DE2951477A1 - Herstellung von cephalosporinen - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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-
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Description
Anmelder: Bristol-Myers Company 345 Park Avenue
New York N. Y. 10022
U. S. A.
New York N. Y. 10022
U. S. A.
A 18 134
Herstellung von Cephalosporinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen
Mitteln - üblicherweise Cephalosporine genannt oder Zwischenprodukten für diese Herstellung.
Die PatertLiteratur alleine umfaßt eine große Anzahl
von Veröffentlichungen über die Herstellung von Cephalosporinen durch die Reaktion eines sylilierten
Kerns(beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure) mit einer Seitenkettensäure
in Form ihres Säurechlorids. Wenn diese Säure eine freie Aminogruppe enthält, wird diese Gruppe
vorzugsweise blockiert, beispielsweise durch Protonisierung, und so wird beispielsweise 2-Phenylglycylchloridhydrochlorid
zur Herstellung von Cephalexin verwendet. Die 4-Carboxylgruppe des Kerns kann durch SiIylierung
oder Veresterung blockiert werden. Beispiele derartiger Patentschriften sind: US-Patentschriften
3 671 449, 3 694 437, 3 741 959, 3 957 773, 3 965 098,
4 051 131 und GB-PS 1 073 530. In vielen Fällen wurde
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die 3-Acetoxy-Gruppe von 7-ACA vor der Acylierung durch ein heterozyklisches Thiol, beispielsweise Ceforanid
(US-PS 4 100 346, Beschreibung des Standes der Technik in dieser Patentschrift), Cefatrizin (US-PS 3
380), Cefaparol (US-PS 3 641 021), Cefazolin (US-PS 3 516 997 und 3 819 623), Cefazaflur (US-PS 3 828 037)
und dergl. oder durch andere Thiol-Typen, wie sie in der
US-PS 3 928 336 beschrieben sind, entfernt.
Durch die vorliegende Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel
0 (CH, USi-O-C-NH
geschaffen, bei der B Chlor, Methoxy oder -CH2E ist;
A ist (CH3J3Si- oder eine leicht spaltbare Esterachutz-Gruppe,
die vorzugsweise aus der Gruppe von Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl,
Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-Phtalidyl,
Pivaloyloxymethyl und Acetoxymethyl, 1-E(Äthoxycarbony1)
oxyjäthyl gewählt wird, und
0 0 H Tl E ist Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH3 oder -S-Z, wobei
Z einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise einen 5-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei,
drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt,wobei dieser heterozyklische
Ring ggf. durch einen oder zwei, vorzugsweise einen Substituenten der Gruppe aus Halo, C1-C4 Alkyl
und vorzugsweise Methyl, C1-C4 Alkoxy, Cyan, Nitro,
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C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, Trifluormethyl, C1-C4
Alkylthio, Di(C1-C4 AlkyDamino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl
mit bis zu 4 Kohlenstoffen, -COOSi(CH,)^ und - (CH2)nCOOSi(CH3J3 , bei dem η 1, 2 oder 3, vorzugsweise
1 ist, substituiert wird, und wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen
Z-Ringes verbunden ist und der aromatische heterozyklische Ring vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol, Oxadiazol oder
Thiadiazol ist.
Bevorzugte einzelne Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind solche, bei denen A (CH3J3Si und E Wasser-
Q N N N Ii N N
» «. „ Il U β J Il ' "
stoff,.0-S-CH3, -0-C-NH2, -S-JI J*, -S-^3JJ-CH3, -
CH3
N HN N W w ν
//
H
,C-O-Si (CH3J3
Durch die vorliegende Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
0 (CH3J3Si-O-C-NH
N)-A
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geschaffen, bei der B Chlor, Methoxy oder -CH_ E, A (CH3J3Si- oder eine leicht spaltbare Esterschutz-Gruppe
und 0 0
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder -S-Z ist, wobei
Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder
einem Atom der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei dieser heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei Substituenten
der Gruppe aus Halo, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy,
Cyan, Nitro, C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, Trifluormethyl,
C1-C4 Alkylthio, Di(C1-C4 Alkyljamino, Phenyl,
Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffen, -COOSi(CH3J3
und -(CH2JnCOOSi(CH3J3, bei dem η 1, 2 oder 3 ist,
substituiert wird, wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen Z-Ringes
verbunden ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß trockenes Kohlendioxid zu einer Lösung einer Verbindung der Formel
H H
SiNH
gegeben wird, bei der B Chlor, Methoxy oder -CH3E,und
A (CH3J3Si- oder eine leicht spaltbare esterschützende
Gruppe sind, die vorzugsweise aus Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl,
p-Methoxy-5-indanyl, 3-Phthalidyl, Pivaloyloxymethyl
und Acetoxymethyl, 1- ["(Äthoxy carbonyl J oxy] äthyl
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gewählt wird, und
O O
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -O-C-NH- oder -S-Z ist, wobei
Z einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise einen 5-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei,
drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom der Gruppe aus 0 und S darstellt, und wobei der heterozyklische
Ring ggf. durch einen oder zwei, vorzugsweise einen Substituenten der Gruppe aus Halo, C.-C. Alkyl und
vorzugsweise Methyl, C1-C4 Alkoxy, Cyan, Nitro, C3-C4
Cycloalkyl, C_-C4 Alkenyl, Trifluormethyl, C1-C4 Alkylthio,
Di(C1-C4 Alkyl)amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSi(CH0)- und -(CH-)
■Λ -i 2 η
COOSi(CH3)3, bei dem η 1, 2 oder 3 und vorzugsweise 1
ist, substituiert wird, wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen Z-Ringes
verbunden ist,und wobei der aromatische heterozykJische
Ring vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol, Oxadiazol oder Thiadiazol ist, und zwar in einem wasserfreien, inerten
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 0° C bis
100°C, vorzugsweise im Bereich von 0° C bis 20° C bis zur Vollendung der Carbonylierungs-Reaktion.
