DE2529293A1 - 3',4'-anhydro-5,6-0-cyclohexylidenneamin-derivate und ihre herstellung - Google Patents
3',4'-anhydro-5,6-0-cyclohexylidenneamin-derivate und ihre herstellungInfo
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-
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-
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Description
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
» 3»,^-Anhydro-Sje-O-cyclohexylidenneamin-Derivate und ihre
Herstellung "
Priorität: 1. Juli 1974, V.St.A., Nr. 484 495
Die Erfindung betrifft 31,4t-Anhydro-5,6-0-cyclohexylidenneamin-Derivate,
wie 3',4f-Neaminepoxide und 3f,41-Paromaminepoxide,
die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität sind, und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Als wichtige Gruppe der Antibiotika besitzen Aminoglykoside gute Aktivität besonders gegen einige gram-negative Keime, die
gegen andere Antibiotika unempfindlich sind. Jedoch haben die Aminoglykoside den unerwünschten Nachteil toxischer Nebenwirkungen
und der leichten Resistenzbilaung. Zur Verringerung dieser Probleme wurde versucht, natürlich vorkommende Aminoglykoside
chemisch zu modifizieren. Diese Versuche waren aber nur begrenzt erfolgreich.
509884/1046
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 31,4'-Anhydro-5,6-0-cyclohexylidenneamin
-Derivate, über die in großem Umfang chemisch modifizierte Aminoglykoside zu erhalten sind, sowie
ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit vden in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben folgende allgemeine Formeln I und II
und
NHR1 (D (II)
in der R eine Aminocyclitolgruppe, R1 eine Aminoschutzgruppe
oder ein Wasserstoffatom, A eine OR"-, NHR1- oder NYR1-Gruppe,
Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R" eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II unterscheiden sich nur in der stereochemischen Stellung der Epoxidgruppe. Die
Struktur I wird hier als Galactoisomeres und die Struktur II als Alloisomeres bezeichnet.
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Die Struktur der Aminocyclitolgruppe kann in einem weiten Bereich variiert werden. Der Ausdruck Aminocyclitol bezeichnet
einen Cyclohexanrest, der mit Hydroxy- oder Aminogruppen substituiert ist. Spezielle Beispiele für Aminocyclitole sind
Streptamin, 2-Deoxystreptamin und 1-N-(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-2-deoxystreptamin.
Während der Herstellung und der weiteren Umsetzungen des Epoxids können die Hydroxy- und Aminogruppen
des Aminocyclitols mit üblichen, nachstehend angeführten Schutzgruppen geschützt werden.
Spezielle Beispiele für Aminoschutzgruppen R1 sind die Acetyl-,
Tosyl-, Benzoyl-, Mesyl-, Methylsulfonyl-, Dichloracetyl-,
Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,
Äthoxycarbonyl- und Methoxycarbonylgruppen sowie das Enaminaddukt mit 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion und andere bei
der Kohlenhydrat- und Peptidsynthese verwendeten Gruppen.
Spezielle Beispiele für Hydroxylschutzgruppen sind die meisten der vorstehend genannten Aminoschutzgruppen sowie Benzyl-, Trityl-,
Methyl-, Tetrahydropyranyl-, Cyclohexyliden-, Isopropyliden-, Trifluoracetyl-, Nitrat-, Methylen- und Carbonylgruppen
sowie andere bei der Kohlenhydratsynthese verwendete Gruppen. Die Wahl der Schutzgruppen hängt, je nach dem, ob eine Hydroxyl-
oder Aminogruppe zu schützen ist, von den nachfolgenden Reaktions- und Abspaltbedingungen ab.
Neamin.ist die Bezeichnung für 4-0-(2,6-Diamino-2,6-dideoxy-a-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin
mit folgender Strukturformel III:
509884/1046
NH,
OH
(III)
Paromamin ist die Bezeichnung für 4-0-(2-Amino-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin.
