mit einer Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Octyl oder dergleichen
sxibstituierte Aminogruppe, eine mit einer Arylgruppe
wie z.B. Phenyl, Phenethyl, Tolyl oder dergleichen substituierte
Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe.
Bei dem eifindungsgemäßen Verfahren kann die Verbin-S098B5/m
3
dung (II) normalerweise in ihrer freien Form oder als ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Carboxylfunktion
wie als Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder dergleichen oder als ein organisches oder anorganisches
Salz wie als Triäthylaminsalz umgesetzt werden, um nur einige zu nennen. Die Aminoverbindung (III) wird normalerweise
in ihrer freien Form oder als das Salz einer Mineralsäure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen oder einer organischen Säure wie z.B. Essigsäure, p-1-oluolsulfonsäure
oder dergleichen umgesetzt. Normalerweise verläuft die Reaktion zufriedenstellend in einem Lösungsmittel. Erwünschte
Lösungsmittel sind solche, die bei der Reaktion nicht stören. So werden gewöhnlich Lösungsmittel verwendet, die
mit Keton-Reagenzien nicht reagieren können, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Chloroform oder Äthylenchlorid. Obzwar es normalerweise genügt, die Aininoverbindung (III) in einer äquimolaren
Menge oder mehr - bezogen auf die Verbindung (II) - zu verwenden, wird die Verwendung der Aminoverbindung (III) in
einem leichten Überschuß wie beispielsweise in einem Anteil — von etwa 1,1 Äquivalenten bevorzugt. Diese Reaktion erfolgt
normalerweise unter sauren Bedingungen und vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie den oben genannten. Wenn die Aminoverbindung
(III) als saures bzw. Säure-salz zur Reakticu gebracht
wird, muß keine weitere Säure zugesetzt werden; wenn (EIl)
'· Π l) 8 B 5 / 1 ? Α Ί
jedoch als freie Base verwendet-"wird, ist es erwünscht,
eine im wesentlichen äquimolare Menge einer starken Säure, bezogen auf die Aminoverbindung (III), zu verwenden. Im
allgemeinen verläuft die Reaktion glatter, wenn der pH der Reaktionslösung im Bereich von 0,5 bis 6 und insbesondere
in der Nähe von pH 3 gehalten wird. Obgleich die Reaktionstemperatur so gut wie frei wählbar ist, wird die Umsetzung
normalerweise bei Zimmertemperatur oder unter mildem Erwärmen bei 0 bis 60°C und erwünschtermaßen unter 40°C durchgeführt.
Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise im Bereich von
2 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur.
Die resultierende 7-Amino-3-cephemverbindung (I) kann durch herkömmliche Verfahrensweisen wie Extraktion mit einem
Lösungsmittel, pH-Einstellung, Phasenübergang, Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie usw. isoliert
und gereinigt werden.
Die so erhaltene 7-Amino-3-cephemverbindung (i) kann
beispielsweise zu solchen Verbindungen wie 7-[2-(2-0xo-4-thiazolin-4-yl)-acetamido]
-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido] -3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~
carbonsäure, 7- j~2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-(imethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-
50988G/124 3"
[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
usw. acyliert werden. Diese Verbindungen sind in geringen Konzentrationen gegen
ein breites Spektrum von bakteriellen Infektionen wirksam.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung und sind zahlreichen Abwandlungen im Rahmen der
Erfindung zugänglich. In dieser Beschreibung ist DMSO eine Abkürzung für Dimethylsulfoxid, "IR" bedeutet "bedeutsame
Absorptionsbanden im Infrarotspektrum" und "UV" bedeutet "Absorptionen im Ultraviolett-Absorptionsspektrum".
Die Kernmagnetresonanzspektren (NMR) wurden mit einem
"Varian.HR 100" - Spektrophotometer mit Tetramethylsilan . als innerem Standard aufgenommen und die 6-Werte werden
in ppm angegeben. Bei den angegebenen Spektralwerteh bedeuten s ein Singulett, d ein Dublett, dd ein doppeltes
Dublett, t ein Triplett, q ein Quartett, ABq ein Quartett von AB-Typ, m ein Multiplett und J'eine Kopplungskonstante.
Die "Amberlite"-Harze sind Produkte von Röhm & Haas Co.
in den VStA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert und die Prozentsätze jeweils auf Gewicht bezogen.
609885/1243
Herstellung von 7-Amino-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Zu einer mit Eis gekühlten und gerührten Mischung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure, 2,02 g Triäthylamin
und 80 ml Di chlorine than wurde eine Lösung von 1,0 g Diketen in 10 ml Dichlormethan tropfenweise hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt, wo- . nach sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt
wurde. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugegeben, das mit Äthylacetat überschichtet wurde, wonach der pH mit 50%ige.r
Phosphorsäure auf 2 eingestellt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das Konzentrat wurde auf -400C abgekühlt
und die resultierenden Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat von -400C gewaschen. Auf
diese Weise wurden 1,8 g (70 %) 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form von bei 148-1500C (Zersetzung) schmelzenden Kristallen erhalten.