Bevorzugte einzelne Ausführungsformen dieses Verfahrens sind solche, bei denen A (CH3J3Si, B Chlor, Methoxy oder
-CH2E und E Wasserstoff,
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(J Ν — N N. fi N N
-0-C-NH2, -f
N N HN N N N
N0 §
Jn
oder
Durch die vorliegende Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines herkömmlichen Cephalosporins
der Formel
0 HH
II ! i JS,
R-C-NH— ~^
geschaffen, bei der R-C- der Rest nach (Entfernung der Hydroxylgruppe)einer organischen Carbonsäure mit zwei
bis zwanzig Kohlenstoffatomen, und B Chlor, Methoxy oder
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O O
-CH E ist, wobei E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder
-S-Z ist, worin Z einen 5- cder 6-gliedrigen, vorzugsweisen
einen 5-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder
einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei,
vorzugsweise einen Substituenten aus der Gruppe von Halo, C1-C4 Alkyl und vorzugsweise Methyl, C1-C4 Alkoxy, Cyan,
Nitro, C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, Trifluormethyl,
C1-C4 Alkylthio, Di(C1-C4 AlkyDamino, Phenyl, Benzyl,
Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSi(CH7)- und
(CH3J3, bei dem η 1, 2 oder 3, vorzugsweise
1 ist, substituiert, wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen Z-Ringes
verbunden und der aromatische heterozyklische Ring vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol, Oxadi.azol oder
Thiadiazol ist,
gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Schritte des Acylierens eines silylierten Kerns der Formel
gekennzeichnet durch die aufeinanderfolgenden Schritte des Acylierens eines silylierten Kerns der Formel
H H
(CH5J3SiNH
X0-A mit dem Säurechlorid der organischen Carbonsäure,
wobei in der Formel A (CH3J3Si- oder eine leicht spaltbare
Esterschutzgruppe. die vorzugsweise aus Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,
Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 1- £(Äthoxycarbonyl)oxy] äthyl, 3-Phthalidyl,
Pivaloyloxymethyl und Acetoxymethyl gewählt wird, ist,
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und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend ausgeführt hat, und anschließenden Umwandeins der Gruppe A zu Wasserstoff
und ggf. Entfernens jeglicher blockierender Gruppe an A und B,
wobei - vor der Acylierung - des Umwandeln des silylier-
ten Kerns zu einer Verbindung der Formel vorgenommen wird
(OH,),
bei der A und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend ausge führt haben, indem trockenes Kohlendioxid zu einer
Lösung des silylierten Kerns in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in
Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von O0C
bis 100 C, vorzugsweise im Bereich von 0 C bis 20 C, bis zur Vollendung der Carbonylierungs-Reaktion beigegeben
wird.
Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind
solche, bei denen A (CH3J3Si, B Chlor, Methoxy oder
-CH2E ist, wobei E Wasserstoff,
-0-"-HH2, -JI L^
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ist.
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Ein hier definiertes, herkömmliches Cephalosporin ist eines, das bereits früher in der Patent- oder wissenschaftlichen
Literatur - einschließlich der Zusammenfassungen - beschrieben wurde.
Die folgenden spezifischen Verfahrensweisen können allgemein zur Herstellung von T-Amino-S-heterozyklisch-thiomethylceph-3-em-4-carbonsäuren
verwendet werden.
a) 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
0 N
CH2-O-C-CH-
N-CH2CO2Na
CO2H
CH2-£
-CH2CO2H
1. In einen mit einem Rührer, einem Temperaturregler, Thermometer und einer Stickstoff-Einlaßröhre versehenen
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Dreihalskolben werden 18 g (0,066 Mol) 7-Aminocephalosporansäure (die vorzugsweise durch das Toluolsulfonsäure-Verfahren
umkristallisiert wurde) und 300 ml eines 0,1 M, pH 6,4 Phosphatpuffers (20,7 g Natriumphosphat,
einbasisch, 0,1 H3O + 8,5 g Natriumphosphat, zweibasisch,
wasserfrei, aufgefüllt (q.s) auf 2 Liter) gegeben.
2. Unter Rühren der in Schritt 1 beschriebenen Mischung werden 1,5 g Natriumbisulfit und 16 g (0,078 Mol)
Dirratrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol beigegeben.
3. Unter fortgesetztem Rühren wird Stickstoff während 10 Minuten durch die Mischung geblasen.
4. Unter fortdauerndem Rühren und Stickstoffzufluß wird
die Aufschlämmung während 20 Minuten auf 56° C erhitzt. Während dieser Zeit werden 6,5 g Natriumbicarbonat in
kleinen Anteilen beigegeben.
5. Unter fortgesetztem Rühren und Zuleiten von Stickstoff wird die Temperatur der Lösung während 4 Stunden auf 56 C
gehalten. Der pH-Wert sollte zwischen 6,2 - 6,6 bleiben.
6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5 C abgekühlt.
7. Es werden 50 ml einer 1:1-Lösung von Phosphorsäure und Wasser oder konzentrierte HCl bis zu einem pH-Wert
von 2,0 bis 3,0 zu der Mischung gegeben.
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-Ι.
8. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit 20 ml kaltem Wasser, dann mit
200 ml kaltem Methanol gewaschen.
2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-iH-tetrazol
werden in 14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Dann werden 4,25 g Bortrifluoriddiäthyläther-Komplexsalz
beigegeben und darin aufgelöst. Die Lösung wird zur Durchführung der Reaktion während
2 Stunden auf 50° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, 14 ml Wasser werden beigegeben und der pH-Wert
mit Salmiakgeist unter Eisbedingung auf 4,0 eingestellt. Die abgelagerten Kristalle werden abgefiltert,
mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet; es ergeben sich 3,00 g (91,5 % Ausbeute)
7-Amino-3-J3~(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]
- ^ -cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 224-226° C unter Zersetzung.
Nachfolgend sind Ergebnisse dargestellt, wenn anstelle des unter 1. verwendeten Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexsalzes
andere Bortrifluorid-Komplexsalze verwendet wurden:
Nr. Bortrifluorid-Komplex- Menge Reaktions- Ausbeute
salze (BF,-Gehalt, %) bedingungen
1 Essigsäure-Komplex- 6,8g 50°C, 2 Std. 82,5 % salz (ca. 40 %)
2 Phenol-Komplexsalz 10,9 g 50°C, 2 Std. 77,5 % (ca. 25 %)
3 Di-n-Butyläther-
Komplexsalz (ca. 34 %) 6.0 g 50 C, 2 Std. 88,7 %
4 Essigsäure-Komplex- 2,4 g O-5°C,8 Std. 90,5 %. salz
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Bei Nr. 1 ergab Verwendung von Propionitril anstelle von Acetonitril eine Ausbeute von 87,8 %.
4. Bei Nr. 1 ergab die Verwendung von Sulforan anstelle von Acetonitril eine Ausbeute von 90,5 %, vorausgesetzt,
daß die Reaktionsbedingungen 20 C, 10 Stunden waren.
5. Bei Nr. 1 werden, wenn 1,25 ml 12N Salzsäure der Reaktionslösung beigegeben werden, während 2 Stunden
unter Eisbedingungen gerührt wird und die abgelagerten Kristalle abgefiltert, mit zwei 5 ml-Mengen Aceton gewaschen
und getrocknet werden, 3,20 g (88,0 % Ausbeute) Salzsäuresalz von 7-Amino-3- J5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyD-thiomethyl1~
Δ. -cephem-4-carbonsäure, Fp. 184-186 C unter Zersetzung gewonnen.
c) Entsprechend dem Verfahren von b) wird 5-Mercaptol-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol
in 7-Amino-3-[5-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj
-ceph-3-em-4-carbonsäure umgewandelt, die bei 183 C unter Zersetzung
schmilzt.