Die Verbindungen werden durch Umsetzung mit einem 3'-Enderivat
mit einem epoxidierenden Reagenz, wie m-Chlorperbenzoesäure, nach dem Reaktionsschema I hergestellt:
Reaktionsschema I
Die 3·-Enderivate werden in üblicher Weise (vgl. J. Antib.
Bd. 24 (1971) S. 711) aus den 3',4'-Dihydroxyderivaten hergestellt.
Beispielsweise werden die beiden Isomeren durch Umsetzen des 5,6-0-Cyclohexyliden-3',4'-dideoxy-3l-en-tetra-N-methoxycarbonylneamins
mit m-Chlorperbenzoesäure in Benzol hergestellt. Die Isomeren können durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
oder Dünnschichtchromatographie getrennt werden. Die verfahrensgemäß eingesetzte Enverbindung wird in üblicher
.Weise hergestellt; vgl. J.Antib. Bd. 24, (1971), S. 711.
509884/1046
.5·
Alternativ kann jedes Isomere nach den in den Reaktionsschemata
II und III gezeigten Verfahren separat hergestellt werden. Die 3'f4'-Dihydroxyderivate werden ebenfalls nach J. Antib.,
Bd. 24 (1971), S. 711 oder in üblicher Weise hergestellt*
Reaktionsschema II
CH2A
NHR
X - COC6H5
NHR1
Reaktionsschema III
NHR1
NHR1
CH2A
NHR1
Das im Reaktionsschema II gezeigte Galactoisomere wird aus dem
31,4'-Dihydroxyderivat, wie 5,6-O-Cyclohexylidentetra-N-methoxy
carbonylneamin, hergestellt. Die Umsetzung des Dihydroxyderivats mit Benzoylchlorid in einem tertiären Amin wie Pyridin
als Lösungsmittel, ergibt das 3!-Benzoyl-4'-hydroxyderivat.
Die Umsetzung dieser Verbindung mit Mesylchlorid in üblicher Weise ergibt die J'-Benzoyl^'-mesylverbindung, die nach Umset-
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zen mit einer Base, wie einem Methoxid, das Galactoisomere
ergibt.
Das Alloisomere wird aus dem gleichen 3', 4'-Dihydroxyderivat
nach dem Reaktionsschema III hergestellt. Die Umsetzung der Dihydroxyverbindung mit p-Toluolsulfonylchlorid ergibt das
3'-Tosylderivat, aus dem nach· Umsetzen mit einer Base das
Alloisomere entsteht.
Die Epoxide werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität eingesetzt. Der
Epoxidring kann durch nucleophile Reagentien, wie das Azidion,
unter Bildung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität geöffnet werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung des
3',4·-Galacto-anhydro-5,ö-O-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
mit Natriumazid ein Produkt, dessen Epoxidring geöffnet ist. Nach dem Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator und Abspaltung der Schutzgruppen wird eine Verbindung erhalten, die aufgrund des Reaktionsablaufs
und physikalischer Daten für das 4-Amino-4-deoxyneamin gehalten wird. Diese Verbindung weist antibakterielle Aktivität gegen
Stämme von E. coli, Kleb, pneumoniae, Salmonella paratyphi,
Proteus morgani und Enterobacter cloacae auf. In ähnlicher Weise werden durch Umsetzen der 3',4'-Allo-anhydroverbindung
mit Natriumazid zwei Isomere erhalten, das 4-Azido-3-hydroxyisomere mit beiden Gruppen in axialer Stellung und das 3-Azido-4-hydroxyisomere
mit beiden Gruppen in äquatorialer Stellung. Nach dem Abtrennen und Reduzieren des 4-Azidoisomeren wird das
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4-Aminoderivat erhalten, das antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa "besitzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 0,5 g 5,6-0-Cyclohexyliden-3' ,A-'-dideoxy-J1-en-tetra-N-methoxycarbonylneamin
in 50 ml Benzol wird mit 0,5 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, bei Raumtemperatur 3 Tage
gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit 20 g Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform
und Äthanol (97 : 3) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und das feste 3'$4·-Anhydro-5,6-0-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
aus Benzol umkristallisiert Γ F. 140 bis 1440C, /ä/p5 + 2,4° (c=1, Chloroform).
