DE2528958A1

DE2528958A1 - Araliphatische dihalogenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2528958A1
Application number: DE19752528958
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Gante; Hans-Adolf Dr Kurmeier; Dieter Dr Orth; Erich Dr Schacht; Albrecht Dr Wild
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-06-28
Filing date: 1975-06-28
Publication date: 1977-01-13
Also published as: ATA468076A; LU75245A1; IE43248L; AU498960B2; ZA763845B; GB1496627A; AT353254B; DK287576A; IL49917A0; BE843486A; ES449219A1; IE43248B1; FR2315260A1; NL7606972A; SE7607241L; US4057647A; IT7948361A0; AU1522076A; JPS525725A; HU175965B

Description

Merck Patent Gesellschaft 25. Juni 1975

mit beschränkter Haftung
Darmstadt

Araliphatische Dihalogenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue araliphatische Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel I

R¹

worin

1 2

R und R (gleich oder verschieden) F, Cl oder Br,

Q -CH(CH,)-CH₂-, -C(OK)(CH,)-CH₂- oder -C ( HF ^ =-fU_

Y COOH, COOR^, CH₂OH oder CH₂OAc η 0 cdsr 1,

3
R Alkyl oder Aryl mit jeweils bis zu

8 C-Atomen und

Ac Acyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol., Band 21_ (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise analgetische, antipyretische, lipidsenkende, z.B. cholesterinspiegel- und triglyceridspiegelsenkende, sowie thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen, nachweisbar nach hierfür •geläufigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogiytischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Definitionsgemäß umschließen die Verbindungen der Formel I die bevorzugten Biphenylderivate der Formel I (n = 0), weiterhin die Diphenyläther-derivate der Formel I (n = 1).

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im folgenden bedeutet Z die Gruppe

Weiterhin bedeutet im folgenden A eine Alkylgruppe mit 1-8, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 C-Atomen, und Ar eine Arylgruppe, die auch Substituenten enthalten kann, aber insgesamt nicht mehr als 8 C-Atome besitzt.

1 2
Die Reste R und R sind bevorzugt gleich und bedeuten insbesondere F. Sie stehen vorzugsweise in 2,4- oder 3,4-Stellung des Phenylrests, können aber auch in 2,3-, 2,5-. 2,6- oder 3,5-Stellung stehen. Dementsprechend bedeutet Z vorzugsweise Difluor-4-biphenylyl wie 2',4^!- Difluor-4-biphenylyl, 3',4^!-Difluor-4-biphenylyl, 2',3'-Difluor-4-biphenylyl, 2',5'-Difluor-4-biphenylyl, 2', 6^f Difluor-4-biphenylyl oder 3',5'-Difluor-4-biphenylyl, Dichlor-4-biphenylyl wie 2',4'-Dichlor-4-biphenylyl, 3',4'-Dichlor-4-biphenylyl, 2',3'-Dichlor-4-biphenylyl, 2',5'-Dichlor-4-biphenylyl, 2',ό'-Dichlor-4-biphenylyl oder 3',5'-Dichlor-4-biphenylyl, Dibrom-4-biphenylyl wie 2·,4'-Dibrom-4-biphenylyl, 3',4·-Dibrom-4-biphenylyl, 2',3'-Dibrom-4-biphenylyl, 2·,5·-Dibrom-4-biphenylyl, 2',6'-Dibrom-4-biphenylyl oder 3', 5 ^!-Dibrom-4-biphenylyl, 4-(Difluorphenoxy)-phenyl wie 4-(2,4,-Difluorphenoxy)-phenyl, 4-(3,4-Diflucrphenoxy)-phenyl, 4-(2,3-Difluorphenoxy) -phenyl, 4-(2,5-Difluorphenoxy)-phenyl, 4-(2,6-Difluorphenoxy)-phenyl oder 4-(3,5-Difluorphenoxy)-phenyl, 4-(Dichlorphenoxy)-phenyl w^e 4-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl, 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-phenyl, 4-(-2,3-Dichlorphenoxy)-phenyl, 4-(2,5-Dichlorphenoxy)-phenyl, 4-(2,6-Dichlorphenoxy)-phenyl oder 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-phenyl, 4-(Dibromphenoxy)-phenyl wie 4-(2,4-Dibromphenoxy)-phenyl, 4-(3,4-Dibromphenoxy)-phenyl, 4-(2,3-Dibromphenoxy)-phenyl, 4-(2,5-Dibrom-

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phenoxy)-phenyl, 4-(2,6-Dibromphenoxy)-phenyl oder 4-(3,5-Dibromphenoxy)-phenyl. Die Gruppe Z kann aber

1 2 auch Bedeutungen annehmen, in denen die Reste R und R voneinander verschieden sind, z.B. Chlorfluor-4-biphenylyl, wie 2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl oder 2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl, oder 4-(Chlorfluorphenoxy)-phenyl wie 4-(2-Chlor-4-fluor~phenoxy)-phenyl oder 4-(2-Fluor-4-chlorphenoxy)-phenyl.

Der Rest Q bedeutet vorzugsweise -C(OH) (CH-,)-CH₉-. Der Rest R ist A oder Ar. A ist bevorzugt Methyl oder Äthyl, ferner z.B. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek,-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl oder 2-Äthylhexyl. Ar ist bevorzugt Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl oder o-, m- oder insbesondere p-Acetamidophenyl. Ac ist vorzugsweise Acetyl, ferner z.B. Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Trimetliylacetyl, Capronyl, Isocapronyl, tert.-Butylacetyl, Heptanoyl, Octanoyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, Nicotinoyl oder Isonicotinoyl. Dementsprechend ist Y vorzugsweise COOH, COOCH,, COOC₂Hc, COO-p-CgH^-NHCOCH-, oder CH₂OH.

Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia η 0 bedeutet; in Ib η 1 bedeutet;

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2
in Ic R und R F bedeuten;

in Id Y COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, COO-

P-C₆H₄-NHCOCH₃ oder CH₂OH bedeutet;

in Ie Z 2',4^!-Difluor-4-biphenylyl,

2 '■, 4' -Dichlor-4-biphenylyl, 3·,4'-Dichlor-4-biphenylyl, 2',4'-Dibrom-4-biphenylyl, 4-(2,4-Difluor-phenoxy)-phenyl, 4-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl oder 4-(2-Fluor-4-chlor-phenoxy)-phenyl
bedeutet;

in If Z 2',4^I-Difluor-4-biphenylyl,

2·,4'-Dichlor-4-biphenylyl, 3',4'-Dichlor-4-biphenylyl, 2',4'-Dibrom-4-biphenylyl, 4- (2,4-Bir iuor-phexioxy) -phenyl, 4-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl oder 4-(2-Fluor-4-chlor-phenoxy)-phenyl und

Y COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, COO-P-C₆H₄-NHCOCH₃ oder CH₂OH bedeuten;

in Ig Z 2',4^!-Difluor-4-biphenylyl,

CL ■ , H- ■ — jJj.Ci1j.ux·—H-- uj-pixalxy ±y λ. .

4-(2,4-Difluor-phenoxy)-phenyl oder 4-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl
bedeutet;

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in Ih Z 2',4'-Difluor-4-biphenylyl,

2', 4' -Dichlor-4-tiiphenylyl, 4-(2,4-Difluor-phenoxy)-phenyl oder 4-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl und

Y COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, COO-P-C₆H₄-NHCOCH₃ oder CH₂OH

bedeuten;

in Ii Z 2',4'-Difluor-4-biphenylyl bedeutet; in Ij Z 2', 4'-Difluor-4-biphenylyl und

Y COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, COO-p-C₆H₄-NHCOCH₃ oder CH₂OH bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Z-X II

worin	Gruppe	R¹	^Λ * //	/Z	/V und
Z die		IP
	einen	in die		-Q-Y umwandelbaren
X	Rest	bedeutet	Gruppe
	und

1 2

R , R , Q, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,

den Rest X in die Gruppe -Q-Y umwandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

III

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oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung

worin

1 2 die eine der Gruppen Q bzw. Q OH, die andere dieser Gruppen L,

L Hal, OH oder eine funktionell^abgewandelte Hydroxygruppe und

Hal Cl, Br oder J

1 2 bedeutet und R , R , Q und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Q-Y V

_o oder R und

oder, falls R =NHp ist, auch R"~

bedeuten und

1 2

R , R , Q, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben

diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschiies send mit einem Halogenierungsmi^tel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste Q und/oder Y in einen oder mehrere andere Reste Q und/oder Y umwandelt.

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Nachstehend haben, sofern nicht ausdrücklich etwas

12 Tt

anderes angegeben ist, R , R , Q Y, n, R , Ac, Z, X, Q , Q , L, Hal, R und R·^ die bei den Formeln I bis V angegebenen Bedeutungen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III, IV und V sind teils bekannt, teils neu; sie können,wie unten näher angegeben, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, gewünschtenfalls auch in situ, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Im einzelnen stellt man die Verbindungen der Formel I zweckmäßig her, indem man

a) eine Verbindung der Formel Ha Z-X¹ Ha

worin

X eine zur Gruppe -Q-Y solvolysierbare Gruppe

bedeutet
mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder

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b) eine Verbindung der Formel Hb

Z-Q-M Hb

worin

M MgHaI, ZnHaI oder ein Äquivalent eines Metallatoms oder metallorganischen Restes bedeutet

mit einer Verbindung der Formel VI R⁶=CO

worin R H₂ oder 0 bedeutet

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder

c) eine Verbindung der Formel Hc

Z-X² Hc

worin

ρ X eine zur Gruppe -Q-Y reduzierbare Gruppe ist,

mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder

d) eine Verbindung der Formel Hd

Z-X⁵ Hd

worin X dem Rest -Q-Y entspricht, jedoch zusätzlich

eine thermolytisch entfernbare Gruppe enthält thermisch spaltet oder

e) eine 'Verbindung der Formel He

Z-Q-L He

oder ein Des-HL-Derivat einer solchen Verbindung mit CO und/oder einem Metallcarbonyl, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.

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Die Verbindungen I sind insbesondere durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) entsprechender funktionell abgewandelter Verbindungen der Formel Ha erhältlich.

In der Formel Ha bedeutet der Rest X vorzugsweise -CE(CH₃)-CH₂-Y, -CE(CH₃)-CHZP=O(OR⁷)₂7-Y, -CH(CH₃)-C(=PAr₃)-Y, -CH(CH₃)-CH(CO-R⁷)-Y oder -Q-W,

worin

E Hai oder eine funktionell abgewandelte Hydroxy-

gruppe,
7
R Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit jeweils bis zu

12 C-Atomen, vorzugsweise A, Phenyl oder Benzyl und W eine von Y verschiedene funktionell abgewandelte COOH- oder CH₂0H-Gruppe bedeutet.

'Eine Solvolyse dieser Substanzen gelingt in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 300°, vorzugsweise 0 und 120°. Als saure Katalysatoren verwendet man bei der Solvolyse zweckmäßig Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder saure Salze wie NH;Cl, als basische Katalysatoren Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Hexanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Nitrile wie Acetonitril, Ketone wie Aceton, Sulfone wie Tetramethylensulfon, Kohlenwasserstoffe wie Benzel oder Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel, besonders Wasser enthaltende Gemische.