Wenn dieselben Verfahren durchgeführt, jedoch das darin verwendete Thiol durch äquimolare Mengen der nachstehend
aufgeführten Thiole ersetzt werden, ergeben sich die jeweiligen Produkte der gegebenen Formel wie folgt:
Thlol-Reagens - Produkt der Formel
CH2-S-Z
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295H77
Z =
Methylmercaptan
Äthylmercaptan Butylmercaptan Pentylmercaptan
1-Chloräthylmercaptan 2-Bromäthylmercaptan
2-Nitroäthylmercaptan 5-Nitropentylmercaptan
3-Cyan-n-propylmercaptan 4- (Dimethylamine·) -n-butylmercaptan
3-Chlor-2-methylbutylmercaptan
Thiobenzol
p-Chlorthiobenzol 2,4,5-Trichlorthiobenzol
p-Bromthiobenzol 2,5-Dichlorthiobenzol
p-Fluorthiobenzol m-Methoxythiobenzol p-Methodythiobenzol
p-Nitrothiobenzol 2,3,5,6-Tetrachlorthiobenzol
Benzylmercaptan p-Chlorbenzylmercaptan
Phenäthylmercaptan p-Nitrobenzylmercaptan
p-Methoxybenzylmercaptan 1-Thionaphthalin
2-Thionaphthalin Methyl
Äthyl
Butyl
Pentyl
1-Chloräthyl 2-Bromäthyl 2-Nitroäthyl
5-Nitropentyl 3-Cyan-n-propyl 4-(Dimethylamine) -nbutyl
3-Chlor-2-methylbutyl
Phenyl
p-Chlorphenyl 2,4,5-Trichlorphenyl
p-Bromphenyl 2,5-pichlorpheny1
p-Fluorphenyl m-Methoxyphenyl p-Methoxyphenyl
p-Nitrophenyl 2,3,5,6-Tetrachlorphenyl
Benzyl
p-Chlorbenzyl Phenäthyl p-Nitrobenzy1
p-Methoxybenzy1 1-Naphthyl 2-Naphthyl
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- 21 -
Thiol-Reagens Z =
4-Chlor-1-thionaphthalin
4-Nitro-1-thionaphthalin 2-Thienylmercaptan
3-Thienylirercaptan 2-Furylmercaptan
3-Furylmercaptan 6-Brom-3-pyridazinthiol
3-Pyridazinthiol 3-Methyl-1-phenyl-5-pyrazolthiol
Imidazol-2-thiol
1-Methyl-5-nitro-2-imidazolthiol
Thiazol-2-thiol 5-Methylthiazol-2-thiol
Oxazol-2-thiol 5-Methyloxazol-2-thiol 2-Pyridinthiol
4-Pyridinthiol 5-Nitro-2-pyridinthiol
3-Methyl-1-pheny1-5-pyrazolthiol
2-Pyrazinthiol 4-Pyrimidinthiol 4-Methyl-2-pyrimidinthiol
3-Methylisothioazol-5-thiol Isothiazol-5-thiol
1,2,3,4-Thiatriazol-5-thiol
S-Mercapto-S-methylthio-1,2,4-thiadiazol
S-Mercapto-S-methyl-i,2,4-thiadiazol
2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol
5-Mercapto-2-äthyl-1,3,4-thladlazol
4-Chlor-1-naphthyl 4-Nitro-1-naphthyl 2-Thienyl 3-Thienyl
2-Furyl 3-Furyl 6-Brompyridazin-3-yl
Pyridazin-3-yl
3-Methyl-1-phenylpyrazol-5-yl
Imidazol-2-yl
1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl
Thiazol-2-yl 5-Methylthiazol-2-yl Oxazol-2-yl
5-Methyloxazol-2-yl
2-Pyridyl 4-Pyridyl 5-Nitro-2-pyridyl
3-Methyl-1-pheny1-pyrazol-5-yl
Pyrazin-2-yl Pyrimidin-4-yl
4-Methylpyrimid-2-yl 3-Methylisothiazol-5-yl Isothiazol-5-yl
1,2,3,4-Thiatriazol-5-yl
3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol-5-yl
3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl
1,3,4-Thiadiazol-2-yl
2-Äthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
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A 18 134
295H77
Thiol-Reagens
Z =
5-Mercapto-2-n-butyl-1,3,4-thiadiazol
5-Mercapt.o-2-t.rif luormethyl-1,3,4-thiadiazol
2-Mercapto-5-p-chlorphenyl-1,3,4-thiadiazol 3-Mercapto-1,2,4-thidiazol
5-Mercapto-1-butyltetrazol 5-Mercapto-1-phenyltetrazol
1-Benzyl-1H-tetrazol-5-thiol 5-Mercapto-1H-tetrazol
5-Mercapto-1-p-chlorpheny1-1H-tetrazol
2-Mercapto-1,3,4-oxadiazol
2-Mercapto-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol
2-Mercapto-5-benzyl-1,3,4-oxadiazol
5-Mercapto-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol
2-Mercapto-5-äthy1-1,3,4-oxadiazol
2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-oxadiazol
1-Methyl-5-mercapto-1,2,3-triazol
1-Äthyl-5-mercapto-1,2,3-triazol
4-Methyl-5-mercapto-1,2,3-triazol 4-Allyl-3-mercapto-1,2,4-triazol
4-Äthyl-3-mercapto-1,2,4-triazol 3-Mercapto-5-methyl-1,2,4-triazol
3-Mercapto-1,2,4-triazol
4,S-Diäthyl-S-mercapto-1,2,4-triazol
i-Cyclopropyl-3-mercapto-i,2,4-triazol
3-Mercapto-5-methoxymethyl-1,2,4-triazol
2-n-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl
2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol -5-yl
5-p-Chlorphenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
1,2,4-thiadiazol-3-yl 1-Butyltetrazol-5-yl
1-Phenyltetrazol-5-yl 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl
1H-Tetrazol-5-yl
1-p-Chlorphenyl-iH-tetrazol-5-yl
1,3,4-oxadiazol-2-yl
5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl
5-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl
3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl
5-Äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl
5-Trifluormethyl-1,3,4-oxadiazol -2 -yl
1-Methy1-1,2,3-triazol-5-yl
1-Äthyl-1,2,3-triazol-5-yl
4-Methyl-1,2,3-trtazol-5-yl
4-Allyl-1,2,4-triazol-3-yl 4-Äthyl-1,2,4-triazol-3-yl
5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl 1,2,4-triazol-3-yl
4,5-Diäthyl-1,2,4-triazol-3-yl
1-Cyclopropyl-i,2,4-triazol-3-yl
5-Methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-yl
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A 18 134
295H77
Bevorzugte, auf diese Weise gewonnene Reagentien sind solche, bei denen Z die Formel
N N N
J .As>ch3
N N
N N
N N
_JL CH2COOH
.-U . -Q
CH-
N N
CH2COOH
N N
|l (1 oder
CH2CH2COOH
N N
CH2CH2CH2COOH
Diese Produkte werden dann dazu verwendet, das 7-ADCA in Beispiel 1 und folgenden Verfahren zu ersetzen.