Das Produkt ist ein öemisch der AlIo- und Galactoisomeren.
Dies ergibt sich aus der DünnschichtChromatographie an
Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Diäthyläther und Acetonitril (7 J 3) als Laufmittel. Die zwei Isomeren können
durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt werden, wobei eine mit "Mikroporasil" (10 μ) (Waters Associates,
Framingham, Mass.) oder "Lirchrosorb" (10 u) (Altex Scientific, Berkley, Calif.) gepackte, 25 cm lange Säule mit
einem Durchmesser von 1 cm und ein Gemisch von Chloroform und Methanol (95 : 5) benutzt wird. Bei einer Fließgeschwindigkeit
von 3 ml/min können bis zu 300 mg Epoxid getrennt werden.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 50 g (0,078 Mol) 5,6-0-Cyclohexylidentetra-N-methoxycarbonylneamin
in 150 ml wasserfreiem Pyridin und 100 ml frisch destilliertem Chloroform wird bei Raumtemperatur
innerhalb von 6 Stunden tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 25,6 g p-Toluolsulfonylchlorid (0,134 Mol) in 70 ml
Chloroform versetzt. Die Lösung wird 15 Stunden gerührt, mit
eiskalter Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung, 10prozentiger
wäßriger Essigsäure (bis pH <7) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (bis pH
> 7) gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3f-Tosyl-4'-hydroxyderivat
wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Chloroform, dem 1 bis 3 % Methanol zugemischt sind, als
Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft.
4»3 g (5,^5 mMol) der Verbindung werden in 60 ml Chloroform
gelöst, im Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 0,5 g Natrium (21,8 mMol) in 15 ml wasserfreiem Methanol 28 Stunden
bei 5 bis 100C umgesetzt. Die Lösung wird mit 25 ml kalter
Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat geteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das erhaltene feste 3',4f-Allo-anhydro-5,6-0-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Aceton umkristallisiert.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 106,5 g (0,168 Mol) 5,6-0-Cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
in 600 ml Pyridin wird bei -110C +, 10C tropfenweise mit 53,7 g (0,38 Mol) Benzoylchlorid versetzt.
Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert
von 7 bis 8 eingestellt. Die 'Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert,
der Äthylacetatextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol und
Diäthyläther digeriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird das 3'-Benzoyl-4f-hydroxyderivat erhalten.
Eine Lösung von 27,5 g (0,0373 Mol) der Verbindung und 15,1 g (0,149 Mol) Triäthylamin in einem Gemisch von 350 ml Chloroform
und 120 ml Tetrahydrofuran wird bei -100C tropfenweise
mit 11 g (0,095 Mol) Mesylchlorid versetzt. Die Lösung wird
mit 400 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung bei etwa O0C verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und
Petroläther umgefällt. Es wird das 3f-Benzoyl-4·-mesylderivat
erhalten.
Eine Lösung von 80 g (0,098 Mol) des 3f-Benzoyl-4'-mesylderivats
wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 16,1 g (0,7 Mol) Natrium versetzt. Nach 1 Stunde werden festes Natriumbicarbonat
und 30 ml Eisessig zugegeben. Nach dem Eindampfen dieser Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 7 wird ein Rück-
L -J
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stand erhalten, der zwischen Chloroform und Wasser ausgeschüttelt wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in 400 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren in 4 Liter Petroläther gegeben. Das ausgefällte 3',4·-Galacto-anhydro-5,ö-O-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 49 g.