m"1; KBr): 1780, 1740, 1710, I65O
UV Xmax (E; in 5 0A NaHGO,): 260 nm(244)
; indg-DMSO): 2,02(3HiS^-CH5CO)-, 2,12(3HiSi7-CH3C0)} 3,41
(2H;s;C0CH2C0); 3,41 & 3,65(2HjABq; J=18Hz; 2-CH2); 4,68 &
4,99(2H;ABcr, J=14 Hz; 3-CH2O); 5,08(011^^=5,0; 6H); 5766
(lH;dd;J=5rO & 8,0 Hz; 7-H),- 8,98(lH;d;J=8,0Hzi KH)
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Elementar-analyse :
berechnet für C14H16^2 0T3
berechnet für C14H16^2 0T3
C: 47,19; H: 4,53; Ur 7,86 gefunden c: 47,50; H: 4,63; N. 7,48
(2) Eine Mischung von 0,35 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,84 g Natriumbicarbonat, 0,122 g 1-Methyltetrazol-2-thiol und 20 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 16 Stunden lang auf 60°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen, mit 50!N>iger Phosphorsäure
auf pH 2 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zum
Konzentrat wurde Äther hinzugegeben und die Mischung stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden
durch Zugabe von Äther abgelöst und"auf dem Saugfilter abfiltriert. Die Verfahrensweise lieferte 0,19 g (46 %)
7-Acetoacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form von bei 65-70°G (Zersetzung) schmelzenden Kristallen.
m ; KBr): 1780
UV(E; in 5 οβ> NaHCO,): 266 nm(209)
UV(E; in 5 οβ> NaHCO,): 266 nm(209)
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-, in-dg-DMSO): 2,14(3H-,3',CH5CO),' 3,41(2HiSiCOCH2CO)J 3,67
(2H}m;2-CH2); 3,92(3H>s;Tetrazol—CK5); 4,20 & 4,37(2HiABq;
J=14Hz; 3-CH3); 5,O6(lH5d;J=5,OHz; 6-H); 5,65(lH;dd;J=5,0
«5b 8,0,- 7-H); 9,02(1Hi(IiJ=S7OHz; NH)
Elementar-analyse :
berechnet für C1 .H, 5NgO1-S2
berechnet für C1 .H, 5NgO1-S2
Cj 40r78; H: 3,91; N: 20,38
gefunden C; 41,10; H: 3,90; N: 17,63
(3) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril wurden 0,412 g 7-Acetoacetamido-3-(i-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst,und zu der bei Zimmertemperatur gerührten
Lösung wurden 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid hinzugegeben.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 580C erhitzt,
worauf_hin die Absonderung eines kristallinen Pulvers einsetzte. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis
gekühlt, und der pulverförmige Niederschlag durch Saugfiltrieren
gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und getrocknet.
Die Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung in Form eines Pulvers. Ausbeute: 0,2 g (61 %).
IR(Cm""1, KBr): 1795
NMR(In D20+NaHC05): 3,61 & 3,98(ABq; J=18Hz,- 2-CH2),- 4,2l(s;
Tetrazol—CH5); 5,21(d; J=4,5Hz; 6-H)} 5,6O(d;J=4r5Hz;7-H)
1243
Herstellung von 7-Amino-3-(i.-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Eine Lösung von 3,4 g Diketen in 10 ml Methylenchlorid
wurde auf -300C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6,4 g Brom in 10 ml Methylenchlorid versetzt.
Daneben wurden 10,9 g 7-Aminocephalosporansäure und 8,1 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gelöst,und
die Lösung auf -300C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde
die obige Reaktionsmischung unter Kühlung und Rühren hinzugegeben, so daß die Temperatur nicht über -300C
anstieg. Die Flüssigkeitstemperatur wurde allmählich über 1 Stunde hinweg auf Zimmertemperatur erhöht und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben,
und die Mischung zusammen mit 100 ml einer 1Obigen wässrigen Phosphorsäure heftig geschüttelt.
Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Äther versetzt und stehengelassen. Die resultierenden
503885/1243
Kristalle wurden durch Saugfiltrieren gesammelt. Die Verfahrensweise lieferte 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Ausbeute: 8 g.
nT1; KBr): 1780, 1735, 1650
MMR( Si in dg-DMSO) : 2,01(3,CH3CO); 3,54(^2-CH2); 3,62(s>COCH2CO); 4,37(SiBrCiI2CO); 4,67 & 5,01(ABq.; J=UHz;3-CH2); 5,08(d; J=4Hz;6-H); 5,66(dd;J=4 & 8Hz; 7-H)5 9,O4(d;J=SHz; COIiH)
MMR( Si in dg-DMSO) : 2,01(3,CH3CO); 3,54(^2-CH2); 3,62(s>COCH2CO); 4,37(SiBrCiI2CO); 4,67 & 5,01(ABq.; J=UHz;3-CH2); 5,08(d; J=4Hz;6-H); 5,66(dd;J=4 & 8Hz; 7-H)5 9,O4(d;J=SHz; COIiH)
(2) Unter Rühren wurden 0,87 g 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-carbonsäure
zu einer Lösung mit 0,336 g Natriumbicarbonat, 0,8 ml'5N Methanthiol in
Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Äthylacetat geschüttelt. Die wässrige
Schicht wurde abgesondert, durch Zugabe von 50%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Hexan abgelöst, woraufhin Kristalle erhalten wurden. Ausbeute: 0,556 g (69 %).