Die in den nachstehenden Beispielen verwendeten Säurechloride können zur Herstellung herkömmlicher Cephalosporine
durch eine Vielzahl anderer Säurechloride ersetzt werden. Die Reaktion ist nicht auf die Acylierung
des Produktes von Beispiel 2 beschränkt, umfaßt jedoch die Acylierung der Produkte, die bei den Verfahren nach
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295U77
A 18 134 - 24 -
Beispielen 1-8 unter Verwendung der allgemein vorstehend definierten und direkt vorstehend erläuterten
Thiole gewonnen wurden.
So kann das Acylhalogenid zur Einführung jeder gewünschten
Acylgruppe in die 7-Amino-Position gewählt werden, wie
dies im Stand der Technik bekannt ist, beispielsweise in der US-PS 3 741 959. Es ist so möglich, spezifische
Acylradikale einzuführen, die die mit der folgenden allgemeinen Formel definierten Radikale umfassen, jedoch
nicht darauf beschränkt sind:
(i) RUC H_ CO-, wobei Ru Aryl (carbozyklisch oder heterozyklisch)
, Cykloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische
heterozyklische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele dieser Gruppe sind Phenylacetyl, substituiertes
Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl,
Methoxyphenylacetyl, Methphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl; Ν,Ν-bis (2-Chloräthyl)aminophenylpropionyl,
Thien-3- und -3-Acetyl; 4-Isoxazolyl und substituiertes
4-Isoxazolylacetyl; Pyridylacetyl; Tetrazolylacetyl oder
eine Sydnonacetyl-Gruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe
kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder
Halcphenyl, zum Beispiel Chlor- oder Bromphenyl, sein kann. Eine Acylgruppe dieser Art ist S-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazol-4-yl-acetyl.
(ii) C H_ +,C0-, wobei η eine ganze Zahl von 1-7 ist.
Die Alkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein und kann, falls gewünscht, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
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unterbrochen oder durch beispielsweise eine Cyangruppe substituiert sein. Beispiele solcher Gruppen sind Cyanacetyl,
Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Butylthioacetyl.
(iii) C H- -CO-, wobei η eine ganze Zahl von 2-7 ist.
Die Gruppe kann gerade oder verzweigt sein und kann, falls gewünscht, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
unterbrochen werden. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist Allylthioacetyl.
(iv) Rv
RUS-C-CO-
i»
wobei Ru die unter (i) definierte Bedeutung hat und außerdem
Benzyl sein kann, und Rv und R , die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niederes Alkyl darstellen. Beispiele solcher
Gruppen sind Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl,
2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyl.
RUS-C-CO-
wobei R die unter (i) definierte Bedeutung hat und außerdem Benzyl sein kann und Rv und R die unter (iv) definierte
Bedeutung haben. Beispiele solcher Gruppen sind S-Phenylthioacetyl,
S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl,
Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl.
(vi) Ruz(CH2)mCO, wobei Ru die unter 1. definierte Bedeutung
hat und außerdem Benzyl sein kann,Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.Ein Beispiel für eine
solche Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.
0 3 0 0 41/0547
A 18 134 - 26 - 295U77
(vii) RUCO-, wobei Ru die unter (i) definierte
Bedeutung hat. Beispiele solcher Gruppen sind Benzoyl, substituiertes Benzoyl (z.B. Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl-
und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl,
Sydoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes
Chinoxalinylcarbonyl (z.B. 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl)
. Andere mögliche Substituenten für Benzoyl sind Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl substituiert
mit Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido,
Phenyl(niedrig)-alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl,
Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridine Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilinooder Derivate davon,
und diese Substituenten können in der 2- oder 2- und 6-Stellung sein. Beispiele solcher substituierter Benzoylgruppen
sind 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl,
2-Methylamidobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Wo die Gruppe
Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt,
können die Substituenten die unter (i) definierten sein. Beispiele solcher 4-Isoxazolgruppen sind 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl,
S-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazol-4-yl-carbonyl
und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl.
(viii)
R-CH-CO-
wobei RU die unter (i) definierte Bedeutung hat und X
Amino, substituiertes Amino (z.B. Acylamido oder eine
durch Umsetzen der Aminogruppe und/oder -gruppen der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise
Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat gewonnene) Gruppe, Hydroxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Triazolyl,
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A 18 134 . 27 _ 295H77
Tetrazolyl, Cyan, Halogen, Acyloxy (z.B. Formyloxy oder
niederes Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppe ist. Beispiele solcher Acylgruppen sind -jC-Aminophenyl-
acetyl, ot-Carboxyphenylacetyl und 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl.
(ix) Rx
y *
Ry-C-CO-RZ
wobei R , R^ und R , die gleich oder verschieden sein
können, jeweils niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe
ist Triphenylcarbonyl.
(X) u I
R-NH-C-
wobei Ru die unter (i) definierte Bedeutung hat und außer
dem Wasserstoff, niederes Alkyl oder halogensubstituiertes niederes Alkyl sein kann und Y Sauerstoff oder Schwefel
darstellt. Ein Beispiel einer solchen Gruppe ist C
(xi)
wobei X die unter (viii) definierte Bedeutung hat und η
eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist 1-Amino-cyclohexancarbonyl.
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295U77
(xii) Aminoacyl, beispielsweise RWCH3
(CH-) CO, wobei η eine ganze Zahl von 1-10 ist, oder
NH-- C H0 Ar(CH-) CO, wobei m Null oder eine ganze Zahl
2 η ^n ζ m J
von 1-10 und η 0, 1 oder 2, R ein Wasserstoffatom oder
eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine unter Ru definierte Gruppe und Ar eine Arylengruppe, z.B.
p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, ist. Beispiele solcher
Gruppen sind in der GB-PS 1 054 806 beschrieben. Eine derartige Gruppe ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere
Acylgruppen dieser Art sind beispielsweise ff -Aminoadipoyl,
das von natürlich auftretenden Aminosäuren abgeleitet ist, und Derivate davon, beispielsweise N-Benzoyl- ^-aminoadipoyl.
(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der
Formel Ry-CO-CO-, wobei Ry eine aliphatische, araliphatische
oder aromatische Gruppe, beispielsweise eine Thienyl-, Phenyl- oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe,
ist, wobei die Substituenten z.B. aus einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br oder I), Methoxygruppen,
Methyl- oder Aminogruppen oder einem kondensierten Benzolring bestehen können.