5",6-Di-0-acetyl-1-N-/(s)-2-acetoxy-4-phthalimidobutyryl7-3,2l,
61-tri-N-benzyloxycarbonyl-2",3M-0-cyclohexyliden-3' f ^'-dideoxy-3'-en-ribostamycin
(vgl. J.Antib., Bd. 26 (1973), S. 307) wird in an sich bekannter Weise (vgl. J. Amer.Chem.Soc.,
Bd. 81 (1959), S. 3480) mit einer 0,32 N Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. Es wird das 6-0-Acetyl-1-N-/(S)-2-acetoxy-4-phthalimidobutyryl7-3,2',
6· -tri-N-benzyloxycarbonyl-3f,4l-dideoxy-3l-en-neamin
erhalten. Diese Verbindung wird mit einem Überschuß von Hydrazinhydrat in 80prozentigem
wäßrigem Äthanol 2 Stunden bei 600C umgesetzt. Nach dem
Eindampfen der Lösung wird das 1-N-/(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl/-3,2·,6·-tri-N-benzyloxycarbonyl-3!,4'-dideoxy-3'-enneamin
erhalten. Durch Umsetzen der Verbindung mit Benzyloxycarbonylchlorid in 70prozentigem wäßrigem Methanol mit einem
Zusatz von Triethylamin wird die Aminogruppe geschützt. Durch
Umsetzen der erhaltenen 3'-en-Verbindung mit m-Chlorperbenzoesäure
gemäß Beispiel 1 wird das 3',4'-Anhydro-1-N-/is)-4-ben-L
-I
50988WKH6
zyloxycar"bonylamino-2-hydroxybutyryl7-3>
21, 6f-tri-N-benzyloxycarbonylneamin
erhalten.
Beispiel 5
Paromamin in lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung wird
2 Stunden mit einem zweifachen Überschuß von Chlorameisensäuremethylester umgesetzt. Das entstandene Tri-N-methoxycarbonylparomamin
wird abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert.
Tri-N-methoxycarbonylparomamin wird mit p-Toluolsulfonylchlorid
in wasserfreiem Pyridin 4 Stunden bei O0C umgesetzt. Nach
15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das 6'-0-Tosylparomaminderivat
erhalten. Nachdem in an sich bekannter Weise (vgl. J. Antib., Bd. 24 (1971), S. 711) erfolgten Umsetzen
dieser Verbindung werden das 5,6-0-Cyclohexyiden-tri-N-methoxycarbonyl-e'-O-tosylparomamin
und das 5,6-0-Cyclohexyliden-3!, 4',dide.oxy-3' -en-tri-N-methoxycarbonyl-6' -O-tosyl-paromamin
erhalten. Durch Umsetzen der 3·-en-Verbindung mit m-Chlorperbenzoesäure
gemäß Beispiel 1 wird das 31,4'-Anhydro-5,6-0-cyclohexyliden-tri-N-methoxycarbonyl-6·-O-tosylparomamin
erhalten.
Die AlIo- und Galactoisomeren können gemäß Beispiel 2 und 3
aus 5,e-O-Cyclohexyliden-tri-N-methoxycarbonyl-e'-O-tosylparomamin
einzeln erhalten werden.
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•Λ* -
Beispiel 6
Eine Lösung von 6,25 g (0,01 Mol) 31 ^'-Allo-anhydro-Sjö-cyclohexylidentetra-N-methoxycarbonylneamin
und 5,2 g (0,08 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung auf etwa 5 ml eingeengt und
der Rückstand mit Kochsalzlösung und Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Es wird ein Gemisch der 3'-Azid-4·-hydroxy- und 4'-Azid-31-hydroxylsomeren erhalten.