IR(CJn"1; KBr): 1783
UV λ max (E,- in 5 % UaHCO5): 258 nm(8;7 x 105)
NMR(S; in dg-DMSO): 2,00(6HiS^xCH3),- 3,57(2HiSjSCH2); nahe
3,6(2HJm^-CH2); 4,67 & 4,99( je 1H ; ABq.; J=I^Hs; 3-CH2);
5,08(IAJd^J=SHz; 6-H); 5,67(H}J=4 & 8Hz;7-H); 9,Ol(IH;djIiH)
S 0 9 8 8 5 / 1 2 U 3
(3) Eine Mischung von 0,483 g (1,2 mMol) 7-(4-Methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4~carbonsäure,
0,101 g (1,2 mMol) Natriumbicarbonat, 0,139 g
(1,2 mMol) 1-Methyltetrazol-5-thiol und 30 ml Phosphatpuffer
von pH 6,4 wurde 16,5 Stunden lang auf 550C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige
Schicht abgesondert, mit 50%iger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat
extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand (0,352 g) in einer Lösung von 0,129 g
Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz
(Amberlite XAD-2) unterworfen unter Elution mit Wasser und dann mit 5 % wässrigem Äthanol. Die das gewünschte
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Die Verfahrensweise lieferte Natrium-7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamido
)-3- (1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
IR(CnT1; KBr): 1766
UV Xmax (E; in Wasser):269 nm(l,07 x 104)
EMR( δ · in d^-DMSO): 2,10(s; CHxS); 3,51 & 3,85(AB(I,' J=18 Hz:
2-CH2); 3?57(s;SCH2CO); 4,12 & 4,37(ABqL; J=14Hzj 3^CH2)j
4,08(s; Tetrazol—CR5)i 5,17(d,- J=5Hzj 6-H); 5j69^-iiJ=5Hz;
7-H)
Elementar-analyse :berech. für C-, (-H17Nz-Oc-S^lTa- 2Ho0
C: 34j88; H: 4,10; N: 16T27
gefunden C; 35,09; H: 3r83; U": 15,25
€ Π 9 8 8 G / 1 2 Λ 3
(4) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril
■wurden 0,517 g Natrium~7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carboxylat-dihydrat
gelöst und während die Lösung bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wurden 0,077 g Hydroxylaminhydrochlorid
hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der pulverförmige
Niederschlag wurde dann durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge
gewaschen und getrocknet. Die Verfahrensweise lieferte die gewünschte Verbindung als Pulver. Ausbeute:
0,22 g (67 %). Das IR- und NMR-Spektrum dieses Produkts
stimmte gut mit demjenigen des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.
Herstellung von 7-Amino-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Eine Lösung von 0,435 g (1 mMol) 7-(4-Brom-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von
0,062 g (1,2 mMol) Äthanthiol und 0,168 g (2 mMol) Natriumbicarbonat
in 10 ml Wasser hinzugegeben und die resultierende Mischung 50 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt,
Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat geschüttelt
609885/1243
und die wässrige Schicht abgetrennt, mit 50%iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht und mit Äthylacetat
extrahiert.. Der Äthylacetatextrakt wurde mit 10%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan abgelöst. Die
vorstehende Verfahrensweise ergab 7-(4-Äthylthio-3-oxobutyrylamido)^-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure als
kristallines Pulver. Ausbeute: 0,25 g (60 % Ausbeute).
m"1, KBr): 1781 .
UV Xmax (E, in Äthanol): 258nm (977xi05)
NMR ( 3 ; in d6-DMSO): 1,15(3H; t; J=7Hz;-CH2CH5); 2,O1(3H; s; OCOCH5)
2;46(2H; q; J=7Hz; -CH2-CH3); 3;43 & 3,65( je 1H.; ABq; J=
17Hz; 2-CH2); 3?44(2H;a; COCH2CO); 3,57(2H; s; SCH2CO);
4,67 & 4,99 ( je 1H; ABq; J=13Hz; 3-CH2); 5,08(lH;.d; J=
4Hz; 6-H); 5j67(lH; q; J=4 & 8Hz; 7-H); 9,01 (lü; d; J=8Hz;
NH) .
Blementar-analyse: berech, für - C16HpQO7N2Sp .
C: 46T14; H: 4,84; N: 6,73 '■
gefunden C: 45f78; H: 4T5O; N: 6,38
(2) Eine Mischung von 0,416 g (1 mMol) 7-(4-Äthylthio-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,168 g (2 mMol) Natriumbicarbonat, 0,139 g (1,2 mMol) 1-Methyltetrazol-5-thiol und 40 ml Phosphatpuffer von pH
6,4 wurde 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 55-60°C
509885/1243
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde, die ^eaktionsmischung
mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht abgetrennt, mit 5O#iger Phosphorsäure auf
pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und durch Desti-llation vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wurde in einer Lösung von 0,168 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser aufgelöst und dann durch
Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) wie in Beispiel 2-(3) gereinigt. Die Verfahrensweise ergab
Natrium-7-(4-äthylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
-thiomethyl^-cephem^-carboxylat.
IRCcm"1, KBr): 1763
UV Xmax (E; in Wasser): 266 nm(l;04 x
NMR (S ; in D2O): l,27(t; J=7Hz; CH5CH2)J 2r59( <1 i J=7Hz; CE5CH2);
3,53 & 3,87(ABq.; J=18Hz; 2-CH2); 3,64(s,- SCH2CO); 4
Tetrazol— CH5); 4,12 & 4,38(ABq,- J-UHz"; 3-CH2); 5,l6(d,-J=5Hz;
6-H); 5,69(d; J=5Hz; 7-H)
(3) In der im Beispiel 2-(4) beschriebenen Weise wurden
0,53 g Natrium-7-(4-äthylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
dihydrat mit 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid zu der oben genannten Verbindung umgesetzt. Ausbeute: 0,21 g
(65 %).