Bevorzugt ist die Solvolyse von Alkoholderivaten der Formel Z-CE(CH₃)-CH₂-Y. In diesen bedeutet E insbesondere eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe, ferner

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auch Cl, Br oder J. Die OH-Gruppe kann z.B. funktionell abgewandelt sein in Form eines ihrer Alkoholate, vorzugsweise in Form eines ihrer Zink-Alkcholate der Formel Z-C(CH,)(OZnHaI)-CH₀-Y, insbesondere der Formel Z-C(CH,)(OZnHaI)-CH₂-COOR , wie sie als Primärprodukte bei zinkorganischen Synthesen, insbesondere der Reformatskij-Reaktion entstehen, ferner in Form eines ihrer Magnesium-alkoholate oder Lithium-alkoholate, wie sie als Reaktionsprodukte bei Grignard-Reaktionen oder Reaktionen mit Organolithiumverbindungen entstehen, als Ester, z.B. als Carbonsäureester, wobei der Acylrest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Acetyl oder Benzoyl), als Alkyl- oder Arylsulfönsäureester (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält), oder als Äther, z.B. als Alkyläther (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryläther (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält) oder Aralkyläther (worin die Aralkylgruppe vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome hat). Ferner kommen die Borsäureester in Betracht, die intermediär bei der oxidativen Hydroborierung entstehen.

Verbindungen der Formel Z-C(CH₃)(OZnHaI)-CH₂-COOR³ werden vorzugsweise durch Umsetzung von Ketonen der Formel Z-CO-CH, mit Organozinkverbindungen der Formel HaIZn--CH₂COOR* unter den Bedingungen der Reformatskij-Synthese (vgl. z.B. Organic Reactions, Band 1, Seite 1 ff.) erhalten. Die Ketone sind beispielsweise erhältlich durch Friedel-Crafts-Acetylierung der zugrundeliegenden Verbindungen der Formel Z-H; die Organozinkverbindungen werden zweckmäßig in situ aus den entsprechenden Halogene'ssigsäurederivaten und Zink hergestellt. Als Halogenessigsäurederivate sind die Bromessigsäureester bevorzugt, insbesondere Bromessigsäuremethyl- und -äthylester.

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Man kann auch mit Bromessigsäure arbeiten, die zweckmäßig mit Allyizinkbromid in ihr Salz der Formel BrCHp-COOZnBr umgewandelt wird. Das Zink kann in beliebiger Form eingesetzt werden, z.B. als Zinkstaub, Zinkfolie, Zinkwolle oder in granulierter Form. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder, vorzugsweise, in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Äther wie Diäthyläther, THF, Methylal, Dioxan sowie Gemische derselben. Zusätze von Jod oder Trimethylborat können günstig sein. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und Siedetemperatur. Der erhaltene Zinkkomplex kann zu Alkylestern der Formel I (Y = COOA) hydrolysiert v/erden; unter kräftigeren Hydrolysebedingungen werden die Ester im Reaktionsgemisch zu den Säuren I (Y = COOH) verseift. Es ist auch möglich, daß unter kräftigeren Bedingungen bei der Hydrolyse Wasser abgespalten wird; es können dann neben den oder an Stelle der Hydroxysäurederivate I /Ö = C(OH)(CH₃)-CH_2Z7 die ungesättigten Verbindungen I /ß = -C(CH₃)=CH-7 entstehen.

Es ist auch möglich, Organolithiumverbindungen oder Grignard-Verbindungen der Formel M-CHp-Y (M = Li oder MgHaI) mit den Ketonen der Formel Z-CO-CH₃ unter gleichen oder ähnlichen Bedingungen umzusetzen, wobei Metallalkoholate der Formel Z-C(CH^(OM)-CH₂-Y entstehen.

Metallalkoholate der Formel Z-C(CH₃XOM)-CH₂-Y (M = Li oder MgHaI) sind ferner erhältlich durch Umsetzung von Ketonen der Formel Z-CO-CH₂-Y mit Organometallverbindungen der Formel CH₃-M (M = Li oder MgHaI) wie Methyllithium, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid,

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oder von Ketonen der Formel CH^-CO-CH₂-Y mit Organometallverbindungen der Formel Z-M (M = Li oder MgHaI). Ketone der Formel Z-CO-CH₂-COOR⁵ sind z.B. erhältlich durch Bromierung von Ketonen der Formel Z-CO-CH , Reaktion mit KCN zu Ketonitrilen der Formel Z-CO-CFI₂-CN, Hydrolyse und gegebenenfalls Veresterung; Ketone der Formel Z-CO-CH₂-CH₂-OH und deren Acylate können hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel ZH mit Säurechloriden der Formel Cl-CO-CH₂-CH₂-L und, falls nötig, anschließende Hydrolyse. Die Grignard-Reaktionen und die Umsetzungen mit Organolithiumverbindungen v/erden zweckmäßig unter den gleichen oder ähnlichen Bedingungen ausgeführt wie sie oben für die Reformatskij-Reaktion angegeben sind.

Die genannten Metallalkoholate der Formel Z-CR (OM)-CH₂-COOR (M = Li, MgHaI oder ZnHaI) werden zweckmäßig nicht isoliert, ccndern nach ihrer Bildung in situ mit verdünnten Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, wobei Verbindungen der Formel I entstehen.

Eine Variante der beschriebenen Umsetzungen besteht darin, daß man ein Keton der Formel Z-CO-CH^ mit einer Alkoxyäthinylmetallverbindung der Formel AO-C=C-M (z.B. Athoxyäthinylm agnesiumb romid) umsetzt; das nach der Hydrolyse erhaltene Carbinol der Formel Z-C(CH₃)(OH)-CsC kann durch Solvolyse in schwach saurem Medium, z.B. mit festem CO₂ in Äthanol, in den entsprechenden ungesättigten Ester der Formel Z-C(CH^)=CH-COOA umgelagert werden.

Verbindungen der Formeln Z-CE(CH,)-CH₂-Y und Z-Q-CH₂-E, worin E Cl, Br, J oder eine acylierte OH-Gruppe bedeutet, werden zweckmäßig in wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung oder Suspension verseift, falls

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erwünscht, unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, z.B. eines Alkohols, Glykols oder Glykoläthers. Als Verseifungsmittel verwendet man vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH, Erdalkalien wie Ca(OH)₂ oder Ba(OH)₂, aber auch Aufschlämmungen von Pb(OH)₂ oder AgOH. Als lösungsmittel dienen vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und deren Gemische mit Wasser. Die Verseifung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100, vorzugsweise zwischen 60 und 100° vorgenommen. Diese Verbindungen können auch durch Einwirkung von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, hydrolysiert werden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100, insbesondere 40 und 60°.

Falls E eine verätherte OH-Gruppe bedeutet, so wird diese zweckmäßig durch Einwirkung von Haiogenwasserstoffsäuren wie HBr oder HJ gespalten, wobei jüäii vorteilhaft iii Essigsäure oder wässeriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen

60° und Siedetemperatur, insbesondere bei Siedetemperatur, arbeitet. Die entstehenden Halogenverbindungen werden in der Regel anschließend mit alkoholischem Alkali wie vorstehend angegeben hydrolysiert.

Ausgangsstoffe der Formel Z-CE(CH₃)-CH/F=0(0R⁷)₂_7- Y können erhalten werden, indem man zunächst einenPhosphonsäureester der Formel (R⁷O)₂P(=0)-CH₂COCR-⁵ mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallalkoholat oder einem Lithiumdialkylamid wie Lithiumdiisopropylamid in das entsprechende Metallderivat umwandelt und dieses mit einem Keton der Formel Z-CO-CH, umsetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt, in dem E eine OM-Gruppe bedeutet, worin M dem Metallatom der verwendeten starken Base entspricht und z.B. Na oder Li ist, wird in der Regel unter sehr milden Bedingungen, z.B. mit verdünnter Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 20°, hydrolysiert, wobei unter

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Abspaltung von Estersalzen der Phosphorsäure in der Regel ungesättigte Verbindungen der Formel Z-C(CH₅)=CH-Y entstehen. Die Natur des Restes R ist bei dieser Umsetzung nicht kritisch, da er nicht in das gewünschte Reaktionsprodukt eingeht.

Ausgangsstoffe der Formel Z-CH(CH₅)-Ci=PAr₅)-Y sind erhältlich durch Umsetzung von Halogeniden der Formel Z-CH(CH₅)-Hal (worin Hai vorzugsweise Br bedeutet) mit Triarylphosphoranen der Formel Ar₅P=CH-Y, insbesondere Triarylphosphoranylidenessigsäurealkylestern der Formel Ar₅P=CHCOOA, z.B. Triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester, zweckmäßig durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat. Ihre Hydrolyse gelingt z.B. mit starken Basen wie Natron- oder Kalilauge in wässerigen Alkoholen, z.B. wässerigem Methanol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ^O und 100°. Auch die Natur des Restes Ar ist nicht kritisch, da er bei der Reaktion in Form des entsprechenden Triarylphosphinoxids abgespalten wird.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Säurespaltung von Ketoverbindungen der Formel Z-CH(CH,)-CH(COR⁷)-Y,

7 ~*

insbesondere Ketoestern der Formel Z-C(CH₇)-CH(CORM-COOR^, erhältlich. Diese sind ihrerseits z.B. zugänglich durch Umsetzung von Halogeniden der Formel Z-CH(CH₅)-Hal mit Ketoestern der Formel R^-CO-CH₂-COOR⁵. insbesondere Acetessigsäure- oder Benzoylessigsäure-alkylestern,und, falls erwünscht, anschließende Verseifung. Bei der Säurespaltung wird ein Mol R-COOA abgespalten; die Bedeutung d«s Restes R ist auch hier nicht kritisch, vorzugsweise steht dieser Rest für Methyl oder Phenyl. Die Säurespaltung erfolgt in der Regel durch Behandlung mit einer starken Base wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂ in Lösungsmit-

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teln wie Wasser, niederen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, Äthern wie Diäthyläther, THF, Dioxan, Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 200°. Will man die freien Carbonsäuren der Formel I (Y = COOH) erhalten, dann erhitzt man vorzugsweise einige Stunden auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 100°, gewünschtenfalls unter einem Inertgas wie Stickstoff,

Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I durch Solvolyse von Säurederivaten der Formel Z-O-W herstellen. In diesen bedeutet W insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen R^! und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B. jeweils Alkyl mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können): CHaI,,; COuR"' (worin R"¹ einen von R verschiedenen Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 9 bis 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest); C(OR¹),; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 17 C-Atomen, vorzugsweise einen Acylrest der Formel Z-Q-CO- bedeutet); CN; CONH₂; CONHR'; CONR'R"; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH₂: CON₃; C(OR¹)=NH; C(NH₂)=NNH₂; C(NHNHg)=NH; CSOH; COSH; CSOR; CSNH₂; CSNHR«; CSNR¹R"; CH₂E. Bevorzugt bedeutet W eine Nitril- oder Säureamidgr-uppe. Diese Verbindungen der Formel Z-Q-W sind in an sich bekannter Weise erhältlich, z.B. durch Umsetzung von Ketonen der Formel Z-CO-CH₃ mit Verbindungen der Formel HaI-CH₂-W in Gegenwart von Zink oder mit Verbindungen der Formel M-CH₂-W und anschließende Hydrolyse sowie gewünschtenfalls Dehydratisierung und/oder Reduktion. Nitrile der Formel Z-Q-CN können auch aus entsprechenden Halogeniden

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Z-Q-HaI mit KCN erhalten v/erden, die Säureamide und Iminoester durch partielle Hydrolyse oder Alkoholyse der Nitrile.

Nitrile der Formel Z-Q-CN und Amide der Formeln Z-Q-CONH₂, Z-Q-CONHR' oder Z-Q-CONR¹R" werden zweckmäßig in stark alkalischem oder stark saurem Medium hydrolysiert (z.B. mit wässerig-alkoholischem Alkali), vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 160 . Behandlung von Iminoäther-hydrochloriden der Formel Z-Q-C(OA)=NH-HCl mit Wasser in der Hitze führt zu Estern der Formel Z-Q-COOA.