Wenn die eingeführte Acylgruppe eine Aminogruppe enthält,
kann es erforderlich sein, diese während der verschiedenen Reaktionsschritte zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweck
mäßig eine, die ohne Beeinträchtigung des Molekülrestes, insbesondere der Lactam- und 7-Amidobindungen, durch
Hydrolyse entfernt werden kann. Die Amin-Schutzgruppe
und die Ester-Gruppe in der 4-COOH-Stellung können unter
Verwendung derselben Reagens entfernt werden. Eine vorteilhafte Verfahrensweise ist es, beide Gruppen im letzten
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Stufe der Folge zu entfernen. Geschützte Amingruppen umfassen Urethan, Arylmethyl-(z.B. Trityl)amino, Arylmethylenamino, Sulphenylami.no oder Enamin- Typen- Enamin-Blockierungs-Gruppen sind besonders zweckmäßig im Falle
von o-Aminomethylphenyl-Essigsäure. Solche Gruppen können
Im allgemeinen durch ein oder mehrere Reagentien ausgewählt aus verdünnten Mineralsäuren, z.B. verdünnte Salzsäure,
konzentrierten organischen Säuren, z.B. konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure, und flüssigem Bromwasserstoff bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise
-80°C, entfernt werden. Eine geeignete Schutzgruppe ist die T-Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse
mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure, oder vorzugsweise mit einer starken organischen
Säure (z.B. Ameisensäure oder Trifluor-Essigsäure) z.B.
bei einer Temperatur von 0-4O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (15-25°C) entfernt werden kann. Eine andere
geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, die durch ein Agens wie Zink-Essigsäure, Zink-Ameisensäure, Zink/niedrige Alkohole oder Zink/Pyridin
abgespalten werden kann.
Die NH2-Gruppe kann durch Verwendung des Aminosäurehalogenids als ein Säureadditionssalz unter Bedingungen, bei
denen die Aminogruppe protoniert bleibt, als NH3 geschützt
werden.
Die zur Bildung des Säureadditionssalzes verwendete Säure ist vorzugsweise eine mit einem pK (in Wasser bei 25°C)
^J O
JT x+1, wobei χ der pK -Wert (in Wasser bei 25 C) der Carboxygruppen der Aminosäure ist; die Säure ist vorzugs-
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a ie 134 - 3o - 295U77
weise einbasisch. In der Praxis hat die Säure HQ (vgl. unten) im allgemeinen einen pK ^3, vorzugsweise
Besonders vorteilhafte Ergebnisse ergaben sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn das Acylhalogenid
ein Salz eines Aminosäurehalogenids ist. Aminosäurehalogenide haben die Formel
H2-N-R1-COHaI
wobei R- eine zweiwertige organische Gruppe und Hai
Chlorid oder Bromid ist. Salze solcher Aminosäurehalogenide haben die Formel
wobei R1 und Hai die vorstehend definierte Bedeutung
haben und Q das Anion der Säure ist und HQ einen wie vorstehend definierten pK -Wert hat. Die Säure HQ ist
vorzugsweise eine starke Mineralsäure, beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasser
stoff säure. Ein wichtiges Aminosäurehalogenid ist aufgrund des wertvollen Cephem-Antibiotikums, das die
davon abgeleitete Gruppe enthält - D-N- (etz-ChlorcarbonyleC-phenyl)-methylammoniumchlorid,
D-EPhCH(NH3)COClJ+Cl",
das zweckmäßig hier als D-jLrPhenylglycylchlorid-Hydrochlorid
bezeichnet wird.
Cephalosporinverbindungen, die durch das erfindungsgemäße
Verfahren gewonnen wurden und die Acylamidogruppe
RUCH(NH,)CONH-, bei der RU die vorstehend definierte Be-
2 3 deutung hat, aufweisen, können mit einem Keton R -R CO
umgesetzt werden, bei dem R und R niedere Alky!gruppen
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-si- 295U77
(C..-C*) sind, wobei sich Verbindungen ergeben, von denen man
annimmt, daß sie die Gruppe
HN I-R2
enthalten.
Verbindungen dieser Art umfassen auch Hetasporin und Hetacephalexin.
Darin ebenfalls eingeschlossen und unter Bezugnahme voll enthalten sind die in der US-PS 4 013 648, Spalten 7-20
einschl. aufgeführten Acylgruppen.
Wenn das Acylierungsverfahren nach der vorliegenden Erfindung
zur Erzeugung von Cephalosporinen verwendet wird, werden die Endprodukte mit herkömmlichen, im Stand der Technik
bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Bevorzugte Acylchloride, die in der vorliegenden Erfindung zur Acylierung einer Verbindung der Formel verwendet werden
(CH- J-
Si
I !"
-O-C-NH—4
bei der B Chlor, Methoxy oder -CH2E,
A (CH3)3Si~ oder eine leicht spaltbare Esterschutzgruppe und
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295U77
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder -S-Z sind, wobei
Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder
einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt und der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei Substituenten
aus der Gruppe von Halo, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy-Cyan,
Nitro, C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, Trifluormethyl,
C1-C4 Alkylthio, Di(C1-C4 alkyl)amino, Phenyl,
Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSl(CH )
und -(CH2JnCOOSi(CH3J3, bei dem η 1, 2 oder 3 ist, substituiert
werden kann, wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen Z-Ringes
verbunden ist, umfassen:
0
11
11
a) A-CH2C-Cl, wobei A
H2NHR1
oder
H0NHR' 2 oder
CH2NHR'
darstellt, wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R' Wasserstoff oder Methyl ist und die Aminogruppe,
falls gewünscht, durch herkömmliche Blockierungsgruppen, insbesondere durch Protonierung blockiert wird.
b) B-CH-C-Cl.HCl; B stellt
oder
oder
1
dar, wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist und R
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295U77
Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy ist,
2 1
und R Wasserstoff ist, wenn R Wasserstoff oder Acetoxy
it
d)
Pl
C-C-Cl; N-OCH3
e)
wobei R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl
oder Cyclohexa-1,4-Dien-l-yl ist.
0 0
f) C2H5
no o
Il H
-C-NH-CH-C-Cl
wobei R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl
oder Cyclohexa-1,4-dien-l-yl ist.
g) <\ /7- CH-C-Cl ;
0-C-H 0
h)
O ' ^N ^ ^O
H
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A 18 134
295U77
wobei R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl
oder Cyclohexadien-1-yl ist.
wobei R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl
oder Cyclohexadien-1-yl und R Wasserstoff oder Hydroxy
0 U
J) F3C-S-CH2C-Cl;
10
1) NC-CH2
C-Cl;
0 N
5-CH2C-Cl;
n) Br-CH2C-Cl;
CH2C-Cl
p) N=C-CH2-S-CH2-C-Cl;
q) T j! S
HN 1L_ C-C-Cl '
N-OCH3
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r> Ii L ' '
»L J*-CH=N-N JJ
-C-NH-CH-C-Cl
wobei R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl
oder Cyclohexadien-1-yl ist.