S0988S/1243
Bezüglich der IR- und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt mit dem Produkt nach Beispiel 1 gut überein.
Herstellung von 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)tniomethyl-3-cephem-4*·
carbonsäure
In der Verfahrensweise von Beispiel 2-(4) wurden 0,143 g Hydrazinsulfat an Stelle von Hydroxylamin-hydrochlorid zur
Reaktion gebracht unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,19 g (58 %). Bezüglich der IR- und NMR-Spektren
stimmte dieses Produkt gut mit dem Produkt nach Beispiel 1 überein.
Herstellung von 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In einer Mischung von 2 ml Wasser und 3 ml Acetonitril
wurden 0,517 g Natrium-7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(1
-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat-dihydrat
gelöst und die gerührte Lösung unter Eiskühlung mit 0,051 g Methylhydrazih und 1,1 ml 1n Salzsäure versetzt. Die
Mischung wurde 2 Stunden lang auf 500C erhitzt. Das resultierende
kristalline Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser, Methanol und Äther in der genannten Reihen-
5 0 9 8 8 6/1243
folge gewaschen. Die Verfahrensweise ergab die oben genannte Verbindung als ein Pulver. Ausbeute: 0,167 g (52 %).
Bezüglich der IR- und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt
gut mit dem Produkt nach Beispiel 1 überein.
Herstellung von 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In der Weise von Beispiel 5 wurden 0,11 g Pheny!hydrazin
an Stelle von Methylhydrazin zur Reaktion gebracht unter Erzielung
der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,17 g (52 %)
Bezüglich der IR- und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt gut mit dem Produkt nach Beispiel 1 überein.
Herstellung von 7-Amino~3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,84 g Natriumbicarbonat, 0,246 g 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol und 20 ml
Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 7,5 Stunden lang auf 6ö°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung
mit Äthylacetat gewaschen, mit 50%iger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt
und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
SO 9885/1243
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und nachfolgend mit Eis gekühlt.
Die kristalline Ausscheidung wurde durch Saug-, filtrieren gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet.
Die Verfahrensweise lieferte 0,274 g (64 96) 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1
^^-ΐΜ.ααΐΒΖοΙ^^ΐΗΐιΙο-ΐηβΐΙττΙ^-οβρΙιβιη^-οβΓίϊοηΒδυΓβ
als bei 177-1800C (Zersetzung) schmelzende Kristalle.
IR(Cm"1; KBr): 1775, 1700, 1650
UV Xmax (Ej in 5 '/"NaHCO5): 271 nm(288) .
KMR(S ; in dg-DMSO): 2jlO(3H; s; CH5CO)J 2,62(3H; s;T hiadiazol-CH5);
3,37(2Hi s} COCH2CO); 3,50 &■ 3,74(2H; ABq; J=18?0 Hz;
2-H); 4,15 & 4,46(2H; ABq; J=13,0 Hz; 3-CH2); 5,02(IH,- d;
J=5,0Hz; 6-H); 5,62(1H; dd; J=5,0 & 8,0 Hz; 7-H)r" 8,95(1H;
d; J=8,0Hz; KH) . . · . '
Elementar -analyse: berech. für ^i5^i6N4^5S3
C:, 42,04; H: 3,76; N: 13,08
gefunden C:. 42,32; H: 3,98; N: 12,30
(2) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril
wurden 0,44 g 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,084 g Natriumbicarbonat aufgelöst und die bei Zimmertemperatur
gerührte Lösung mit 0,077 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Diese Mischung wurde 2 Stunden
lang auf 550C erhitzt, woraufhin ein kristallines Pulver
ausgeschieden wurde. Diese Reaktionsmischung wurde mit
50988.S/12U
Eis gekühlt und die resultierende pulverförmige Ausscheidung
durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther in der genannten Reihenfolge gewaschen
und schließlich getrocknet. Die obige Verfahrensweise lieferte die genannte Verbindung als ein Pulver.
Ausbeute: 0,21 g (64 %).
"1; KBr): 1795
JNMR(in D20+NaHC05): 2,87(s; ThiadiazoleGH5); 3,53 & 3,95(ABq; J=
18Hz; 2-CH2); 4^10 & 4,46(ABq; J=13Hz, 3-QH2); 5,17(d; J=
4,5Hz; 6-H); 5,58(d; J=4,5Hz; 7-H)
Beispiel 8- ·
Herstellung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Eine Mischung von 0,402 g (1 mMol) 7-(4-Methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,168 g (2 mMol) Natriumbicarbonat, 0,159 g (1,2 mMol) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol und 40 ml Phosphatpuffer
von pH 6,4 wurde 15 Stunden lang auf 55-600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung
mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht abgesondert, mit 5O?6iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt,
mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Destillation von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
609885/1243
wurde in einer Lösung von 0,168 g Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gelöst und danach durch Säulenchromatographie
an Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) wie in Beispiel 2-(3) gereinigt. Die Verfahrensweise lieferte
Natrium-7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(5-methyl-1,3»
4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
IR(Cm"1, KBr): 1767
UVA.max(E, in Wasser): 270 nm(l?3lxl04)
NMR(5,· in D2O): 2,12(8; CH5CO)J 2,79(s; Thiadiazol—CH^); 3,57(s;
SCH2CO)^ 3,47 & 3,86(ABq; J=18Hz; 2-CH2)^ 4,03 & 4,53(ABq-/
J=14Hz; 3-CH2)J 5,ΐ6(ά; J=5Hz; 6-H); 5,7O(dj J=5Hzi 7-H)
Elementar-analyae: berech, für C^H^N^OcS^Na^l^HgO
C: 36,70; H: 3,85; N: 10,70 gefunden C: 36,65; H: 3,88; N: 10,55
(2) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril wurden 0,523 g Natrium-7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamldo)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-.