Halogenatome in Verbindungen der Formel Z-Q-CH₂HaI können ferner durch Behandeln mit fettsauren Salzen, z.B. Kaliumacetat oder Schwermetallacetaten, in inerten Lösungsmitteln wie Dimethyliormamid bei Temperaturen

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Acyloxygruppen umgewandelt werden.

Tertiär gebundene Halogenatome oder Estergruppen in Verbindungen der Formel Z-CE(CIU)-CH₂-Y können auch durch Einwirkung von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, durch OH ersetzt bzw. gespalten werden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100, insbesondere Ao bis 60 .

Primäre Amine der Formel Z-Q-CH₂NH₂ können diazotiert und durch Erwärmen in saurer wässeriger Lösung hydrolysiert werden, wobei Alkohole der Formel Z-Q-CH₂OH entstehen.

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Verätherte OH-Gruppen werden zweckmäßig durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren wie HBr oder HJ . gespalten, wobei man vorteilhaft in Essigsäure oder wässeriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen 60 und Siedetemperatur, insbesondere bei Siedetemperatur arbeitet. Die entstehenden Halogenverbindungen werden in der Regel anschließend mit alkoholischem Alkali wie vorstehend angegeben hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen der Formel Hb mit Kohlendioxid, Formaldehyd oder dern reaktionsfähigen Derivaten (z.B. Chlorameisensäureester der Formel ClCOOA, Orthokohlensäureester der Formel C(OA)^, Dialkyl- und Diarylcarbonate, Paraformaldehyd, Formaldehydacetale) 'erhältlich. In den Verbindungen Hb bedeutet M neben MgCl, MgBr. MgJ, ZnCl, ZnBr oder ZnJ vor allem ein Äquivalent eines Alkalimetall- (z.B. Li-, Na-, K-), Erdalkalimetall- (z.B. Mg-, Ca-), Cu-, Cd- oder Zn-Atomc. Die Reaktion verläuft unter Bedingungen, die den aus der Literatur bekannten Bedingungen für eine metallorganische Synthese entsprechen. Die Ausgangsstoffe der Formel Hb sind neu und beispielsweise erhältlich durch Reaktion der Ketone der Formel Z-CO-CH, mit metallorganischen Verbindungen der Formel CH^-M und Hydrolyse zu Carbinolen der Formel Z-CiOHKCH-z)^, Wasserabspaltung zu Olefinderivaten der Formel Z-C(CHv)-CH₂, oxidative Hydroborierung und Hydrolyse zu Alkoholen der Formel Z-CH(CH₃)-CH₂OH, Reaktion mit PBr, sowie mit Mg oder Li. Die Ausgangsstoffe der Formel VI und ihre Derivate sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Hb mit VI oder VI-Derivaten eignen sich z.B. Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, THF, Dioxan, oder deren Gemische untereinander oder mit Kohlenwasser-

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stoffen wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, ferner Amide wie DMF, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO). Die Reaktionstemperaturen bewegen sich in der Regel zwischen etwa -20° und 180 , vorzugsweise zwischen 0 und 70°, die Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 72 Stunden.

Im einzelnen werden Carbonsäuren der Formel Z-Q-COOH durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Z-Q-M mit COp erhalten. Hierzu kann man einen trockenen CQp-Strom in die gekühlte Lösung der metallorganischen Verbindung einleiten, oder man kann diese Lösung auf festes COp gießen. Bevorzugt verwendet man die Grignard-Verbindungen Z-Q-MgHaI, die man mit einem großen Überschuß eines Gemisches von Magnesiumspänen und Magnesiumpulver herstellt, und leitet schon während der Grignardierung einen kräftigen COo-Strom durch das Reaktionsgemisch.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Reduktion von Verbindungen der Formel lic erhältlich. In diesen

2 5

bedeutet die Gruppe X vorzugsweise den Rest -X-Y,

5
worin X eine zur Gruppe Q reduzierbare Gruppe ist. Im einzelnen steht X-⁵ insbesondere für -C^gp -CR⁸(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-CHR⁹-, -C(OH)(CH₃)-CHRT-, -C(CH₃)=CR⁹- oder -CR⁸(CH₃)-CHR⁹-, worin R⁸ und R⁹ jeweils reduktiv entfernbare Reste, insbesondere OH, OAc, Hal, SH, NH₀, Aralkyloxy oder Aralkylamino mit jeweils

2 bis zu 10 C-Atomen bedeuten. Ferner kann X die Gruppe

1 5 1 1

-Q-Y oder die Gruppe -X-Y bedeuten, worin Y eine zur Gruppe Y, insbesondere zur Gruppe CH₀OH reduzierbare Gruppe ist. Im einzelnen steht Y insbesondere für CHO, eine funktionell abgewandelte, von Y verschiedene COOH- oder CHO-Gruppe oder Benzyloxymethyl. Beispiele für Verbindungen der Formel lic sind dementsprechend

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Carbonsäuren der Formeln Z-C(-CH₂)-CH₂-COOH, Z-CCl(CH₃)-COOH, Z-CH(CH₃)-CHCl-COOH, Z-C(OH)(CH₃)-CHCl-COOH, Z-C(CH^)=CCl-COOH, Z-C(CH,)Cl-CHCl-COOH und deren Alkylester sowie die entsprechenden Carbinole (CHpOH statt COOH) und deren Acylate, ferner Aldehyde der Formel Z-Q-CHO und Benzyläther der Formel Z-Q-

Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Für katalytische Hydrierungen eignen sich als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonate als Oxide oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure v.'ie Essigsäure, eines Esters wie Ithylacetat, eines Äthers wie THF oder Dioxan. Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B. auch Wasser enthaltende Gemische.

Weiterhin ist als Reduktionsmethode für die Verbindungen lic die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet. Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, oder Natrium- oder Aluminium-

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amalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Reduktionsmethode arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Sofern Alkohole der Formel Z-Q-CH₂OH hergestellt werden sollen, können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlHi, NaBH- oder Natriumaluminium-bis-(alkcxyalkoxy)-dihyrids wie NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)_£Η₂ sowie Diboran angewendet werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF^, AlCl^ oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Für eine Reduktion mit NaBH^ sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel geeignet. Man reduziert vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etv/a -80 und +150°, insbesondere zwischen e i-wa <r\> uno ι <r.w .

Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist Zinn(ll)-chlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrats in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerig-saurer Lösung, z.B. in Gegenwart von Essigsäure und/oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 120° zur An-

g λΟιιιιιι i/ .

Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100° und Siedetemperatur. Es ist auch möglich, Jodwasserstoff in situ zu erzeugen, indem man z.B. ein Gemisch aus KJ, rotem Phosphor und Phosphorsäure als Reduktionsmittel verwendet, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 100 und 150°.

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Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalischer Lösung; Eisen(ll)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und -polysulfide; SOp und dessen Abkömmlinge, z.B. Bisulfite und Sulfite. Es ist ferner möglich, in Verbindungen der Formel Hc eine Carbonylgruppe nach den aus der Literatur bekannten Methoden von Clemmensen oder Wolf-Kishner zu CHp-Gruppen zu reduzieren.

Es ist mit Hilfe der genannten Methoden möglich, mehrere reduzierbare Gruppen in einem gegebenen Ausgangsstoff zu reduzieren, wobei die Verbindungen der Formel Hc als Zwischenstufen der Reaktion durchlaufen werden, aber nicht isoliert zu werden brauchen. Ferner kann gleichzeitig eine in dem Ausgangsstoff vorhandene Gruppe Q zu einer anderen Gruppe Q reduziert werden.

Verbindungen der Formel I sind femer durch ThermoIyse von Verbindungen der Formel Hd erhältlich.

Als zusätzliche thermolytisch entfernbare Gruppen in den Resten X kommen insbesondere Carboxylgruppen in Frage, die durch Decarboxylierung entfernbar sind.

Zur Decarboxylierung geeignete Ausgangsverbinduiigen entsprechen z.B. der Formel Z-X (COOH)-Y, worin X -CH(CH,,) -C(OH)(CH₃)-CH< oder -C(CH,)=C< und Y vorzugsweise COOH oder COOR bedeuten. Derartige Malonsäur.ederivate sind beispielsweise erhältlich durch Kondensation von Ketonen der Formel Z-CO-CH₁, mit einem Malonsäuredialkylester und gewünschtenfalls anschließende Hydrierung. Die so erhaltenen Diester der Formel Z-X =(COOA)2 können anschließend, gegebenenfalls partiell, verseift werden.

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Die Decarboxylierung kann, wie in der Literatur beschrieben, beispielsweise durch trockenes Erhitzen bis zum Ende der COp-Entwicklung, auch unter vermindertem Druck, oder durch Erwärmen in Lösungenitteln, wie Wasser, Äthanol, Dioxan oder Xylol auf Temperaturen zwischen 50 und 300° erfolgen. Es ist jedoch auch möglich, COp durch Erhitzen mit Säuren, z.B. einem Gemisch aus wässeriger Salzsäure und Essigsäure, abzuspalten, falls gewünscht unter einem Inertgas wie Stickstoff.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Carbonylierung von Verbindungen der Formel He oder deren Des-HL-Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhältlich.

Als Ausgangsstoffe für die Carbonylierung eignen sich beispielsweise Verbindungen der Formeln Z-Q-Cl, Z-Q-Br, Z-Q-J, Z-Q-OH sowie Z-C(CH₃)=CH₂.

Die Carbonylierung kann, wie in der Literatur beschieben, durch Einwirkung von gasförmigem CO, vorzugsweise unter Drucken bis zu 700 at und bei Temperaturen bis zu 300° unter Zusatz eines Schwermetallkatalysators erfolgen. Es ist auch möglich, das CO in Form eines Schwermetallcarbonyls auf das Ausgangsmaterial der Formel He einwirken zu lassen. Weiterhin ist es möglich, das zur Carbonylierung erforderliche CO in situ aus einem Gemisch von Ameisensäure und einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, direkt zu erzeugen.

Einige typische Verfahrensvarianten der Carbonylierung sind die folgenden:

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Verbindungen der Formel He können zweckmäßig mit einem Schwermetallcarbonyl wie Nickelcarbonyl umgesetzt werden, wobei man in einer Ausführungsform vorzugsweise von den Halogenderivaten Z-Q-HaI ausgeht, ein Alkalimetall-tert.-alkoholat als Katalysator zusetzt und in einem niederen tert.-Alkanol als Löaungsmittel arbeitet. Als Lösungsmittel dient bevorzugt tert.-Butanol. Als Alkalimetall-alkoholate eignen sich insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate der genannten tert.-Alkanole, wie Natrium-, Kalium- und Lithium-tert.-butylat. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etv.^ra 0 und etwa 120°, vorzugsweise zwischen 30 und 100°, die Reaktionszeiten zwischen 1 Stunde und etwa 4 Tagen. Unter diesen Bedingungen werden tert.-Alkylester der Formel Z-Q-COO-tert.-Alkyl erhalten, die nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ zu den freien Säuren verseift werden können.

In einer anderen AusfUhrungsform setzt man die Verbindung He, vorzugsweise Z-C(CH^)=CH₂ oder Z-Q-OH, mit dem Schwermetallcarbonyl, vorzugsweise Nickelcarbonyl, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Aceton in Gegenwart von Wasser um,wobei eine anorganische Säure wie HCl, H₂SO^, HBr, HJ, K₃PO^ anwesend sein kann. Die Reaktionstemperaturen liegen z.B. zwischen etwa 20 und etwa 100°; die Umsetzung kann durch Bestrahlung, z.B. mit einer Quecksilberdampflampe, beschleunigt werden. Je nach den Bedingungen benötigt man für die Reaktion etwa 2 Stunden bis zu 2 Tage.