S) A-N^ N-C-NH-CH-C-Cl
wobei A Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3SO2-, X Sauerstoff oder Schwefel
und R Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder
Cyclohexa-1,4-dien-l-yl ist.
t) <v /VO-C—C-
//-0-C-C-Cl
CH.
wobei R Wasserstoff oder Methyl ist.
OCH
C-Cl ;
v)
■c-ci
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295U77
wobei R bzw.R Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind.
w)
-Cl
OCH2CH3
:) B-CH-Ü-Cl-HCl
NH
C»NH
NH2
oder
worin B
oder
Γ I
darstellt und
wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist, und R Wasser-
1 2
stoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy ist, und R
y)
-C-Cl;
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aa)
ff \—CH-C-Cl NH
Cl \
=^ N-CH2C-Cl Cl
cc)
0 C
dd)
ee) B-CH-C-Cl NH worin B
I=O
NHR
darstellt und
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oder
oder
A 18 134
■j 2
wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy und R Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy
2 1
und R Wasserstoff ist, wenn R Wasserstoff oder Acetoxy und R Wasserstoff oder Cyanmethyl ist.
ff)
gg)
CH2=CH-CH2-S-CH2-C-Cl
hh)
Il
ii) B
-CH-C-
Cl worin B
oder
oder
darstellt, und wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist, und R Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R1
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295ΊΑ77
2 1
Hydroxy ist, und R Wasserstoff ist, wenn R ".v'asserstoff
oder Acetoxy ist.
JJ)
kk)
11)
u Λ-CH-C-Cl
Il
C-Cl
v_7v
wobei die Aminogruppe, falls gewünscht, durch herkömmliche Blockierungsgruppen, insbesondere durch Protonierung blockiert ist.
mm)
nn) HO
CHC-Cl
0"C-CH2-NH-C-NH-Cj
.NH "NH,
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295H77
oo) HO
CH-C-Cl
O=C-NH
pp)
qq)
als das Hydrochlorid, wenn gewünscht
rr) B-CH-C-Cl worin B
F P.
oder
oder
darstellt und wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist,und
R Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy ist,und R Wasserstoff ist, wenn R Wasserstoff oder Acetoxy ist.
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295U77
ss) B-CH-C-Cl
NH NH I
worin B
O=C-CH2NH
oder
an / \
oder
Il I
darstellt und
1 2
wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy und R Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy
und R Wasserstoff ist, wenn R Wasserstoff oder Acetoxy ist.
tt) B-CH-C-Cl worin B
ι Un O=C.
N-CHO
oder
Γ I
darstellt und wobei R Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist,und
2 1
R Wasserstoff, Chlor oder Hydroxy ist, wenn R Hydroxy ist,und
2 1
R Wasserstoff ist, wenn R Wasserstoff oder Acetoxy ist.
uu )
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295U77
VV )
Säurechloride werden normalerweise unter heftigen Bedingungen hergestellt, beispielsweise durch Behandlung
der Säure unter Rückfluß mit Thionylchlorid, wenn jedoch empfindliche Gruppen vorhanden sind, einschließlich
empfindlicher Blockierungsgruppen, können sie unter praktisch neutralen Bedingungen durch Umsetzen
eines Salzes der Säure mit Oxalylchlorid hergestellt werden.
Chemie
7-ADCA (T-Aminodesacetoxycephalosporansäure,
hier auch 7-Aminodecephalosporansäure genannt)
+ TEA (Triäthylamin)
+ TMCS. (Trimethylchlorsilan)
in CH2Cl2
(CH3KSiNH
+ TEA-HCl
(nachstehend als Bis-Trimethylsilyl 7-aminodecephalosporanester
bezeichnet)
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(CH3 ^Si-O-C-NH-
CO2-GaS bei 20 C
CO2SK CH3
(nachstehend als Trimethylsilyloxycarbonyl 7-aminodecephalosporansäure-TMS-Ester
bezeichnet)
H-C-Cl
NH3 Cl
+ Propylenoxid
H2O
+ CO2
+ ClCH2CHCH3
.Cl
+ CH0-CH
CH-C-NH mS ο
COO
R=H für Cephalexin R = HO- für Cefadroxil.
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Herstellung von Bis-Trimethylsilyl-T-aninodecephalosporansäureester
Eine Suspension von 7-ADCA (auch 7-Aminodeseacetoxycephalosporansäure
oder 7-Aminodecephalosporansäure genannt) (10 g, 46.68 mMol) in trockenem Methylenchlorid
(100 ml) wurdetropfenweise während 30 Minuten mit Trimethylchlorsllan
(11,8 g, 13,7 ml, 108 mMol) (TMCS), gefolgt von Triäthylamin (10,86 g, 14,4 ml, 107 mMol)
(TEA) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während weiterer 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch NMR-Analyse auf vollständige
Silylierung analysiert. NMR ergab, daß das Integralverhältnis von -CO2SiMe3 und 7-NHSiMe3 468:462 war. Es
wurden so 100 % Umwandlung erreicht.
Herstellung von Trimethylsilyloxycarbonyl-7-raminodecephalosporansäure-TMS-e ster
Die Reaktionsmischung aus Bis-Trimethylsilyl-7-aminodecephalosporansäure-ester
wurde dann bei 25°C unter Rühren während 4 Stunden mit Kohlendioxid begast und durch NMR auf vollständige Carbonylierung analysiert.
Es ergaben sich 95 % Umwandlung.
Herstellung von 7(D-<3C-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3· methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefadroxil) DMF-Komplex aus Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansäure-TMS-ester
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A 18 134 - 45 - 2351477
Eine Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansäure-TMS-Mischung
(46,68 mMol) enthaltend Triäthylamin HCl
ο
wurde gerührt und auf 5 C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde mit Propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mMol) behandelt. D-(-)-2-(4'-Hydroxyphenyl)glycilchlorid-HCl-hemidioxan- solvat (13,7 g, 48,7 mMol) wurde bei 5°C in 5 Teilen während drei Stunden unter gutem Rühren beigegeben. Die Mischung wurde bei 5 C während weiterer 2 Stunden gerührt. Kein festes Säurechlorid verblieb in der Reaktionsmischung. Die endgültige Acylierungsmischung wurde mit Methanol (5 ml), gefolgt von Eiswasser (60 ml) behandelt. Der pH-Wert wurde mit Triethylamin auf pH 2,3 eingestellt, während die Temperatur auf 5°C gehalten wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, auf einem vorher mit Diatomeenerde ("Dicalite") bedeckten Filter klargefiltert und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Ausschlämmung wurden mit Triethylamin und Isopropanol (100 ml) auf pH 4,5 eingestellt, und N,N-Dimethylformamid (220 ml) wurde beigegeben. Die Mischung wurde mit 10 mg Cefadroxil-DMF-Komplex versetzt und konnte bei 25°C während 7 Stunden unter Rühren kristallisieren. Das Produkt wurde gesammelt und mit Dimethylformamid (DMF, 20 ml) und Aceton (2 χ 20 ml) gewaschen. Es wurden 11,51 g weißer kristalliner Cefadroxil-DMF-Komplex in 55,96 %-iger Ausbeute gewonnen. NMR und IR waren mit einem Standardmuster identisch. NMR zeigte 1,9 Mol DMF pro Mol Cefadroxil.