carboxylat-1,5-hydrat gelöst und die bei Zimmertemperatur
gerührte Lösung mit 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt.
Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die pulverförmige Ausscheidung wurde durch
Saugfiltrieren gesammelt, mit Wasser, Äthanol und Äther in der genannten Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Die
Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung als ein Pulver. Ausbeute: 0,22 g (68 %). Bezüglich der IR-
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und NMR-Spektren stimmte dieses Produkt gut mit dem Produkt nach Beispiel 7 überein.
Herstellung von Natrium-7-amino-3-(3-methoxy-1-oxid-pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
(1) Eine Mischung von 0,356 g y-Acetoacetamido-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,84 g Natriumbicarbonat, 0,237 g 3-Methoxy-1~oxid-pyridazin-6-thiol und
20 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 13,5 Stunden lang
auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige
Schicht genommen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2
gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Butanol extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 0,84 g
Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser aufgelöst und an einer Polystyrolharzsäule (Amberlite XAD-2) mit 5 %igem
wässrigen Alkohol entwickelt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet unter Erzielung
von 0,048 g (9 %) Natrium-7-acetoacetamido-3-(3-methoxy-1-oxid-pyridazin-6-yl)thiomethyl^-cephem-^-carboxylattrihydrat
in Form eines Pulvers.
609685/1243
(2) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril wurden 0,497 g Natrium-7-acetoacetamido-3-(3-methoxy~1-oxid-pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
aufgelöst und die bei Zimmertemperatur gerührte Lösung mit 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Die Mischung
wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermin- .
dertem Druck abdestilliert und anschließend an die Zugabe von 1 ml 10 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung wurde
der Rückstand mit Äthylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie an Polystyrolharz
(Amberlite XAD-II) unterworfen und mit Wasser entwickelt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt
und gefriergetrocknet zur Gewinnung der oben genannten Verbindung (Dihydrat) als ein Pulver. Ausbeute: 0,12 g
(32 96).
MMR(InD2O): 3y78(ABqi 2-CH2); 4,16(s; OCH5); 4,92(d; 6-H)-, 5,19
(d; 7-H); 7,27 & 8;08. ( je d ; PyridazineH) '
Herstellung von 7-Amino-3-C^^methyl-1-oxid-pyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,84 g Natriumbicarbonat, 0,156 g 6-Methyl-1-oxid-pyridazin-3-thiol und 20 ml
60988S/1243
Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 7,5 Stunden lang auf 6O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 &Lger Phosphorsäure
auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und unter Eiskühlung stehen
gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Zugabe von Äthyläther gelockert, durch Saugfiltrieren gewonnen,
mit Hexan gewaschen und getrocknet. Die Verfahrensweise lieferte 0,18 g (41 %) 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxid-pyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form von bei 85-870C (Zersetzung) schmelzenden Kristallen. .
IR(Cm"1, KBr): 1775, 1710, 1525
(E; in 5 % NaHCO3): 234 nm(394), 271 nm(436), 340 nm (111)
NMR ( δ; in dg-DMSO): 2;ΪΟ(3Η} s; CH5CO); 2?26(3H; S; Pyridazine
CH3); 3,37(2H; sj COCH2CO); 3,46 & 3,75(2H; ABq; J=18,Ö Hz,-2-CH2);
4,02 & 4,29(2H; ABq-, J=14,OHz; 3-CH2); 5,O4(1H; d;
J=5,0Hz; 6-H)i 5,61(1H; dd; J=5,0 & 8^0Hz; 7-H); 7.>08(d).
und 7,68 (d)(je 1H ; d-f J=8,6lHz; P.yridazin—4-H & 5-H);
8796(1H; d; J=8?0Hz; NH)
Elementar-analyse : berech, für C, „H, oN/OgS2
Elementar-analyse : berech, für C, „H, oN/OgS2
' C; 46,58; H: 4,14; N: 12;78
gefunden C; 46,42; H;_4;39; N: 11,37
SU988S/12A3
(2) In einer Mischung von 2 ml Wasser und 2 ml Acetonitril
wurden 0,427 g 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxidpyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,084 g Natriumbicarbonat gelöst und die bei Zimmertemperatur gerührte Lösung mit 0,077 g Hydroxylaminhydrochlorid
versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die resultierende
pulverförmige Ausscheidung wurde durch Saugfiltrieren gesammelt, mit kaltem Wasser, Äthanol und Äther in der
genannten Reihenfolge gewaschen und schließlich getrocknet
unter Gewinnung der oben genannten Verbindung als Pulver. Ausbeute: 0,1 g (30 %).