Bei der Verwendung von Ameisensäure/Schwefelsäure als Carbonylierungs-Reagenz geht man zweckmäßig von Vinylverbindungen der Formel Z-C(CH^)=CH₂ oder Carbinolen der Formel Z-Q-OH aus. Die Ausgangsstoffe werden z.B.

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bei Temperaturen von etwa 0 - 40° mit einem Gemisch von Ameisensäure und konzentrierter Schwefelsäure, das 0 - 50 % Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, umgesetzt.

Eine Carbonylierung mit gasförmigem CO erfolgt zweckmäßig unter 100 bis 700 at Druck in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol oder einem Cycloalkanol wie Cyclohexanol. Als Katalysatoren eignen sich z.B. Nickel- oder !Cobaltcarbonyle oder -halogenide, Palladiumchlorid, Rhodiumtrichlorid oder Bis-triphenylphosphin-palladiumdichlorid.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel III sind z.B. durch Um-

-1

Setzung von p-Q -Acetophenonen mit Bromessigsäurealkylestern und Zink und gegebenenfalls anschließende Verseifung und/oder Dehydratisierung und/oder Reduktion erhältlich. Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind in der Regel bekannt.

Man kann entweder ein Phenol der Formel III (Q = OH) mit einer Verbindung der Formel IV (Q" = L) oder eine Verbindung der Formel III (Q = L) mit einem Phenol der Formel IV (Q = OH) umsetzen. Die Phenole liegen bei dieser Umsetzung vorzugsweise in Form der entsprechenden Phenolate, insbesondere der entsprechenden Natriumoder Kaliumphenolate vor. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie DMF oder Phosphorsäure-hexamethyltriamid (HMPT) in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupferpulver bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200, vorzugsweise zwischen 80 und 130°. 609882/1227

Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I aus entsprechenden Aminoverbindungen der Formel V erhalten, indem man diese zunächst diazotiert, z.B. mit Salzen oder Estern der salpetrigen Säure (wie NaNOp oder n-Butylnitrit in wässeriger Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20° und +10°, und das erhaltene Diazoniumsalz anschließend in die Halogenverbindung umwandelt. So erhält man Fluorverbindungen (I, R und/oder R = F) vorzugsweise durch Umsetzung der Diazoniumsalze mit HBFi zu Diazoniumtetrafluorboraten und nachfolgende thermische Zersetzung bei etwa 100 - 200° in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Toluol, Xylol oder Dioxan. Eine Zersetzung bei Raumtemperatur in wässerigem Medium in Gegenwart von Kupferpulver ist auch möglich. Diazotiert man mit NaNO₂ in wasserfreier Flußsäure, so erhält man durch anschließendes Erwärmen direkt die gewünschte Fluorverbindung. Die Diazoniumgruppe wird gegen Chloi* odex· Brom bevui-zugl in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von CupClp oder CupBrp ausgetauscht- Die Ausgangsstoffe der Formel V .sind z,B-durch Reduktion entsprechender Verbindungen erhältlich, die jedoch an Stelle der Reste R und/oder R eine oder zwei Nitrogruppe(n) enthalten.

Gegebenenfalls kann man ^;.in einem erhaltenen Produkt der Formel I einen oder beide Reste Q und/oder Y in andere Reste Q und/oder Y umwandeln.

Insbesondere ist es möglich, einen Rest Y, z.B. durch Behandeln des Produkts mit reduzierenden, oxydierenden, solvolysierenden, veresternden, umesternden oder salzbildenden Mitteln in einen anderen Rest Y umzuwandeln.

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So kann z.B. eine erhaltene Säure der Formel Z-Q-COOH oder ein erhaltener Ester der Formel Z-Q-COOR oder Z-Q-CHpOAc zum entsprechenden Alkohol der Formel Z-Q-CHpOH reduziert werden, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlHy, nach den oben angegebenen Methoden.

Weiterhin kann man umgekehrt einen erhaltenen Alkohol der Formel Z-Q-CHpOH zur entsprechenden Carbonsäure der Formel Z-Q-COOH oxydieren, z.B. mit KMnO^, CrO-, oder AgpO.

Ester der Formel Z-Q-COOR⁵ oder Z-Q-CH₂OAc können zu den freien Carbonsäuren der Formel Z-Q-COOH oder Alkoholen der Formel Z-Q-CHpOH solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Die Solvolyse, insbesondere Hydrolyse (Verseifung) dieser Ester erfolgt in der Regel unter den oben angegebenen Bedingungen der Solvolyse der Verbindungen der Formel Ha. Vorzugsweise behandelt man die Ester etwa 1-48 Stunden mit NaOK, KOH oder KpCO-, in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120°; man kann jedoch auch sauer (z.B. mit Essigsäure/Salzsäure bei etwa 20 - 120°) oder neutral (mit Wasser bei etwa 100 - 200°, gewünschtenfalls unter Druck) hydrolysieren.

Weiterhin kann man eine erhaltene Säure der Formel Z-Q-COOH mit einem Alkohol der Formel A-OH oder einem Phenol der Formel Ar-OH verestern, ■'.z.B. in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO^, H^PO^, Trifluoressigsäure, einer SuIfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol,

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Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 140°. .Der Alkohol wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt. Man kann das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CH₂Cl₉ oder CHCl, verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester und Äthylester können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan oder Diazoäthan in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.

Weiterhin kann man Ester der Formel Z-Q-COOR^ herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel Z-Q-COOH, vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei-oder Silbersalze, mit Halogeniden der Formel R-HaI, insbesondere ArHaI, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther.

Man kann auch mehrstufig verestern, indem man z.B. die Säuren zunächst in ihre Halogenide der Formel Z-Q-COHaI überführt und diese mit dem Alkohol A-OH oder dem Phenol Ar-OH oder entsprechenden Metallalkohclaten oder -phcnclaten umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, Na₂CO,, K₂CO, oder Pyridin. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des Alkohols und/oder ein inertes Lösungsmittel und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur. Tert.-Alkylester sind z.B. aus den

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Säurechloriden und Kalium-tert.-alkoholaten erhältlich. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage.

■5 Ferner kann man Ester der Formel Z-Q-COOR herstellen durch Umesterung anderer Ester mit einem Überschuß des Alkohols oder Phenols R^-OH oder durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel Z-Q-COOH mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols oder Phenols der Formel R^-OH, die vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden. Man arbeitet insbesondere in Gegenwart basischer (z.B. Natriumäthylat) oder saurer Katalysatoren (z.B. Schwefelsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 120°.

Mit Hilfe der angegebenen Veresterungsmethoden gelingt analog auch die Herstellung von Estern der Formel Z-Q-CH₂OAc aus Säuren der Formel AcOH oder ihren Salzen, Halogeniden oder Anhydriden und Alkoholen der Formel Z-Q-CH₂OH oder den entsprechenden Metallalkoholaten oder Halogeniden. Die Acetate der Formel Z-Q-CH₉OCOCH₇. sind aus den Alkoholen zweckmäßig mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid, die Formiate der Formel Z-Q-CH₂-O-CHO durch Erhitzen mit überschüssiger Ameisensäure erhältlich.

Weiterhin ist es möglich, in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Q durch Behandeln mit dehydratisierenden oder reduzierenden Mitteln in einen anderen Rest Q umzuwandeln.

Falls erwünscht, kann eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel Z-C(OH)(CH^)-CH₂-Y zur entsprechenden ungesättigten Verbindung der Formel Z-C(CH₃)=CH-Y dehydratisiert werden, zweckmäßig durch Einwirkung eines sauren

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Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Essigsäure oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 110°, oder auch durch Reaktion mit einem Dehydratisierungsmittel wie Acetanhydrid, zweckmäßig in der Siedehitze.

Weiterhin kann man, falls erwünscht, eine Hydroxyverbindung der Formel Z-C(OH)(CH₃)-CH₂-Y oder eine ungesättigte Verbindung der Formel Z-C(CH^)=CH-Y zu einer gesättigten Verbindung der Formel Z-CH(CH^)-CH₂-Y reduzieren. Die Reduktion der Hydroxyverbindungen gelingt z.B. mit Jodwasserstoffsäure, vorzugsweise in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 20° und (vorzugsweise) Siedetemperatur, ferner z.B·. mit Zinn(II)chlorid, zweckmäßig in Essigsäure/konzentrierter Salssäure bei 20 bia (vorzugsweise) 120 oder durch Hydrogenolyse, z.B. an Pd bei Raumtemperatur in Essigsäure in Gegenwart einer starken Säure wie HClO.. Auch eine mehrstufige Reduktion ist möglich, indem man z.B. die OH-Gruppe zunächst mit SOCIp durch ein Chloratom ersetzt und dieses dann hydrogenolytisch entfernt. Die ungesättigten Verbindungen lassen sich vorzugsweise katalytisch unter den oben angegebenen Bedingungen hydrieren, beispielsweise an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck, oder auch mit nascierendem Wasserstoff wie oben angegeben, z.B. unter Einwirkung von Natriumamalgam in wässerig-alkoholischem Medium« Verwendet man einen Ester Öls Ausgangsstoff, so kann bei einer Reduktion in stark basischem Medium gleichzeitig eine Hydrolyse zur Säure erfolgen.

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Eine Säure der Formel Z-Q-COOH kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Kupfer(II)- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und Diisopropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolaimronium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Zur Herstellung des gewünschten Salzes kann man auch ein Salz des betreffenden Metalls mit einer anderen, vorzugsweise schwachen und leicht flüchtigen Säure verwenden, z.B. ein Acetat. So kann man zur Herstellung der Kupfer(II)-Salze die Säuren der Formel Z-Q-COOH mit Cu(OOCCH^)₂ umsetzen.

Umgekehrt können Säuren der Formel Z-Q-COOH aus ihren Metell- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I können ein Asymmetriezentrum enthalten und liegen dann gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter mechanischer oder chemischer Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden, z.B. die Säuren der Formel Z-Q-COOH durch Salzbildung mit Hilfe optisch aktiver Basen, die Alkohole der Formel Z-Q-CH₂OH durch Veresterung mit Hilfe optisch aktiver Säuren oder durch Bildung von sauren Estern (z.B. Phthalaten) und deren Spaltung mit optisch aktiven Basen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel· in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.

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Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten*. Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspenionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere v/eitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antiphlogistika verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

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Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":

Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

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Beispiel 1

a) Man löst 23,2 g 4-Acetyl-2',4'-difluorbiphenyl (erhältlich durch Reaktion von 2,4-Difluorbiphenyl mit Acetylchlorid in Gegenwart von AlCl^) und 11,1 ml Bromessigsäureäthylester in einem Gemisch aus 75 ml Benzol und 75 ml Toluol. Ein Teil (40 ml) der erhaltenen Lösung wird zu 7 g Zinkpulver (vorher aufeinanderfolgend mit 1 %-iger Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) gegeben und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff auf 70° erwärmt. Nach dem Beginn der Reaktion tropft man die restliche Lösung hinzu, kocht eine Stunde, kühlt ab und tropft zur Zersetzung des. erhaltenen Alkoholats der Formel Z-C(CH^)(OZnBr)-CH₂-COOC₂H₅ (Z = 2',4'-Difluor-4-biphenylyl) 40 ml 20 %-ige Schwefelsäure zu. Die organische Phase wird abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3- (2 '■ , 4' -Dif luur-4-biphenylyl) -3-hydroxy-butter säur eäthylester, F. 96 - 97°.