wurde gerührt und auf 5 C gekühlt. Die Aufschlämmung wurde mit Propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mMol) behandelt. D-(-)-2-(4'-Hydroxyphenyl)glycilchlorid-HCl-hemidioxan- solvat (13,7 g, 48,7 mMol) wurde bei 5°C in 5 Teilen während drei Stunden unter gutem Rühren beigegeben. Die Mischung wurde bei 5 C während weiterer 2 Stunden gerührt. Kein festes Säurechlorid verblieb in der Reaktionsmischung. Die endgültige Acylierungsmischung wurde mit Methanol (5 ml), gefolgt von Eiswasser (60 ml) behandelt. Der pH-Wert wurde mit Triethylamin auf pH 2,3 eingestellt, während die Temperatur auf 5°C gehalten wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, auf einem vorher mit Diatomeenerde ("Dicalite") bedeckten Filter klargefiltert und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Ausschlämmung wurden mit Triethylamin und Isopropanol (100 ml) auf pH 4,5 eingestellt, und N,N-Dimethylformamid (220 ml) wurde beigegeben. Die Mischung wurde mit 10 mg Cefadroxil-DMF-Komplex versetzt und konnte bei 25°C während 7 Stunden unter Rühren kristallisieren. Das Produkt wurde gesammelt und mit Dimethylformamid (DMF, 20 ml) und Aceton (2 χ 20 ml) gewaschen. Es wurden 11,51 g weißer kristalliner Cefadroxil-DMF-Komplex in 55,96 %-iger Ausbeute gewonnen. NMR und IR waren mit einem Standardmuster identisch. NMR zeigte 1,9 Mol DMF pro Mol Cefadroxil.
Herstellung von 7-(D-ct-Amino-oc-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephalexin)
Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansäure-TMS-Ester
(46,68 mMol) enthaltend Triäthylamin HCl wurde gerührt
und auf 5°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde mit Pro-
030QA1/0547
A 18 134 - 46 - 295H77
pylenoxid (3,7 ml, 52,7 itiMol) behandelt. D-(-)-Phenylglycylchlorid
HCl (10,2 g, 47,5 mMol) wurde während 5 Stunden unter gutem Rühren in 5 Teilen bei 5° C beigegeben. Die
Mischung wurde während zwei Stunden bei 5 C weiter gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte eine
unvollständige Acylierung. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 25 C erwärmt und während 1 Stunde gerührt.
Die endgültige Acylierungsmischung wurde mit Wasser (50 ml) behandelt. Der pH-Wert wurde unter Rühren bei 25 C während
20 Minuten auf 1,4 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Diatomeenerde ("Dicalite") glattgefilert,
und der Filterkuchen mit Wasser (15 ml) gewaschen. DMF (10 ml) wurde dem reichen, glatten, wässrigen
Teil beigegeben. Die wässrige Lösung wurde dann auf 60-63°C erhitzt und während 15 Minuten zur Aufrechterhaltung
des pH-Wertes bei 4,0 mit Triäthylamin (11 ml) behandelt. Die so erzeugte kristalline Aufschlämmung wurde dann
bei 5-10°C während einer Stunde gerührt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser (10 ml)
und einer 15 ml Isopropanol/Wasser-Mischung (4:1) gewaschen. So wurden 4,40 g Cephalexin·Η_0 gewonnen. NMR
und IR waren dem Standardmuster vergleichbar.
Cephaloglycin wird unter Anwendung der Verfahren von 1,
2 und 3 hergestellt, wobei ein äquimolares Gewicht von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) anstelle von 7-Aminodecephalosporansäure
(7-ADCA) verwendet wird.
Beispiel 6
Das Cephalosporin der Formel
Das Cephalosporin der Formel
CCGH
030041/0547
A 18 134
295U77
wird unter Anwendung der Verfahren von Beispiel 1,2 und 3 hergestellt, wobei anstelle des dort verwendeten
7-ADCA ein äquimolares Gewicht einer Verbindung der Formel
0 I
ChUOC-NH,
COOH
verwendet wird.
Cephalothin wird unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 hergestellt, außer daß das darin verwendete
2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid durch ein äquimolares
Gewicht von 2-Thienylacetylchlorid ersetzt wird.
Reaktion - entsprechend den vorgenannten Verfahren einer Verbindung der Formel
bei der A (CH3J3Si- oder eine leicht spaltbare Esterschutzgruppe
ist, und 0 0
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder -S-Z ist, worin
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder -S-Z ist, worin
030041/0547
A 18 134
- 48 - 295Ί477
Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen
Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei
der heterozyklische Ring ggf.substituiert sein kann durch einen
oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halo, C1-C4 Alkyl,
C1-C4 Alkoxy, Cyan, Nitro, C-j-C^ycloalkyl, C3-C4 Alkenyl,
Trifluormethyl, C1-C4 Alkylthio, Di(C1-C4 Alkyl)amino,
Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen -COOSi(CH,), und -(CH-) COOSi(CH^)7, bei dem η 1, 2 oder
3 ist, wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen Z-Ringes verbunden ist,
wobei E die geeignete Gruppe für das gewünschte Endprodukt mit dem geeigneten Säurechlorid oder Säurechlorid-
hydrochlorid ist, und wobei das Reagens ggf. erforderliche Blockierungsgruppen enthält, gefolgt von einer Entfernung
jeglicher Blockierungsgruppen, einschließlich A, deren Entfernung erwünscht ist, führt zu den folgenden Verbin
dungen :
BRL-16931 der Formel
C6H5-CH-CO-NH—ι r" Ί N ;Ν
C=
CO I
Cephacetril, Cefaparol, Cefatrizin, Cefazaflur, Cefazedon, Ceforanid, Ceftezol, Cefuroxim, Cephalothin,
Cephanon, Cefaloram, Cephapirin, Cephradin, Cefaclor;
030041/0547
A 18 134
295U77
FR-10612 der Formel
CH, 30,,NH
CK-C-NH
HR-580 der Formel ,N>
CH2CONH
Cefotaxim; PC-518 der Forme]
CH-CO-NH
COOH
SCE-1365 der Formel
CCOH
CCOH
COOH
COOH
0300A1/05A7
A 18 134
_ so -
2951Λ77
Sigmacef (ST-21); SQ-14448 der Formel
NHCH2CN
SQ-67590 der Formel
NC-CH2-S-CH2CONH
COOH
COOH
SQ-69613 mit L (S)-Konfiguration und der Formel
Γι
•ο
NH
=O θ' J
CH2-S
COOH
Τ-1551 der Formel
0300A1/0547
A 18 134 -51- 295U77
COOH
COOH
- CONH ^S
O0
COOH
CH2OCCH5
COOH und
ff \-CH-CONH —ι S
COOH
030041/0547
A 18 134 - 52 -
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß durch die erfindungsgemäße
Oxycarbonylierungsreaktion Cephalosporine aller Art in einfacher Weise und mit hoher Ausbeute hergestellt werden
können. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
kann insbesondere Trimethylsilyl-7-trimethylsilyloxycarbonylaminodecephalosporanat
durch Einblasen von Kohlendioxid in eine wasserfreie Lösung von Trimethylsilyl-6-trimethylsilylaminodecephalosporanat
hergestellt werden,wodurch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Cefadroxil und
Cephalexin durch seine Acylierung mit dem entsprechenden
2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorld in wasserfreiem Medium erhalten wird. Weitere Cephalosporine können hergestellt werden durch Acylierung von 7-Trimethylsilyloxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäuren oder -estern mit einer Vielfalt
von Substituenten an der 3-Stellung.