NMR(in D2O): 2,57(3* pyridazin— CH3),- 3,β9(ΑΒ<ϋ 2-CH2); 4,28(ABq;
3-CH2); 5,16(dF 6-H)·, 5,58(d; 7-H)-, 7,64(ABq; Pyridazinring-H)
Herstellung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
' .
(1) Eine Mischung von 0,178 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,42 g Natriumbicarbonat, 0,64 g 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol und 10 ml
Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 16 Stunden lang auf 55-6O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat geschüttelt und die wässrige
Schicht genommen, mit 50 ^iger Phosphorsäure auf pH 2
S0988S/1243
gebracht und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Zu dem Rückstand wurde Äther hinzugegeben, worauf
hin 0,10 g (48 %) 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form von bei 80-850C (Zersetzung) schmelzenden Kristallen
erhalten wurde.
: 1780, 1715
TJVAmax (E; in 5 ?° NaHCO3): 264 nm(260)
NMR( S-, in d6-DMSO): 2,12(3H; s; CH5CO); 2;43(3H,· s, Oxadiazol-CH3); 3,39(2H; s; COCHgCO)* 3,51 & 3,77 (2H; ABq.; J=18,0Hz;
TJVAmax (E; in 5 ?° NaHCO3): 264 nm(260)
NMR( S-, in d6-DMSO): 2,12(3H; s; CH5CO); 2;43(3H,· s, Oxadiazol-CH3); 3,39(2H; s; COCHgCO)* 3,51 & 3,77 (2H; ABq.; J=18,0Hz;
2-CH2)? 4,11 &·4,35(2Η; ABq; J=14,0Hz; 3-CH2)J 5,05 (ISi d;
J=4;0Hz; 6-H)i 5,65(1Hi dd,- J=4,0 & 8r0Hz; 7-H); 8,99(1H-,
d; J-8,0Hz; NH)
(2) In der Verfahrensweise von Beispiel 1-(3) wurden 0,425 g 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,314-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt unter Erzielung der oben genannten Verbindung
als ein Pulver. Ausbeute: 0,065 g (20 %).
m"1; EBr): 1798
NMR(in D20+NaHC03): 2;74(s; Oxadiazol—CH3); 3.58 & 4,02(ABq; J=
18Hz; 2-CH2)-, 4?10 & 4,68(ABq} J=UHz* 3-CH3); 5,22(di J=5Hz;
6-H); 5762(d>
J=5Hzi. 7-H)
603885/1243
Herstellung, von 7-Απι1ηο*-3- (1,3,4~thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbQnsäure
. ■ . .
(1) Eine Mischung von 0,402 g (ImMoI) 7-(4-Methylthio-3-oxobutyrylaMido)
-^-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure,
Ö,16Ö g (2 mMol) Natriumbicarbonät, 0,177 g "
(1,5 mMol) 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol und 40 ml Phosphatpuffer
von pH 6,4 -wurde 15 Stunden lang auf 55-6O0C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht abgesondert,
mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, gewaschen, getrocknet und durch Destillation
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 0,168 g Natriumbicarbonät in 20 ml Wasser aufgelöst
und dann durch Säulenchromatographie an Polystyrol harz (Amberlite XAD-2) wie in Beispiel 2-(3) gereinigt.
Die Verfahrensweise ergab Natrium-7-(4-methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
IR (CBrVKBr): 1763
UV A max (B; in Wasser): 270 nm(l,29xl04)
NMR( 5} in D2Q): 2,12(s; CH3S); 3,50 & 3,86(ABq; J=ISHz; 2-2
3,58(s> SGH2CO); 4,14 4 4,59(ABq; J=13Hz; 3-CH2); 5,16(d;
; 6-H); 5,71(d-, J=5Hz; 7-H); 9,47(s; Thiadiazol— H)
'■ £09885/1243
(2) In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 8-(2) beschrieben,
■wurden 0,51 g Natrium-7~(4-methylthio-3-oxobutyrylamido)-3-(1»3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-1,5-hydrat
mit 0,077 g Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt unter Erzielung der oben genannten Verbindung
als ein Pulver. Ausbeute: 0,182 g (55 % Ausbeute).
IR(Cm"1-, KBr): 1798
HHR(in D2OtITaHDO5): 3,57 & 3,96(ABqj J=18Hz;'. 2-DH2 ); 4,17 & 4,69
• (ABq; J=14Hzi 3-CH2); 5,18(d; J=5Hz; 6-H); 5758(d; J=5Hss.;
7-H); 9,58(3-, Tniadiazol—H)
Herstellung von 7-Amino-3-(4-methylthiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbönsäure
In 40 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 wurden 0,713 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,263 g 2-Thioxo-4-methyl-4-thiazolin und 0,336 g Natriumbicarbonat
gelöst und die Lösung 15 Stunden lang unter Rühren auf 6O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung
mit Äthylacetat geschüttelt und die wässrige Schicht abgesondert und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte
ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Zu der restlichen Flüssigkeit wurden 0,154 g Hydroxylamin-hydrochlorid hinzugegeben
und die Mischung mit 1n Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und über Nacht stehengelassen. Die resultierenden
Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Äther in der
S0963S/1243
genannten Reihenfolge gespült und getrocknet. Die Verfahrensweise
ergab die oben angegebene Verbindung in Form eines Pulvers. Ausbeute: 0,18 g (27 %).