Analog erhält man aus den entsprechenden Ketonen mit Bromessigsäure-methyl- oder -äthylester:

3-(2^!, 4^f-Difluor-4-biphenylyl)~3-hydroxy-butter~ säuremethylester

3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester

3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy~butter-

säureäthylester ·

3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester

3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester

3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester

3-(p~2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester.

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NACi-!*.-:■£ i-ίΚΙΟΗτΙ

b) Man löst 10 g 3-(2',4^f-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester in 50 ml Äthanol, kocht mit 2 g KOH 3 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 121 - 123°.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Ester:

3-(2^f,4·-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure 3_(31,4»-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäure 3-(p~2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäure, Cyclohexylaminsalz, F. 173 - 174° . . 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxy-buttersäure.

c) Man löst 1 g 3-(2^l,4^!-Difiuor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure in 5 ml Essigsäure, versetzt mit 1 ml konzentrierter Salzsäure, läßt 2 Stunden bei 20° stehen und gießt auf Eis. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3- (2', 4 · -Dif luor-4-biphenylyl)-2-b.utensäure,

F. 193 - 195°.

Analog erhält man aus den entsprechenden Hydroxysäuren: 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäure 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl )^2-butensäure 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-2-butensäure 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-2-butensäure 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure, F. 109-110°; Natriumsalz, Zersetzung bei 275

3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure.

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d) Man erhitzt 1 g 3-{2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester /öder die entsprechende freie Hydroxysäure oder 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenyIyI)-2-butensäure_7 mit 2 ml 67 %-iger Jodwasserstoffsäure und 4 ml Essigsäure 1 Stunde auf 150°, gießt auf Eis, entfärbt mit NaHSO,-Lösung und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-(2^f,4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Analog erhält man aus den entsprechenden Hydroxyestern, Hydroximsäuren, ungesättigten Estern oder ungesättigten Säuren:

3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure 3-(3'> 4-'-Dichlor-4-biphenyIyI)-buttersäure 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-buttersäure 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-buttersäure 3-(p-2-Pluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure.

e) Man läßt 1 g 3-(2»,4'-Difluor«4-biphsnylyl)-butterGäure in 15 ml methanolischer Salzsäure 24 Stunden bei stehen, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäuremethylester.

Analog (Reaktionszeiten bis zu 3 Tagen) erhält man aus den entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit HCH in Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-0ctanol bzw. 2-Äthylhexanol die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-,

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n-Octyl-, bzw. 2-lthylhexylester, z.B. 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester, -npropylester, -isopropylester, -n-butylester, -isobutylester, -sek.-butylester, -n-pentylester, -isopentylester, -n-hexylester, -n-heptylester, -noctylester und -2-äthyl-hexy!ester, 3-(2^! ,4'-Dichlor-4-biphenyIyI)-buttersäure-methylester, -äthylester, -n-propylester, -isopropylester, -n-butylester, -isobutylester, -sek.-butylester, -n-pentylester, -isopentylester, -n-hexylester, -n-heptylester, -n-octylester und -2-äthyl-hexylester, 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester, -äthylester, -n-propylester, -isopropylester, -n-butylester, -isobutylester, -sek.-butylester, -n-pentylester, -isopentylester, -n-hexylester, -n-heptylester, -noctylester und -2-äthyl-hexylester sowie 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester, -äthylester, -n-propylester, -isopropylester, -nbutylester, -isobutylester, -sek.-butylester, -npentylcster, -isopentyloster, -rx-hexylester, -nheptylester, -n-octylester und -2-äthyl-hexylester.

f) Man kocht 2 g 3-(2^l,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure mit 1 ml konzentrierter H₂SCV und 30 ml n-Butanol 7 Stunden, dampft ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit NaHCO₇-Lösung, trocknet, dampft ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure-nbutylester.

g) Man löst 3,2 g 3-(2·,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester in 40 ml Essigsäure, gießt in eine Lösung von 9 g SnCl₂ · 2H₂O in 20 ml konzentrierter Salzsäure, kocht 3 Stunden, puffert

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mit Natronlauge auf pH 2 ab, leitet Schwefelwasserstoff bis zum Ende der Ausfällung des SnS ein, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-b ipheny IyI )-b.uttersäure, F. 109 - 110°.

h) Ein Gemisch aus 32 g 3-(2·,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester, 3,7 g Kaliumiodid, 5,2 g rotem Phosphor und 45 ml 85 %-iger Phosphorsäure wird unter Rühren 7 Stunden auf 130° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthyle ster.

i) Eine Lösung von 3,2 g 3-(2',4'~Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester in 10 ml Dichlormethan wird mit trockenem HCl-Gas ge sättigt u.und mit 1 ml SOCIp versetzt. Man erwärmt 2 Stunden auf 50° und entfernt das Lösungsmittel. Der aus 3-(2',4'-Difluor~4-b ipheny iyi)-3-chiur-butt er säur-eäthylesiei- be stehende Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und an 100 mg Platinoxid bei Normaldruck und 25° hydriert. Man filtriert ab, versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 0,4 g NaOH in 5 ml Wasser, kocht 2 Stunden, dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-υiphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

j) Man läßt 6 g Thionylchlorid und 10 g 3--(2· ,4^f~Diflucr~ 4-biphenylyl)-buttersäure in 80 ml Benzol 24 Stunden bei 25° stehen, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyryl- . chlorid.

k) Man erwärmt 1 g rohes 3-(2',4·-Difluor-4-biphenyIyI)-butyrylchlorid mit 10 ml n-Propanol 3 Stunden auf 95°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure-npropylester. _609882/1227

1) Eine Lösimg von 3 g rohem 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyrylchlorid in 30 ml·absolutem THF wird mit 1,12 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 20°, saugt ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure-tert.-butylester.

m) Ein Gemisch aus 3 g rohem 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyrylchlorid, 1,73 g Natriumsalz des p-Acetamidophenols und 50 ml Acetonitril wird eine Stunde bei 25° gerührt. Man filtriert das gebildete NaCl ab, dampft ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(p-acetamidophenyl)-ester.

n) Ein Gemisch aus 2,74 g 3-(2',4^f-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure, 1,51 g p-Acetamidophenol, 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid und 60 ml THF wird 24 Stunden gerührt. Der gebildete Dicyulohexylhax'ns eof £ wir-ά abfiitrierc. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-(p-acetamidophenyl)-ester.

o) Eine Lösung von 2,92 g 3-(2^: ,■4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure und 0,91 g Kupfer(II)acetat in 30 ml Äthanol wird eingedampft. Man erhält das Cu(II)-SaIz der 3~·(2' ,4'-Difluor~4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure.

p) Eine Lösung von 2,92 g 3-(2' ,4^f-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure in Äthanol wird mit einer wässerigen Lösung von 0,53 g NapCO^ neutralisiert und , eingedampft. Man erhält das Natriumsalz der 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure.

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Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 20 g Bromessigsäureäthylestei?, 26,5 g 4-Acetyl-3^! ,4'-dichlor-biphenyl und 8 g Zinkfolie wird in 100 ml Benzol gegeben und unter Rühren eine Stunde gekocht. Man kühlt ab, gibt zur Zersetzung des erhaltenen Alkoholats verdünnte Schwefelsäure hinzu, trennt ab und erhält nach üblicher Aufarbeitung den 3-(3' , 4M-lLchlor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester.

b) Man läßt 1 g 3-(3^T,4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester mit 0,2 g NaOH in 40 ml Isopropanol 24 Stunden stehen, arbeitet auf und erhält 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 124 - 126°.

c) Man kocht 1 g 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenyiyl)-3-hydroxybuttersäure und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml Toluol 3 Stunden mit Wasserabscheider, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäure.

Beispiel 3

a) Zu einem Gemisch von 6,5 g granuliertem Ziük (vorheimit verdünnter Salzsäure, Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet) und 0,2 g Jod in 70 ml Benzol und 70 ml Diäthyläther gibt man 3,44 g 4-Acetyl-2',4'-dibrombiphenyl und 1,5 g Bromessigsäureäthylester. Man kocht 4 Stunden unter gelegentlichem Schütteln, wobei man nach jeweils 1, 2 und 3 Stunden je 5 g Zink und eine Spur Jod sowie nach 2 Stunden weitere 1,5 g Bromessigsäureäthylester hinzufügt. Nach dem Abkühlen gibt man

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zur Zersetzung des erhaltenen Alkoholats Essigsäure und Methanol bis zur Lösung zu, gießt in Wasser, trennt ab, arbeitet auf und erhält 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester.

b) Man kocht 1 g 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester mit 0,5 g Kaliumoarbonat in 25 ml Methanol eine Stunde, arbeitet auf und erhält 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure,

F. 118 - 120°.

c) Man kocht 1 g 3~(2',4'-Dibrom-biphenyIyI)-3-hydroxybuttersäure 2 Stunden mit 10 ml Acetanhydrid, gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2'4'-Dibrom-4-biphenyIyI)-2-butensäure.

Beispiel -4

a) Zu einer Lösung von 19 g Allylzinkbromid in 200 ml THF (hergestellt durch Umsetzung von Allylbromid mit Zinkspänen in THF) wird bei 10 - 15° langsam eine Lösung von 13,9 g Bromessigsäure in 50 ml THF getropft. Zu dem Reaktionsgemisch, das ein Zwischenprodukt der Formel BrCH₂-COOZnBr enthält, gibt man eine Lösung von 23,2 g 4-Acetyl-2',4^!-difluorbiphenyl in 100 ml THF, 6,5 g Zinkspäne, 100 mg HgJ₂ und 10,3 g NaBr und kocht, bis alles Zink in Lösung gegangen ist. Nach Zersetzung des gebildeten Alkoholats mit verdünnter Salzsäure und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 121 - 123°.

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b) Eine Lösung von 3,18 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure in 30 ml Essigsäure wird an 0,2 g 10 %-igem Pd/C in Gegenwart von 0,01 ml HClO^ bei 20° und Normaldruck hydriert. Man filtriert, verdünnt mit Wasser und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 5

a) Zu einer Lösung von 17,5 g Äthoxyäthinylmagnesiumbromid in 200 ml Äther (hergestellt durch Umsetzung von Äthoxyacetylen mit Äthylmagnesiumbromid) tropft man langsam eine Lösung von 23,2 g 4-Acetyl-2',4·- difluorbiphenyl in 50 ml THF und 50 ml Äther. Anschliessend wird 1 Stunde bei 20° gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser/Ammoniumchlorid hydrolysiert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätbprextrakte werden mit MgSOr getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Äthoxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butin-3-ol wird in 200 ml 95 %-igem Äthanol gelöst, die Lösung mit 0,05 g festem COp versetzt und 12 Stunden bei 20° stehengelassen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 3-(2^!,4'-Difluor— 4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester, F. 54 - 56°.

b) Man kocht 3.02 g 3-(2·,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-äthylester in 14 ml 1n Natronlaiige und 30 ml Äthanol 3 Stunden, fügt 40 ml Wasser zu, trägt bei 25 unter Rühren im Verlauf von 5 Stunden 55 g 2,5 %-iges Natriumamalgam portionsweise ein, rührt weitere 5 Stunden, erwärmt auf dem Wasserbad, dekantiert vom Quecksilber, destilliert den Alkohol ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

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Beispiel 6

a) Man löst 3,1 g Natrium in 40 ml Methanol, versetzt mit 20 ml DMF und dann mit 25 g Diäthylphosphonoessigsäuremethylester und gibt das erhaltene Gemisch bei 40 - 50° zu einer Lösung von 23,2 g 4-Acetyl~2',4'-difluor-biphenyl in 100 ml DMF. Nach dreistündigem Rühren bei 40 - 50° gießt man auf Eis, hydrolysiert das gebildete Zwischenprodukt der Formel Z-C(CH₃)(ONa)-CH/PO(OC₂H₅)₂_7-COOCH₃ (Z = 2^!,4^f-Difluor-4-biphenylyl) mit verdünnter Essigsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2·,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-methylester, F. 90 - 92°.