Cephalexin durch seine Acylierung mit dem entsprechenden
2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorld in wasserfreiem Medium erhalten wird. Weitere Cephalosporine können hergestellt werden durch Acylierung von 7-Trimethylsilyloxycarbonylaminoceph-3-em-4-carbonsäuren oder -estern mit einer Vielfalt
von Substituenten an der 3-Stellung.
030041/0547
Claims (8)
1. \j>
erbindung der Formel
(CH, USi-O-C-
bei der B Chlor, Methoxy oder -CH2E ist,
A (CH-j) ^Si- oder eine leicht spaltbare Esterschutzgruppe ist,
0 0
und E Wasserstoff, -0-C-CH3, -O-C-NH oder -S-Z ist,
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterczyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und
Null oder einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei
030041/054?
ORIGINAL INSPECTED
295U77
A 18 134
Substituenten aus der Gruppe von Halo, C1-C. Alkyl,
C1-C4 Alkoxy, Cyan, Nitro, C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl,
Trifluormethyl, C-C4 Alkylthio, Di-(C1-C4 alkyDamino,
Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSi(CH3J3 und -(CH2) COOSi(CH3)3, bei dem η 1, 2
oder 3 ist, substituiert ist, und wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des
heterozyklischen Z-Ringes verbunden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
bei der A (CH3J3Si- ist, und E die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung hat.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Il
H H
(CH3J3Si-O-C-NH
bei der B Chlor, Methoxy oder -CH3E ist,
A (CH-J1Si- oder eine leicht spaltbare Esterschutzgruppe ist,
0 0
E Wasserstoff, -0-C-CH3, -0-C-NH2 oder -S-Z ist,
030041/0547
295ΊΑ77
A 18 134 - 3 -
worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen
Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom der Gruppe aus 0 und S darstellt,
wobei der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halo, C1-C4 Alkyl,
C1-C4 Alkoxy, Cyan, Nitro, C3-C4 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl,
Trifluormethyl, C1-C4 Alkylthio, Dt(C1-C4 alkyl)amino,
Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -CCOSi(CH3)3 und - (CH2)nCOOSi(CH3)3, bei dem η 1, 2
oder 3 ist, substituiert ist, und wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des
heterozyklischen Z-Ringes verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß trockenes Kohlendioxid zu einer Lösung
einer Verbindung der Formel
bei der A und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben, in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 100°C bis
zur Vollendung der Reaktion gegeben wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß trockenes Kohlendioxid zur Lösung einer Verbindung gegeben
wird, bei der A (CH3)3Si ist.
030041/0547
295U77
A 18 134 -A-
5. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel
η HH R-C-NH-
Q-
O
H
in der R-C- der von der Hydroxyl-Gruppe befreite Rest einer
H
in der R-C- der von der Hydroxyl-Gruppe befreite Rest einer
organischen Carbonsäure mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist und
B Chlor, Methoxy oder -CH E ist, wobei E Wasserstoff,
0 0 l
Il H
-O-C-CH-, -0-C-NH2 oder -S-Z ist, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halo, C-C. Alkyl, C-C Alkoxy, Cyan, Nitro, C-C Cycloalkyl, C-C4 Alkenyl, Trifluormethyl, C1-C Alkylthio, Di-(C1-C4 alkyl)amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSi(CH,)., und -(CH0) COOSi(CH7),, bei
-O-C-CH-, -0-C-NH2 oder -S-Z ist, worin Z einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit zwei, drei oder vier N-Atomen und Null oder einem Atom aus der Gruppe von 0 und S darstellt, wobei der heterozyklische Ring ggf. durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe von Halo, C-C. Alkyl, C-C Alkoxy, Cyan, Nitro, C-C Cycloalkyl, C-C4 Alkenyl, Trifluormethyl, C1-C Alkylthio, Di-(C1-C4 alkyl)amino, Phenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, -COOSi(CH,)., und -(CH0) COOSi(CH7),, bei
J J zn JJ
dem η 1, 2 oder 3 ist, substituiert ist, und wobei das Schwefelatom in -S-Z mit einem Kohlenstoffatom des heterozyklischen
Z-Ringes verbunden ist, unter Verwendung eines silylierten Kernes mit der Formel
030041/0547
A 18 134 - 5 -
in der A (CH )3Si- oder eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe
ist, und B dieselbe Bedeutung wie oben hat, und unter Durchführung einer Acylierung mit dem Säurechlorid der organischen
Carbonsäure und Umwandlung der Gruppe A in Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der silylierte Kern vor
der Acylierung in eine Verbindung der Formel
0 HH
(CEj)3Si-O-C-NH
(CEj)3Si-O-C-NH
in der A und B dieselbe Bedeutung haben wie oben, umgewandelt wird, indem trockenes Kohlendioxid einer Lösung des
silylierten Kerns in einem wasserfreien,inerten,organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100° C zugegeben wird, bis die Carbonylierungsreaktion vollendet
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines herkömmlichen Cephalosporins der folgenden Formel
0 HH
8 j
R-C-NH
k°
030041/0547
295U77
A 18 134 - 6 -
O
Il
in der R-C- die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat, und
E Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein silylierter Kern der folgenden Formel
H H
! Us
0-A
eingesetzt wird, in der A (CH3)3Si- ist, und E Wasserstoff
030041/0547
A 18 134 - 7 -
7. Verfahren zur Herstellung von Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
HH
in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel mit annähernd einem äquimolaren Gewicht von D-(-)-2-Phenyl
glycylchlorid-hydrochlorid umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Cefadroxyl, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel
O HH
Tl £ !
y „_ι
(CH3) Sl-O-C-NH
in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel mit annähernd einem äquimolaren Gewicht von D-(-)-2-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid
umgesetzt wird.
030041/0547
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| AT381315B (de) * | 1984-11-23 | 1986-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
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