IR(Cm"*1; EBr): 1795
25): 2?52(sj Thiazol— GH3); 3,50 &3,98(ABq; J=18Hz,-2-CH2);
3,97 & 4,66(ABq; J=UHz; 3-CH2); 5,18(d; J=5Hz; 6-H);
5,6O(d; J=5Hz; 7-H); 6,3O(s; Thiazol—H)
Herstellung von 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In der Verfahrensweise von Beispiel 13 wurden 0,264 g 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5~thiol an Stelle von 2-Thioxo-4-methyl-4-thiazolin
umgesetzt unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,392 g (42 %).
IR(cm"1, KBr): 1797
NWR(in D20+NaHC05): 2,72(s; Thiadiazol—CH,); 3,56 & 3,91(ABq>
J=18Hz; 2-CH2); 4,28 & 4,68(ABq; J=14Hz; 3-CH2); 5,2l(d·, J=
5Hz; 6-H); 5,64(d;. J=5Hz; 7-H)
609885/1243
Herstellung von 7-Amino~3-(4,5-dimethyloxazol--2~yl)thio·-
methyl-3-cephem-4-carbonsäure
In der Verfahrensweise von Beispiel 13 wurden 0,26 g 4,5-Dimethyloxazol-2-thiol an Stelle von 2-Thioxo~4-methyl-4-thiazolin
zu der oben genannten Verbindung umgesetzt. Ausbeute: 0,314 g (46%).
IR(Cm"1, KBr): 1797
EMR(in D20+FaHCO5): 2,20 & 2,4l(s; jewsils; Oxazol—4- & 5-CH,);
3,52 & 4,00(ABq; J=18Hz; 2-CH2), 3,92 & 4,65(ABq-, J=l4Hz;
)i 5,21(d; J=5Hz,- 6-H),- 5,63(d;, J=5Hz; 7-H)
Herstellung von 7-Amino-3-(4,5-dimethylthlazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure
In der Verfahrensweise von Beispiel 13 wurden 0,29 g 2-Thioxo-4,5-dimethyl-4-thiazolin an Stelle von 2-Thioxo-4-methyl-4-thiazolin
umgesetzt unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,607 g (41 %).
intern"1; KBr): 1798 .
WMl(in D2O^NaHCO5): 2,42 & 2,48(s;öewalsi Thiazol—4- und 5-CH,);
3,49 & 3,96(ABq,- J=18Hz; 2-CH2); 3,90 & 4,59(ABq; J=14Hz;
3-CH2); 5,18(d; J=4,5Hz; 6-H); 5,62(d; J=4r5Hz,- 7-H)
Herstellung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4.-carbonsäure
In der Verfahrensweise von Beispiel 13 wurden 0,232g 5-Methyl-1^,^-oxadiazöl-^-thiol an Stelle.von 2-Thioxo-4-methyl-4-thiazolin
zu der oben genannten Verbindung umgesetzt. Ausbeute: 0,34 g (52 %). Bezüglich der IR- und NMR-Spektren
war dieses Produkt in guter Übereinstimmung mit dem Produkt gemäß Beispiel 11.
Herstellung von 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) In der Verfahrensweise von Beispiel 3-(i) wurden 0,145 g
3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol an Stelle von Äthanthiol
zur 7-[4-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio-3-oxobutyrylamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
umgesetzt. Ausbeute: 0,25 g (1,4 %); Schmelzpunkt: 68-830C
IR(Cm"1,' KBr): 1785
UV Xmax (E; in 5 f° NaHCO,): 269 nm(l,87xl04)
Elementar-analyse: berech, für C^H^^^OyS,
C: 4I797; H: 3,73; N: 11,52
gefunden ■ C: 41,86; H: 3,75; N: 10?42
'50988S/1243
(2) In 40 ml Phosphatpuffer yon pH 6,4 wurden 0,973 g
7- [4-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio-3-oxobutyrylamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
0,262 g 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol und 0,336 g Natriumbicarbonat
gelöst und die Lösung unter Rühren 15 Stunden lang auf. 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat geschüttelt und die wässrige
Schicht abgesondert und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt.
Zu der restlichen Lösung wurden 0,514 g Hydroxylamin-hydrochlorid
hinzugegeben und der pH-Wert der Mischung mit 1n Salzsäure auf 3,5 eingestellt und die Mischung
über Nacht stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
und Äther in der angegebenen Reihenfolge gespült und
getrocknet. Die Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung in Form eines Pulvers. Ausbeute: 0,358 g
(52 % Ausbeute). Bezüglich der IR- und NMR-Spektren war dieses Produkt in guter Übereinstimmung mit dem Produkt
von Beispiel 14.
Herstellung von 7-Amino-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) In der Verfahrensweise von Beispiel 3-(t) wurden 0,128 g
1-Methyltetrazol-5-thiol an Stelle von Äthanthiol zur
509885/1243
7- [4-(1-Methyltetrazol-5-yl)thio-3-oxobutyrylamidoj-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
umgesetzt. Schmelzpunkt: 1350C (Zersetzung).