Durch Chromatographieren auf einer mit 220 g Kieselgel gefüllten Säule mit Chloroform als Laufmittel, dem 1 bis 2 % Methanol
als Gradient zugemischt werden, werden die Isomeren getrennt. Es werden 2,9 g (44 % d. Th.) 4-0-(4-Azido-2,4,6-trideoxy-2,6-methoxycarbonyl-amino-a-D-lucopyranosyl)-5,6-0-cyclohexyliden-2-deoxy-1,3-N-methoxycarbonyl-D-streptamin
vom F. 125 bis 1300C7Za/^5 - 2,3° (c - 1, Chloroform), und 0,7 g (11 % d. Th.)
3'-Azido-3 *-deoxy-5,ö-O-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
vom F. 134 bis 137°C, /ö/jp + 3,4° (c = 0,5, Chloroform),
erhalten.
2,4 g (3,6 mMol) 4'-Azidisomeres werden in 40 ml wasserfreiem
Dioxan gelöst und bei einem Druck von 4,218 at Wasserstoff in Gegenwart von 2 g eines 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
18 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, konzentriert und der Rückstand durch azeptrope Destillation mit Benzol
von Wasser befreit. Das Rohprodukt wird mit einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur
48 Stunden umgesetzt. Die Lösung wird mit kalter Koch-
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η.
salzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wird mit 10 % wäßriger Essigsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-
und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird ein diacetyliertes kristallines Produkt erhalten,
das an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (98 : 2) als Laufmittel chromatographisch gereinigt
wird. Nach dem Eindampfen desx Eluats wird die Diacetylverbindung
vom F. 162 bis 165°C erhalten.
710 mg der erhaltenen Verbindung werden in 15 ml Methanol,
dem 12 Tropfen 3N Salzsäure zugegeben wurden, bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird einmal durch azeotrope Destillation mit Äthanol von Wasser
befreit. Der Rückstand wird gleichzeitig mit 30 ml heißer, wäßriger 1N Bariurahydroxidlösung und 300 ml warmem Dioxan versetzt.
Das warme Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas in einem auf 1050C erhitzten Ölbad 18 Stunden gerührt. Die Lösung
wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Kohlendioxid gesättigt. Nach dem Filtrieren und Einengen der Lösung wird der
Rückstand an einem Polymethacrylsäure-Kationenaustauscherharz in der Ammoniumform chromatographiert. Die Austauschersäule
wird mit Wasser gewaschen und danach mit einem Gradienten von wäßrigem Ammoniak (0 bis 0,5 N) eluiert. Das 2-Deoxy-4-0-(2,4,
6-triamino-2,4,6-trideoxy-a-D-glucopyranosyl)-D-streptamin, das
hauptsächlich in der 0,3N-Ammoniak-Fraktion enthalten ist, wird durch Ansäuern der eluierten Fraktion mit verdünnter
Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3,5 in das Sulfatsalz über-
L -1
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führt und anschließend lyophilisiert; F. 240 bis 2500C (Zers.)
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 31^'-Galacto-anhydro-Sjö-O-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin
und 10g Natriumazid in 100 ml 90prozentigem wäßrigem Dimethylformamid wird 3 Stunden
auf 110 bis 115°C erhitzt. Sovdann wird die Lösung abgekühlt,
in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die nur ein Isomer enthaltende Azidohydroxyverbindung wird an einer mit Kieselgel
gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (97 : 3) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft
.
1,8 g des erhaltenen Produkts in 100 ml Methanol werden in Gegenwart
von 1 g Raney-Nickel 16 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3,515 at hydriert. Danach wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird 15 Stunden in
100 ml Wasser, das 16 g Bariumhydroxid enthält, unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Kohlendioxid neutralisiert,
abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 6N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und 6 Stunden auf 700C erhitzt.
Sodann wird die Lösung abgekühlt, filtriert, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und auf eine Säule gegeben,
die mit einem Polymethacryl-Kationenaustauscherharz in der Ammoniumform gefüllt ist. Die Säule wird mit 1 Liter Wasser
Lund 1 Liter wäßrige*" 0,1 N Ammoniaklösung gewaschen und dann -J
509884/1046
. 45·
mit 500 ml wäßriger 1 N Ammoniaklösung eluiert. Nach dem Eindampfen
der Eluate wird ein Produkt erhalten, das für das 4-Amino-4-deoxyneamin gehalten wird.