Analog erhält man mit den entsprechenden Dialkylphosphonoalkansäurealkylestern:

3-(2',4^!-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäure-methylester 3-(2^f.4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäure-methylester 3-(2·,4'-Dibrom-4-biphenylyl)~2-butensäure-methylester 3-(p-2,4-Difiuorphenoxy-phenyl)-2-butensäure-methylester 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-2-butensäure-methylester 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäuremethylester

3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-äthylester 3-(2', 4' -Dichlor-4-biphenylyl)-2-rbutensäure-äthylester 3- (3', 4' -Dichior-4-biphenylyl-)-2-butensäure-äthyiester 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-2-butensäure-äthyle ster 3-(p-2,4-DifIuorphenoxy-phenyl)-2-butensäure-äthylester 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-Z-butensäure-äthylester 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-2-butensäureäthylester.

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b) Man hydriert 1 g 3-(2«,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäuremethylester in 20 ml Äthanol an 0,1 g 5 %-±gem Pd-C bei 1 at und 20° bis zu Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4~ biphenylyl)-buttersäuremethylester.

Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Ester:

3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester 3-(3',4^r-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester 3-(2',4'-Dibrom-4-bjphenylyl)-buttersäure-methylester 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester

3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-methylester

3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-buttersäuremethylester

3—(2',4^l-Miiuor-4-biphenylyi)-buttersäure-äthylester 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylester 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthyle ster 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenyIyI)-buttersäure-äthylester 3-(p-2,4-Difluorpheonxy-phenyl)-buttersäure-äthyle ster 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure-äthylester.

c) !ta kocht 3,04 g 3- (2', 4 '■ -D.i. f J uor-4-biphenyIyI) buttersäureäthylester mit 1 g KOH in 25 ml Äthanol 2 Stunden, dampft ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Äther, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4^!-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

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d) Man kocht 3,04 g 3-(2',4^!-Difluor-4-biphenylyl.)-buttersäureäthylester in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml 25 %-iger Salzsäure 90 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

e) Ein Gemisch aus 1 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester und 100 ml Wasser wird in einem Autoklaven 24 Stunden auf 180° erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4^l-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 7

a) Unter Rühren versetzt man bei -80° eine Lösung von 32 g a-Dibenzylphosphonoessigsäure (Carboxymethylphosphonsäure-dibenzylester) in 300 ml TIIF mit einer Lösung von 21,4 g Lithiumdiisopropylamid in 200 ml THF und anschließend mit einer Lösung von 23»2 g 4-Acetyl-2¹,4'-difluorbiphenyl in 250 ml THF. Man rührt noch 12 Stunden, läßt das Gemisch dabei auf Raumtemperatur kommen und hydrolysiert das gebildete Produkt der Formel Z-C(CH₃) (OLi)-CH/P=C (OCH₂C₆H₅ )_ZJ~C00Li (Z = 2' ^'-Difluor^-biphenylyl) mit verdünnter Essigsäure/Eis. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2^l ,V~Difluor-4-biphenylyl)~2-butensäure, F. 193-195°.

b) Man löst 1 g 3-(2^f,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure in 10 ml THF und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazomethan-Lösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr beobachtet wird. Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-methylester, F. 90 - 92°.

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c) 1 g 3-(2^! ,4¹-Difluor-4-biphenyIyI)-2-butensäure wird in 25 ml Dioxan gelöst, mit 0,1 g PtC^ versetzt und "bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasser stoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(2',4^!-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 110°.

Beispiel 8

Man kocht 69,7 g Triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester mit 29,7 g 4-(I-Bromäthyl)-2^!,4'-diflucrbiphenyl in 300 ml absolutem Äthylacetat 54 Stunden, saugt ab und dampft das Filtrat ein. Der so erhaltene rohe /I- (2', 4' -Difluor-4-biphenylyl )-äthyl7-triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester wird in 500 ml Methanol gelöst, mit 150 ml 20 %-iger Kalilauge versetzt und eine Stunde gekocht. Man destilliert das Methanol ab, gibt Wasser zu, wäscht mit Äther, säuert mit Salzsäure an und erhält 3-(2',4^l-Difluor-4-biphenylyl)-buttcrsäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 9

Man gibt eine aus 14,2 Methyljodid und 2,4 g Magnesium in 100 ml THF erhaltene Grignard-Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 30,4 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyi)-3-oxo-propionsäureäthylester (erhältlich durch Bromierung von 4-Acetyl-2*,4'-difluorbiphenyl zu 4-Bromacetyl-2',4'-difluorbiphenyl, Reaktion mit KCN zu 4-Cyanacetyl-2^T ,4'-difluorbiphenyl, Hydrolyse und Veresterung) in 200 ml THF. Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rühren noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab und hydrolysiert das erhaltene Alkoholat mit Eis und gesättigter NH^Cl-Lösung. Die ätherische Phase wird getrocknet und einge-

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dampft. Man erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester, F. 96 - 97°.

Beispiel 10

a) Eine Lösung von 2,62 g 1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-propan-l-on /erhältlich durch Acylierung von 2,4-Difluorbiphenyl mit 3-Methoxy-propionylchlorid zu 1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-methoxy-propan-l-on und anschließende Ätherspaltung/ in 20 ml THF wird unter Rühren bei 20° zu einer aus 3 g Methyljodid und 0,5 g Magnesium in 100 ml Äther bereiteten Grignard-Lösung hinzugetropft. Man rührt noch 4 Stunden, zersetzt das erhaltene Alkoholat mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure,arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2·,4^t-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol,

F. ö2 - 64°.

b) Silberoxid (aus 3,2 g AgNO-, und 0,8 g NaOH in 25 ml Wasser frisch bereitet) wird zu einem Gemisch von 2,78 g 3-(2«,4·-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol und 2 g NaOH in 20 ml Wasser gegeben. Man kocht 2 Stunden, filtriert, arbeitet das Filtrat wie üblich auf und erhält 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 121 - 123°.

Beispiel 11

Man tropft eine 2^T ^'-Difluor^-biphenylyl-magnesiumbromid-Lösung (erhalten aus 2,69 g 4-Brom-2^T,4'-difluorbiphenyl und 0,24 g Magnesium in 100 ml Äther) unter Rühren bei 20 zu einer Lösung von 1,3 g Acetessigsäureäthylester in 40 ml Äther, rührt noch zwei Stunden, zer-

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setzt das erhaltene Alkoholat mit Eis und gesättigter NH^Cl-Lösung, trocknet die ätherische Phase, dampft ein und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester, F. 96 - 97°.

Beispiel 12

Man versetzt eine Grignard-Lösung aus 2,69 g 4-Brom-2',4'-difluor-biphenyl und 0,24 g Magnesium in 100 ml Äther tropfenweise mit 0,44 g l-Hydroxy-3-butanon in 40 ml Äther unter Rühren bei 20°. Man rührt noch zwei Stunden, zersetzt das erhaltene Alkoholat mit verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

Beispiel 13 ■

Man löst 2.6 g 3- (2' , 4' -Difluor-4-biphenylyl-l-b.uten-3-ol (erhältlich aus 2%4'-Difluor-4-biphenylyl-magnepiumbromid und Methylvinylketon) in 5 ml Diglyme, versetzt mit 3 ml einer 1-molaren Lösung von NaBH^ in Diglyme und tropft unter Nr, eine Lösung von 0,56 g BF-z-Ätherax in 1,2 ml Diglyme hinzu. Anschließend werden 0,7 ml Wasser zugegeben, danach werden 1,4 ml 3n NaOH sowie 1,4 ml 30 %-iges H0O2 bei 80 - 100° zugetropft. Man kühlt ab, versetzt mit Eiswasser, arbeitet wie üblich auf, wobei der intermediär entstandene Borsäureester hydrolysiert,wird, und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 84°.

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Beispiel 14

Man kocht 1 g 3-Chlor-3-(2^f,4'-difluor-4-biphenylyl)-buttersäure /erhältlich durch Anlagerung von HCl an 3-(2',4^!-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure7 und 25 ml 20 %-ige Kalilauge 10 Minuten, kühlt ab, wäscht mit Äther, säuert an und erhält 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure, F. 121 -123°.

Beispiel 15

Man löst 3,55 g 3-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-brombuttersäure /erhältlich durch Bromierung von 3-(2',4'~Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure7 in einem Gemisch von 15 ml Aceton und 15 ml Wasser, gibt 1 Tropfen Schwefelsäure hinzu, erwärmt 4 Stunden auf 45°, arbeitet wie üblich auf und erhälc 3-(2^:,4'-Difluor-4-bipnenyIyI)-3-hydroxybuILersäure, F. 121 - 123°.

Beispiel 16

Man kocht 2 g 3-(2',4'-Difluor-biphenylyl)-3-acetoxybuttersäure /erhältlich aus 3-(2',4'-Bifluor-4-biphenylyl)· 3-brombuttersäure mit KaliumacetatJ mit 1 g KOH in 25 ml Methanol 2 Stunden, arbeitet mit Wasser und Chloroform auf und erhält 3-(2^!,4^!-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäure, F. 121 - 123°.

Beispiel 17

Man rührt 1 g 2-/T-(2 · ^'-Difluor^-biphenylyD-äthylZ-butan-3-on-säureäthylester /erhältlich durch Reaktion von 4-(l-Bromäthyl)-2^f,4'-difluorbiphenyl mit Acetessigsäureäthylester7 mit 15 ml 50 %-igem KOH 45 Minuten bei 90°

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unter Npj kühlt ab, gibt Wasser und HCl bis pH 10 hinzu, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält
3-(2^l,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 18

Man kocht 1 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyronitril /erhältlich aus 4-(l-Brom-2-propyl)-2',4'-difluorbiphenyl und KCN7 in 15 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden, dampft ein, arbeitet den Rückstand wie üblich
auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 19

Man kochi 1 g 3-(2^! ,4^!-Dixluor-4-biphenylyl)-butyx'-onitril mit 6 ml Essegsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure
2 Stunden unter Stickstoff, dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf·.und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyiyl^buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 20

Man kocht 1 g 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyronitril mit 3 ml n—Hexanol und 0,1 g konzentrierter HpSO^ 48 Stunden, gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2«,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

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Beispiel 21

Man kocht 1 g J5-(2' ,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäureiminoäthyläther-hydrochlorid ./erhältlich aus 3-(2',4^!- Difluor-4-biphenylyl)-butyronitril und Äthanol/KCl in Äther bei 0°/ mit 25 ml Wasser 1 Stunde. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthyle ster.

Beispiel 22

Man kocht 2,76 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyramid (erhältlich aus dem Nitril und Schwefelsäure bei 25°) und 5 g KOH in 100 ml Äthanol unter Np 3 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 23

Ein Gemisch von. 1 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butyramid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe von Wasser wie Üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 -110°.