πι"1; KBr): 1780
UV λ max (E; in .Äthanol): 256 nm( 1,01X10^)
mm( δ; in dg-DMSO): 2,00(s} COCH5)-, 3,41 & 3,64(ABq} J=18Hz; 2-CH2);
3,65(s; COCH2CO); 3,93(s; Tetrazol—CH^); 4,45(si
SCH2CO); 4,68 & 5,00(ABq; J=12Hz; 3-CH2); 5,08(d; J=4Hz5
6-H); 5,67(d; J=4 & 8Hz; 7-H); 9,O6(d; J=8Hz; KH)
(2) In ähnlicher Verfahrensweise wie in Beispiel 18-(2) beschrieben wurden 0,893 g 7-(_^—(^-Methyltetrazol-5-yl)-thio-3-oxobutyrylamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 0,232 g 1-Methyltetrazol-5-thiol und
dann mit 0,514 g Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,309 g (47 %). Bezüglich der IR- und NMR-Spektren
war dieses Produkt in guter Übereinstimmung mit dem Produkt von Beispiel 1.
Herstellung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-carbonsäure
609885/1243 .
(1) In der Verfahrensweise von Beispiel 3-(i) wurden
0,128 g 5-Methyl-1,3,4-oxodiazol-2-thiol an Stelle von Äthanthiol zur 7-[4-(5-Methyl-1,3,4~oxadiazol-2-yl)
thio-3-oxobutyrylamido]] ^-acetoxymethyl^-cephem-4-carbonsäure
umgesetzt. Schmelzpunkt: 100-106°C (Zersetzung).
"1; KBr): 1785
UV Xmax (E; in Äthanol): 250 nm(l,22xlO4)
UV Xmax (E; in Äthanol): 250 nm(l,22xlO4)
S; in dg-DMSO-): 2,0l(sj COCH5); 2;44(s;0 xadiazol—CH5); 3,42
&3765(ABq; J=ISHz? 2-CH2);'3,66(s; COCH2CO)J 4,4l(s; SCH2CO);
4,68 & 5,01(ABq; J=13Hz; 3-CH2); 5;08(d; J=5Hz,- 6-H),- 5,67(q;
J=5 & 8Hz; 7-H); 9,O7(d; J=8Hz,- NH)
(2) Gemäß einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 18-(2) beschrieben wurden 0,893 g 7-[4-(5-Methyi-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio-3-oxobutyrylamido~j
-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 0,23 g 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
und dann mit 0,514 g Hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt unter Erzielung der oben genannten
Verbindung. Ausbeute: .0,322 g (49 %). Bezüglich der
IR- und NMR-Spektren war dieses Produkt in guter einstimmung mit dem Produkt gemäß Beispiell 11.
609885/1243
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
■ - "■■· ■■■■'■''■■■■"'■■■■
:
HPN T-r-^
COOH
2
in der R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht oder eines Salzes oder Esters derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:
in der R für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht oder eines Salzes oder Esters derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:
R1GH0COCH0GONK -, Τδνϊ '
11 ^U-N J-CH2SR^ (II)
COOH
in der R für Wasserstoff, eine niedere Alkylthiogruppe oder
eine stickstoffhaltige heterocyclische Thiogruppe steht und
2
R die bereits angegebene Bedeutung hat oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Aminoverbindung der Formel:
R die bereits angegebene Bedeutung hat oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Aminoverbindung der Formel:
NH2R3 (III)
oder mit einem Salz derselben
5Ö9885/12A3
umsetzt, wobei R eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe
bedeutet, die mit einem Alkyl- oder Arylrest substituiert sein kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Hydroxylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine Aminogruppe, insbesondere eine Alkyl- oder Arylaminogruppe,
vorzugsweise eine Methylaminogruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser,
einem Alkohol, Äther, einem Alkylcyanid wie insbesondere
Acetonitril, einem Halogenoform oder einem Alkylenhalogenid durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer
anorganischen oder organischen Säure, durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoverbindung in Form eines Salzes mit einer anorganischen
Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Salpetersäure oder einer organischen Säure, insbesondere Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure
verwendet wird.
509885/1243
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial (II) verwendet wird, bei dem R Wasserstoff
ist.
8.· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial (II) verwendet wird, "bei dem der stickstoffhaltige
heterocyclische Rest (R ) einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, insbesondere einen 5-gliedrigen Ring aufweist,
der vorzugsweise nur ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome enthält und insbesondere durch Pyrrolyl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl gebildet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der 5-gliedrige Ring Stickstoff bzw. Stickstoffatome und
Schwefel als Heteroatome enthält und vorzugsweise durch Thiazolyl oder Thiadiazolyl gebildet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der 5-gliedrige Ring Stickstoff bzw. Stickstoffatome und
Sauerstoff als Heteroatome enthält und vorzugsweise durch Oxazolyl
oder Oxadiazolyl gebildet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- oder 6-gliedrige Ring einen oder
mehrere Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen aufweist.
509885/1243
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der niederalkyl-substituierte 5-gliedrige Ring durch
1-Methyltetrazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl,
4-Methylthiazolyl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl,
4,5-Dimethyloxazolyl oder 4,5-Dimethylthiazolyl
gebildet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminoverbindung (III) verwendet wird, bei der R eine
Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe ist.
14. N-acylierte 7-Amino-3-cephemverbindungen der Formel (II),
12
in der R und R die bereits angegebene Bedeutung haben.
in der R und R die bereits angegebene Bedeutung haben.
509885/1243
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