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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel
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in der
W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylen- gruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, m die Zahl 0, 1 oder 2,
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Hetero- arylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Koh- lenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-,
Carboxyl-, Cyclohexyl-,
Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert und zusätz- lich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1, 2, 4-Tri- azolyl-, Triphenylmethyl-, 4, 5-bis- (p-Chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexyl- aminocarbonylmethyl-oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn m die Zahl l ist, R3 und R t, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino- oder Acetylaminogruppen bedeuten.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
D, W, R 2 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-,
Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid zweckmässigerweise in einem Lösungmittel wie Eisessig, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Toluol, Äthanol oder in einem Überschuss
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des verwendeten Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 150 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Hiebei ist es nicht erforderlich, eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu isolieren. Diese kann vielmehr aus der entsprechenden Nitroverbindung in situ hergestellt werden, z. B. durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Palladium (Calciumcarbonat oder Palladium/Calciumcarbonat + Bleiacetat (Lindlar-Katalysator), durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn
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der Nitrogruppe zweckmässigerweise mit der äquivalenten Menge des erforderlichen Reduktionsmittels, z. B. mit einem Metallsalz wie Eisen- (II)-sulfat, Zinn- (II)-chlorid, Chrom- (II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Hydrierungskatalysators, z.
B. in Gegenwart von Palladium/Calciumcarbonat + Bleiacetat. Führt man beispielsweise die Reduktion in Gegenwart von Palladium/Kohle durch, so wird die Sulfoxydgruppe teilweise mitreduziert.
Bedeutet ferner in einer entsprechenden Nitroverbindung W die Vinylengruppe, so kann diese Gruppe, insbesondere wenn die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Waserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, durchgeführt wird, zu der entsprechenden Äthylengruppe aufhydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.
So erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, welche man ihrerseits durch Alkylierung einer entsprechenden 2-Nitro- - 5-hydroxy-Verbindung mit einem entsprechenden a, M-Dihalogenalkan, anschliessende Umsetzung mit einer entsprechenden Mercaptoverbindung und gegebenenfalls anschliessender Oxydation mit Wasserstoffperoxyd erhält.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : 6- [4- (2-Pyridylsulfonyl)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril a) 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure-methylester
21, 0 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure (S. N. Chakravarti und P. L. N. Rao, Chem. Soc. 1938,
172) werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren innerhalb 45 min tropfenweise mit 86 ml Thionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 36 C ansteigt. Man rührt noch 25 min nach. Nach Abkühlen im Eisbad erhält man 18, 6 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimt-
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313, 8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylsulfoxyd 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 800 ml Wasser versetzt.
Man extrahiert mit Chloroform und isoliert nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels 31, 7 g 2-Nitro-4-brombutoxy-zimtsäure-methylester vom
Schmelzpunkt 60, 5 bis 63 C. c) 2-Nitro-5- [4- (2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäure-methylester
10, 75 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylester werden zu einer 60 min lang vorge- rührten Mischung von 5 g Kaliumcarbonat und 4, 0 g 2-Mercaptopyridin in 100 ml Dimethyl- sulfoxyd gegeben und 18 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 400 ml
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: 11, 07, 0 g 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäure-methylester werden in 70 ml Essigsäure gelöst, mit 5, 0 ml 35% igem Wasserstoffperoxyd versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Abdestillieren des Eisessigs kristallisiert man aus Chloroform/Methanol um.
Ausbeute : 3, 5 g (46, 2% d. Th.), Schmelzpunkt ; 118 bis 121 C.
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Beispiel 5 : 2, 3 g 2-Nitro-5- (3, 4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy-zimtsäure-methylester werden in 20 ml Eisessig und 0, 3 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 7 h lang analog beim Beispiel 4 b) hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml 5 n Salzsäure 1 h lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit wenig Chloroform und trennt durch Chromatographie auf einer Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F...) mit Äthylenchlorid/Methanol = 9 : 1. Die Identifzierung der gebildeten Verbindungen erfolgte im UV-Licht und durch Besprühen mit Jodspray.
Rf-Wert : 0,30: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray blaubiolett.
Rf-Wert : 0,42: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray zunächst orangegelb, dann allmählich grauviolett.
Rf-Wert : 0,45: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jod- spray kräftig orange-gelb.
Rf-Wert : 0, 57 : 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydro-carbostyril, mit Jod- spray hell-eigelb.
Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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(4-Phenylmercapto-butoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt : 121, 5194 C, 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt: 191 bis 196 C, 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Schmelzpunkt: 167 bis 168 C, 6- [4- (3, 4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt ; 172 bis 173 C,
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[4- (2, 5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt :6-[4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt:
169 bis 170oC, 5-Brom-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, Schmelzpunkt : 190 bis 191 C, 6- [2- (N-Methyl-N-cyclohexyl-earbamidomethyl-sulfinyl)-äthoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt : 128 bis 130 C, 6- [4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt : 144 bis 146 C,
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[4- (3, 5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, Schmelzpunkt :6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt: 106,5 bis 108 C Schmelzpunkt : 148 bis 149 C (einmal aus Toluol und einmal aus Äthanol).