Das gleiche Produkt wird durch 15stündiges Erhitzen von 100 mg
Epoxid mit 10 ml Methanol und 3 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung in einem Autoklaven auf 54°C und Eindampfen der
Lösung unter vermindertem Druck erhalten.
0,01 Mol 5,6-0-Cyclohexyliden-tri-N-methoxycarbonyl-6'-0-tosylparomamin
wird 15 Stunden in 20 ml 20prozentiger wäßriger Methylaminlösung bei 500C gerührt. Sodann wird die Lösung mit
gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Es wird das 5,6-0-Cyclohexyliden-tri-N-methoxycarbonyl-6'-N-methylneamin
erhalten.
Diese Verbindung wird in 1Oprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung
gelöst und mit einem zweifachen Überschuß von Chlorameisensäureraethylester
2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen
und Eindampfen der Ätherextrakte wird das 5,6-0-Cyclohexylidentetra-N-methoxycarbonyl-6'-N-methylneamin
erhalten.
Nach dem Umsetzen dieser Verbindung gemäß Beispiel 2 wird das 3f14'-Allo-anhydro-5,e-O-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonyl-6»-N-methylneamin
erhalten. Durch Umsetzen des Dihydroxy-
L -J
50988U /1046
derivate gemäß Beispiel 3 wird das 3' ,4t-Galacto-anhydrt>-5,6-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonyl-6·-N-methylneamin
erhalten
509884/1046
Claims (13)
- P a tentansprüche1·/ 31,4'-Anhydro-5,6-0-cyclohexylidenneamin-Derivate derallgemeinen Formeln I und II/und(D(II)in der R eine Aminocyclitolgruppe, R1 eine Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom, A eine OR"-, NHR1- oder NYR'-Gruppe, Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R" eine Hydroxylschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Tosyl-, Benzoyl-, Mesyl-, Methylsulfonyl-, Dichloracetyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonylgruppe oder ein 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion-Addukt, R" ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Tosyl-, Benzoyl-, Mesyl-, Methylsulfonyl-, Dichloracetyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Benzyl-, Trityl-, Methyl-, Tetrahydropyranyl-, Trifluoracetyl- oder Nitratgruppe oder in Verbindung mit einem der vorstehend genannten R"-Reste eine Cyclohexyl!- den-, Isopropyliden-, Carbonyl- oder Methylengruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. -J609884/1046
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R die allgemeine Formel IIINKR1(III)— 0OR"hat, in der die Reste R1 und H" die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben oder -COCHOR11CH2CH2NHr1-Gruppen sind.
- 4. 3', 4' -Anhydro-5, e-cyclohexyliden-tetra-N-methoxycarbonylneamin.
- 5. 3', 4'-Anhydro-1-N-/{s)-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl7-3»2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylneamin.
- 6. 3',4f-Anhydro-5,6-0-cyclohexylidentetra-N-methoxycarbonyl-6'-O-tosylparomamin.
- 7· Das Alloisomere der Verbindung nach Anspruch 4.
- 8. Das Galactoisomere der Verbindung nach Anspruch 4,
- 9· Das Alloisomere der Verbindung nach Anspruch 5.
- 10. Das Galactoisomere der Verbindung nach Anspruch 5.
- 11. Das Alloisomere der Verbindung nach Anspruch 6.609884/1046
- 12. Das Galactoisomere der Verbindung nach Anspruch 6.
- 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(IV)in der A, R und Rf die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, mit m-Chlorperbenzoesäure umsetzt und gegebenenfalls die Isomeren der allgemeinen Forme I und II durch Hochdruckflüssigkeits- oder Dünnschichtchromatographie trennt.509884/1046
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