Beispiel 24

Man kocht 3,12 g l-Chlor-3-p-(2,4-difluorphenoxy)~phenyl-3-butanol /erhältlich durch Reaktioa von 4-(3-Chlorpropionyl)-2',4'-difluor-diphenyläther mit CH^MgJ und anschließende Hydrolys_e7 mit einer Lösung von :2 g Ba(OH^

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in 40 ml Methanol 3 Stunden, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, dampft den Extrakt ein und erhält 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl-butan-1,3-diol.

Beispiel 25

a) Man löst 2,96 g l-Chlor-3-(2»,4'-difluor-4-biphenylyl)~ 3-butanol (erhältlich aus 2',4'-Difluor-4-biphenylylmagnesiumbromid und l-Chlor-3-butanon) in 20 ml DMFj versetzt mit 3 g wasserfreiem Kaliumacetat und rührt 3 Stunden bei 60°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man l-Acetoxy-3-(2' ,4'-difluor-4-biphenylyl )-3-butanol.

b) Eine Lösung von 3,2 g l-Acetoxy-3-(2^f,4'-difluor-4-biphenylyl)-3-butanol und 2 g NaOH in 30 ml 80 %-igem Äthanol wird 3 Stunden gekocht. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, dampft den Extrakt ein und erhält 3-(2«,4^f-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

Beispiel 26

a) Analog Beispiel 25 a) setzt man 3-Brom-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-1-ol /erhältlich durch Bromierung von 3-(2',4^!-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1-ol7 mit Kaliumacetat zu 3-Acetoxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-1-ol um.

b) Man kocht 3,20 g 3-Acetoxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-1-ol mit 2 g KOH in 50 ml Methanol 2 Stunden, gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

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Beispiel 27

Eine Lösung von 2,77 g l-Amino-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-öl /erhältlich aus 3-Hydroxy-3-(2', 4' difluor-4-biphenylyl)-butyramid mit LiAIHa7 in 50 ml 15 $-iger wässeriger Essigsäure wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g NaNOp in 5 ml Wasser versetzt. Man erwärmt eine Stunde auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

Beispiel 28

Man kocht 2,92 g 1-Methoxy-3-(2^f,4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol (erhältlich aus 3-Methoxy-l-(2^T,4^f-difluor-4-biphenylyl)-propan-1-on und CH^MgJ) mit einem Gemisch, aus 5 ml 48 %-iger wässeriger HBi- und 5 ml Essigsäure 2 Stunden, gibt 10 ml 10 %-ige methanolische KOH hinzu, kocht erneut. 2 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3_(2·,4'-Difluor-4-biphenyIyI)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

Beispiel 29

Man erhitzt 1,2 g Magnesiumspäne und 1,2g Magnesiumpulver unter Rühren in 60 ml absolutem Äther, leitet einen mäßigen trockenen C0₂-Strom ein, gibt ein Körnchen Jod dazu und tropft eine Lösung von 2,68 g 4-(1-Chlor-2-propyl)-2',4'-difluorbiphenyl /erhältlich aus 4-(1-Hydroxy-2-propyl)-2',4'-difluorbiphenyl und SOC1₂_7 in 20 ml absolutem Äther zu. Man kocht noch 20 Minuten, kühlt ab, filtriert, dampft ein, gibt Wasser zu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

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Beispiel 30

Eine Lösung von 3,11 g 4- (l-Brom-2-propyl) -2', 4^f -difluorbiphenyl in 20 ml THF wird langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 0,26 g Magnesiumpulver und 20 ml THF bei 45° zugegeben» Man rührt noch 15 Minuten, filtriert, gießt die Lösung auf 1 kg festes Kohlendioxid, läßt auf 20° erwärmen, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - Ii 0°,

Beispiel 31

2 g Orthokohlensäure-tetraäthylester werden zu einer Lösung von 2- (2', 4" -Difluor-4-biphenylyl)-1-propylmagnes iumbromid /Hergestellt aus 3,11 g 4-(l-Brom-2-propyl)-2^f,4'-difluorbiphenylj in 40 ml THF zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei 25° gerührt. Man gibt langsam überschüssige halbkonzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, laß abkühlen, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-^- biphenylyl)-^buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 32

Eine aus 3,11 g 4- (l-Brom-2-pr opyl) -2 '·, 4' -dif luor-biphenyl hergestellte Grignard-Lösung in 40 ml THF wird langsam zu einer Lösung voa1,2 g Chlorameisensaureäthylester in 20 ml THF zugegeben. Man gibt 15 ml konzentrierte Salzsäure zu, kocht 24 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

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Beispiel 33

Eine aus 3,11' g 4-(1-Brom-2-propyl)-2',4^!-difluorbiphenyl und 0,26 g Magnesiumpulver in AO ml THF hergestellte Grignard-Lösung wird mit 0,3 g Paraformaldehyd versetzt und 5 Tage stehengelassen. Man arbeitet mit Eis/verdünnter Salzsäure wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-b iphenylyl)-butan-1-öl.

Beispiel 34

Man löst 1 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-butensäure (erhältlich durch Reaktion von 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-oxo-propionsäure-äthylester mit Triphenylphosphinmethylen und Verseifung) in 25 ml Äthylacetat und hydriert an 0,1 g Platin bei 20° und 1 at bis zum Ende der WassersLoff-Aufnähme. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 35

Eine Lösung von 2,76 g 3-Hydroxy-3-£',4'-difluor-4-biphenylyl)-butanal (erhältlich durch Reaktion von 4-Acetyl-2',4'«diflucrbiphenyl mit 2,2-Diäthoxyäthylmagnesiumbroinid und nachfolgende Hydrolyse) in 12 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 0,6 g NaBH^ in 15 ml Äthanol getropft. Man rührt zwei Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2·,4^!Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

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Beispiel 36

Man löst 2 g l-Benzyloxy-3-p-(2,4-difluorphenoxy)-phenylbutan-3-ol /erhältlich aus p-2,4-Difluorphenoxy-acetophenon und 2-Benzyloxyäthylmagnesiumbromid) in 50 ml Methanol, hydriert an 0,5 g 5 %-igem Pd-C-Katalysator bei 20° und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme und erhält 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)_Tphenyl-butan-1,3-diol,.

Beispiel 37

Eine Lösung von 1 g 3-(2^f,4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-chlor-butan-1-öl /erhältlich aus 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol und HCl7 in 25 ml Äthylacetat wird an 1 g 5 %-igem Pd-C-Katalysator bei 20° und 1 at bis zum Stillstand hydriert. Man dampft ein und erhält 3-(2·,4'-Bifluor-4-biphenylyl)-butan-1-öl.

Beispiel 38

Man löst 20,5 g 4-Amino-2',4'-difluorbiphenyl in einem Gemisch aus 25 ml 35 %-iger Salzsäure, 50 ml Essigsäure und 120 ml Wasser, kühlt auf 0° und gibt portionsweise 6,9 g NaNOg hinzu. Anschließend wird bei -10° unter Rühren und Ng-Atmosphäre eine Lösung von 1,5 g CugClg. 0,9 g LiCl und 100 g Crotonsaureathylester in 900 ml Aceton zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei 0-5° und 14 Stunden bei 20°, extrahiert mit Benzol, wäscht, dampft den Extrakt ein und erhält 20 g rohen 2-Chlor-3-(2',4^!-difluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester. Dieser wird in 250 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 50 g Zinkstaub versetzt, 3 Stunden bei 20° gerührt und filtriert Aus dem Filtrat erhält man nach üblicher Aufarbei tung 3-(2',4^f-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester, F. 54 - 56°.

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Beispiel 39

Man kocht 2 g 1-(2',4'-DIfluor-4-biphenylyl)-äthylmalonsäurediäthylester /erhältlich durch Umsetzung von 4-(l-Bromäthyl)-2',4'-difluorbiphenyl mit Na-Malonsäurediäthyleste£7 3 Stunden mit 30 ml 10 %-iger äthanolischer· KOH-Lösung, destilliert das Äthanol ab, gibt den Rückstand in 60 ml Wasser und säuert mit Salzsäure auf pK 4 an. Die ausgefallene 1-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylmalonsäure wird abfiltriert, getrocknet, in Aceton gelöst, die Lösung filtriert und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand bis zum Ende der CO^j-Entwicklung auf 100 120°/20 iam und erhält 3-(2·,4^f-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 40

Eine Lösung von roher 1-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-äthyl-malonsäure /erhältlich durch Verseifung von 2 g 1-(2 S 4 ^f-Difluor-4-biphenylyl)-äthyl-malonsäurediäthylester mit äthanolischem KOH unter Np_7 in 20 ml Essigsäure und 20 ml 15 %-iger HCl wird unter N₂ bis zum Ende der COp-Entwicklung gekocht. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyi)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 41

Man erhitzt 1 g l-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylmalonsäure-monoäthylester (erhältlich durch partielle Verseifung des Diäthylesters mit 1 Mol KOH in Äthanol und Ansäuern) bei 18 Torr langsam bis zum E_nde der CO₂-Entwicklung auf 100 - 130° und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl) -buttersäureäthylester.

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Beispiel 42

Ein Gemisch aus 3,11 g 4-(l-Brom-3-propyl)-2',4'-difluorbiphenyl, 40 ml tert.-Butanol, 2,3 g Kalium-tert. butylat und 10 g Nickelcarbonyl wird 24 Stunden auf erhitzt anschließend zur Trockne eingedampft. Man gibt 40 ml 6n Salzsäure zu, kocht 12 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 43

Zu einer Lösung von 2,3 g 4-(2-Propenyl)-2',4'-difluorbiphenyl /erhältlich durch Wasserabspaltung aus 4-(2~ Hydroxypropyl)-2',4'-difluorbiphenyl mit Polyphosphorsäuren in einem Gemisch von 12 ml Schwefelsäure und 8 ml TrifluGressigGäure werden innerhalb von 20 Minuten '\ nil Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten gießt man das Gemisch in Wasser und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 44

Man löst 2,48 g 2-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-propanol (oder 2,3 g 4-Propenyl-2^f ,4^f-difluorbiphen3>-l) in 10 ml 3 %-lgQT äthanolischer Salzsäure, gibt 20 mg /JCßH,-) JPj₀PdCIp zu und erhitzt das Gemisch unter CO bei 500 at in einem Autoklaven 5 Stunden auf 85°. Nach dem Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man ■· 3-(2',4' -Dif luor-4-biphenylyl) -butt er säur eäthyle ε ter.

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Beispiel 45

Ein Gemisch aus 2,3 g 4-Propenyl-2',4'-difluorphenyl /öder 2,48 g 2-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-propanol7, 2 ml Nickelcarbonyl, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Aceton wird 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht einer Quecksilberdampflampe auf 50° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure, F. 109 - 110°.

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 2,4 g 2,4-Difluor-3'odbenzol und 2,4 g Dinatriumsalz der 3-p-Hydroxyphenyl-3-hydroxy-buttersäure (erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxyacetophenon mit Bi-OBiefcssigsäureäthylefcjter und Zink und nachfolgende Verseifung) wird in Gegenwart von 1 g Cu-PuIver in 10 ml HMPT 8 Stunden auf 90° erwärmt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäure.

Analog erhält man mit dem Na-SaIz des 3-p-Hydroxyphenylbutan-1,3-diols (erhältlich durch Reduktion von 3-p-Hydroxyphenyl-3-hydroxybuttersäureäthylester) das 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl-butan-1,3- -diol.

Beispiel 47

Eine Lösung von 3,28 g Natriumsalz der 3-p-Jodphenyl-3-hydroxybuttersäure und 1,52 g Natrium-2,4-difluorphenolat in 20 ml DMF wird 8 Stunden auf 130° erwärait. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäure.

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Analog erhält man aus 3-p-Jodphenyl-butan-1,3-diol (erhältlich durch Reduktion von 3~p-Jodphenyl-3-hydroxybuttersäureäthylester) das 3-p-(2,4-Difluorphenoxy}-phenyl-butan-1,3-diol.

Beispiel 48

Zu 3,3 g 3-p-£,4-Diaminophenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäureäthylester (erhältlich durch Reformatskij-Reaktion aus p-SA-Diacetamidophenoxyacetophenon) gibt man bei 0° 3 ml konzentrierte Salzsäure, dann unter Rühren bei 0° eine Lösung von 1,4 g NaNO₂ in 6 ml Wasser. Nach-Zugabe einer Lösung von 0,7 g Borsäure in 1,5 g 60 %-iger Fluorwasserstoffsäure rührt man 40 Minuten, filtriert, wäscht mit Wasser, Methanol und Äther und trocknet. Das Diazoniumsalz wird bis zu Ende der Zersetzung auf etwa 150° erhitzt. Mari erhält 3-p-(2,4-Difluo2 phenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäureäthylester.

Analog erhält man aus 3-p-(2,4-Diaminophenoxy)-phenylbutan-1,3-diol /erhältlich durch Hydrierung von 3-p-(2,4-Dinitrophenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäureäthylester an CuCrpOA 7 das 3-p-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl-butan-1,3-diol.

Beispiel 49

Man löst 3,3 g 3-p-(2,4-Diaminophenoxy)-phenyl-3-hydroxybuttersäure.äthylester in 30 ml 10 %-iger Salzsäure, versetzt bei 0-5° mit 0,7 g NaNO₂ in 2 ml Wasser, tropft die erhaltene Diazoniumsalzlösung langsam zu einer heißen Cu₂Cl₂-Lösung (erhalten durch Reduktion von 2,1 g Kupfersulfat mit SO₂ in 13 ml Wasser in Gegenwart von 2,6 g NaCl)

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hinzu, erhitzt weitere 30 Minuten auf 90 - 95°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-p-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl-3-hydroxy-buttersäureäthylester.

Analog erhält man mit Cu₂Br₂ den 3-p-(2,4-Dibromphenoxy)-phenyl-3-hydroxy-buttersäureäthylester und aus 3-p-{2,4-Diaminophenoxy)-phenyl-butan-1,3-diol mit Cu₂Cl₂ das 3-p-(£,4-Dichlorphenoxy)-phenyl-butan-1,3-diol.

Beispiel 50

a) Unter Stickstoff tropft man eine Lösung von 32 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester in 300 ml absolutem THF zu einer Suspension von 4,6 g LiAlH^ in 200 ml THF und kocht das Gemisch eine Stunde. Nach dem Abkühlen zersetzt man mit Äthylacetat, Wasser und 32 %-iger Natronlauge und arbeitet dann wie üblich auf. Man erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-butan-1,3-diol, F. 82 - 84°.

Analog erhält man durch Reduktion der entsprechenden Ester:

3-(2·,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1-öl 3-(2«,4«-Dichlor-4-biphenylyl)-butan-1-öl 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol.

3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-butan-1-öl 3-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol 3-(2»,4'-Dibrom-4-biphenylyl)-butan-1-öl 3-(2·,4'-Dibrom-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-butan-1-öl 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-butan-1,3-diol 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-butan-1-öl 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-butan-1,3-diol,_n ^2Ol,5902 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-butan-1-öl 3-(p-2-Fluor-4-chlorpheonxy-phenyl)-butan-1,3-diol.

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b) Man läßt ein Gemisch aus 3 g 3-(2",4^!-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol, 5 ml Acetanhydrid und 8 ml Pyridin 15 Stunden bei 20° stehen, gießt in Eiswasser, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 1-Acetoxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol.

-Analog erhält man durch Acetylierung der entsprechenden Alkohole:

1-Acetoxy~3-(2', 4'-difluor-4-biphenylyl)-butan 1-Acetoxy-3-(2',4'-dichlor-4-biphenylyl)-butan 1-Acetoxy-3-(2',4'~dichlor~4-biphsnyIyI)-butan-3~ol 1-Acetoxy-3-(3',4'-dichlor-4-biphenylyl)-butan 1-Acetoxy-3-(3',4'-dichlor-4-biphenylyl)-butan-3-ol 1-Acetoxy-3-(2',4'-dibrom-4-biphenylyl)-butan 1-Acetoxy-3-(2',4'-dibrom-4-biphenylyl)-butan-3-ol 1-Acetoxy-3-(p-2,4-difluorphenoxy-phenyl)-butan 1-Acetoxy-3-(p-2,4-difluorphenoxy-phenyl)-butan-3-ol 1-Acetoxy-3-(p-2,4-dichlorphenoxy-phenyl)-butan 1-Acetoxy-3-(p-2,4-dichlorphenoxy-phenyl)-butan-3-ol 1-Acetoxy-3-(p-2-fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-butan 1-Acetoxy-3-(p-2-fluor-4-chlorpheonxy-phenyl)-butan-3-ol.

c) Analog b) erhält man mit den entsprechenden Anhydriden die entsprechenden Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerate, Isovalerate, Trimethylacetate. Capronate, Isccapronate, tert.-Butylacetate und Octanoate, z.B.

1-Propionyloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol

1 -Butyryloxy-3-(2', 4'-dif luor-4-biphenylyl)-butan-3-ol 1-Isobutyryloxy-3-(2^!,4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol

1-Valeryloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol 1-Isovaleryloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol
1 -Trimethylacetoxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenyIyI)-butan-

³"⁰¹ 809882/1227

1-Capronyloxy-3-(2',4'-difluor-4-Mphenylyl)-butan-3-ol 1-Isocapronyloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol

1-tert.-Butylacetoxy-3-(2^! ,4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol

1 -Octanoyloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol.

d) Man erwärmt 3 g 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol mit 15 ml Ameisensäure 2 Stunden auf 80°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 1-Formyloxy-3-(2',4'-difluor-4-biphenylyl)-butan-3-ol.

e) Man löst 2,73 g 3-(2',4'.-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol in 30 ml Essigsäure und hydriert bei 20° und 1 at an 0,5 g 10 %-igem Pd-C bis zum Stillstand. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1-ol.

Beispiel 51

Zu einem Gemisch aus 28,S g 3-(2^T,4^t-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure-meihylester und 100 ml Benzol tropft man unter Rühren 33,4 ml einer 70 %-igen Lösung von

₂₂

in Benzol und rührt ..nsjshlieflend bei 80° über Nacht. Das Gemisch wird auf 130 ml 20 9b-ige H₂SO^ gegossen, eine Stunde gerührt und wio üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-ol.

Analog erhält man durch Reduktion der*entsprechenden Ester:

3-(2^!,4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-buten-1-öl 3-(3',4·-Dichlor-4-biphenylyl)-2-buten-1-öl 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-2-buten-1-ol 3-(p-2,4-Difluorphenoxy-phenyl)-2-buten-1-öl 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-2-buten-1-öl 3-(p-2-Fluor-4-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-1-öl.

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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Natriumsalz der 3-(2',4^f-Difluor-4-biphenyIyI)-3-hydroxy-buttersäure, 4 kg Lactose, 1,2 kg Maisstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Maisstärke, Talk, Tragant und Farbstoff.überzogen v/erden.

Beispiel C: Kapseln

5 kg 3-(p~2,4-Dichlorphenoxy--phGnyl)™2-butensäure werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Analog sind Tabletten·, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

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Claims

Patentansprüche;

[Λ. JAraliphatische Dihalogenverbindungen der allgemeinen ^ Formel I

Q-Y

worin

R^ und R² (gleich oder verschieden) F, Cl oder Br, Q -CH(CH₃)-CH₂-, -C(OH)(CH₃)-CH₂- oder

-C(CH₃)=CH-,

Y COOH₅ COOR³, CH₂OH oder CH₂OAc η 0 oder 1, r3 Alkyl oder Aryl mit jeweils bis zu

8 C-Atomen und Ac Acyl mit 1 - 8 C-Atomen

Q(1ai+on

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. a) 3-(2',4'-Difluor-4-biphenyIyI)-buttersäure.

b) 3-(2^! ,4^!-DiJ:laoi--4-biphenyiyl)-buttersäureäthylester.

c) 3-(2',4^!-Difluor-4-b±pheaylyl)-3-hydroxybutter-öäure.

d) 3- (2', 4' -Dif luor-'-i-biphenylyl) - 3- hydroxy buttersäure- äth^/lester.

e) 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäure.

f) 3-(2^f,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäuremethylester.

g) 3-(2^!,4'-Difluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester.

h) 3-(2^f,4'-Difluor-4-biphenylyl)-butan-1_f3-diol.

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i) 3-(2^!,4'-Dichlor-4-biphenyIyI)-buttersäure. j) 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester.

k) 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3~hydroxy-buttersäure. 1) 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)~3-hyd.roxy-buttersäureäthylester.

m) 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäure. η) 3-(2·,4'-Dichlor-4~biphenylyl)-2-butensäure-

methylester. ο) 3-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester.

ρ) 3-(2^l,4'-Dichlor-4-biphenylyl)-butan-1,3-diol. q) 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenyIyI)-buttersäure. r) 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenyIyI)-buttersäureäthylester.

s) 3-(2' ,4'-Dibrom-4-b3pb.enylyl)-3-hydroxy-buttersäure. t) 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyi)-3-hydroxy-buttersäureäthylester.

u) 3-(2^! ,4'-Dibrom~4-biphenylyl)-2--butonsäure. ν) 3-(2',4^t-Dibrom-4-biphenylyl)-2-butensäure-

methylester. w) 3- ( 2 ·, 4' -Dibrom-4-biphenyIyI) -2-butenf5äureäthylester.

χ) 3-(2',4'-Dibrom-4-biphenylyl)-butan-1-3-diol. y) 3-(p-2,4-Dichlorphenoxy-phenyl)-3-hydroxybuttersäure.

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3. Verfahren zur Herstellung von araliphatischen Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel I

worin

R und R (gleich oder verschieden) F, Cl oder Br, Q -CH(CH₃)-CH₂-, -C(OH)(CH^)-CH₂- oder

-C(CH₃)=CH-,

Y COOH, COOR³, CH₂OH oder CH₂OAc η 0 oder 1,
R Alkyl oder Aryl mit jeweils bis zu

8 C-Atomen und

Ac Acyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,
sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, da-

allgemeinen Formel II

Z-X II

worin _R1 _y

Z die Gruppe <v //"(O)V₁-Vv /)~ und

X einen in die Gruppe -Q-Y umwandelbaren

Rest bedeutet und

1 2

R , R , Q, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen

haben,

den Rest X in die Gruppe -Q-Y umwandelt , oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung

worin

1 2 die eine der Gruppen Q bzw. Q OH, die andere dieser Gruppen L,

L Hal, OH oder eine funktionell^abgehandelte Hydroxygruppe und

Hal Cl, Br oder J

1 2
bedeutet und R , R₅Q und Y die oben angegebenen

Bedeutungen haben,
umsetzt
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

NH₂ oder R¹ und

NH₂ oder, falls R^=NH₂ ist, auch R²

bedeuten und

1 2

R , R , Q, η und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben

diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz anschliessend mit einem Halogenierungsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste Q und/oder Y in einen oder mehrere andere Reste . Q und/oder Y umwandelt.

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4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch-unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Trägeroder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

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