DE2142181A1 - 1,4 Benzodiazepindenvate and process for their production - Google Patents

1,4 Benzodiazepindenvate and process for their production

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DE2142181A1
DE2142181A1 DE19712142181 DE2142181A DE2142181A1 DE 2142181 A1 DE2142181 A1 DE 2142181A1 DE 19712142181 DE19712142181 DE 19712142181 DE 2142181 A DE2142181 A DE 2142181A DE 2142181 A1 DE2142181 A1 DE 2142181A1
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Description

PatentanwältePatent attorneys

Dipl. Ing. C. Wallach Dipl. Ing. G. Koch Dr. T. Hsibach 8 München 2 Dipl. Ing. C. Wallach Dipl. Ing. G. Koch Dr. T. Hsibach 8 Munich 2

Kaufingerstr.8, Tel. 24 02 75Kaufingerstr. 8, Tel. 24 02 75

133 87 133 87

2 3. AÜG. 19712 3rd AÜG. 1971

SIPHAE S.A.SIPHAE S.A.

1,4-Benzodiazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung1,4-Benzodiazepine derivatives and processes for their preparation

Die Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von 1,4-Benzodiazepinderivaten, die einen Carbaminsäureesterrest enthalten und interessante therapeutische Eigenschaften besitzen.The invention relates to a group of 1,4-benzodiazepine derivatives, which contain a carbamic acid ester residue and have interesting therapeutic properties.

Diese Verbindungen haben die allgemeine ibrmelThese connections have the general description

CO (D CO (D

209810/1879209810/1879

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2U21812U2181

wobei es sich bei dem Rest E1 um ein Wasserstoffatom oder um einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bei <ten Be-sten E_ und E, jeweils um ein Wasser stoff atom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder um einen mit einer Amino- oder Hydroxylgruppe substituierten niederen Alkylrest handelt. Die fieste E„ und E, können auch gemeinsam eine PoIymethylenkette oder eine ein Heteroatom wie etwa Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Polymethylenkette bilden, so daß sie, als Einheit betrachtet, eine gesättigte heterocyclische Gruppe wie beispielsweise die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe darstellen.where the E 1 radical is a hydrogen atom or a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms and the best E 1 and E are each a hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl radical or a lower alkyl radical substituted by an amino or hydroxyl group. The solid E 1 and E can also together form a polymethylene chain or a polymethylene chain containing a heteroatom such as oxygen or nitrogen, so that, viewed as a unit, they form a saturated heterocyclic group such as the pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino group represent.

Zum besseren Verständnis des Umfangs der Erfindung sei daran erinnert, daß Seil und Ghildress [J. Org. Chem. 27» I96I (1962)] im Jahre I962 über die Umwandlung von Benzodiazepinon-4-oxiden durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in 3-Acetoxybenzodiazepinone berichtet haben, worauf diese durch Hydrolyse in 3-Hydroxy-benzodiazepinone umgewandelt werden, und zwar nach dem folgenden fieaktionsschema:For a better understanding of the scope of the invention it should be recalled that Seil and Ghildress [J. Org. Chem. 27 "I96I (1962)] in 1962 on the conversion of benzodiazepinone-4-oxides have reported by reaction with acetic anhydride in 3-Acetoxybenzodiazepinone, whereupon this by hydrolysis in 3-Hydroxy-benzodiazepinones are converted according to the following fieaktionsschema:

(CH3CO)2O(CH 3 CO) 2 O

HaOHHaOH

CHOHCHOH

Biese Yerbindungsklasse zeigte interessante Eigenschaften und ist daher weiter erforscht worden, wie aus der belgischen Patent-This class of compounds showed interesting properties and has therefore been further researched, as can be seen from the Belgian patent

schriftfont

209810/1879209810/1879

-3- 2U2181-3- 2U2181

' schrift 621 8I9 zu entnehmen ist, welche die Klasse der 1,4-Benzodiazepinderivate mit der Formel s'Scripture 621 819 can be found which is the class of 1,4-benzodiazepine derivatives with the formula s

betrifft, worin R und R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bezeichnen, I und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Ar einen Ärylre st. ■relates to wherein R and R 'represent a hydrogen atom or an alkyl radical I and Y denote a hydrogen or halogen atom and Ar an aryl radical. ■

Ausgehend von diesem Stand der Technik sind die Verbindungen der Ibrmel (i) entwickelt worden, die in therapeutischer Hinsicht den nach dem Stand der Technik bekannten Verbindungen verschiedene Vorteile voraus haben.The connections are based on this prior art the Ibrmel (i) has been developed in therapeutic With regard to the compounds known from the prior art, they have various advantages.

In der Tat zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen infolge der eingebauten Gruppen hervorragende therapeutische Eigenschaften, da nämlich bei einem günstigeren therapeutischen Index eine größere Verträglichkeit erzielt wird und da vor allem im Vergleich zu den obengenannten bekannten Verbindungen eine sehr stark verringerte myorelaxierende Wirkung beobachtet wird. Biese verringerte Ifyorelaxationewirkung ermöglicht eine intensivere Therapie, da die für die bekannten Verbindungen typische asthenisierende Wirkung entfällt.Indeed, the compounds according to the invention show as a result the built-in groups have excellent therapeutic properties, there namely at a more favorable therapeutic index a greater tolerance is achieved and because especially in comparison a very greatly reduced myorelaxative effect is observed for the abovementioned known compounds. Tuck diminished Ifyorelaxation effect enables a more intensive therapy, as the asthenizing that is typical of the known compounds No effect.

Benzodiazepinderivate, die in den Rahmen der Erfindung fallen, sindtBenzodiazepine derivatives falling within the scope of the invention fall, are not

3-Carbamoyloxy-7-ohlor-5-phenyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; .3-carbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; .

3-IT-liethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-oni 3-IT-diethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

3-H,ir-Dimethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont 3-H, ir-Dimethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont

3-N-(ß-Hydroxyäthyl)oarbamoyloxy-7-ohlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 3-N- (β-hydroxyethyl) oarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont

·. 209810/1879·. 209810/1879

3-N-n-Butylcarbamoyloxy-7-ohlor-5-pb.enyl^lf5-öLib.ydro-2H-l,4-'benzo3-Nn-Butylcarbamoyloxy-7-chloro-5-pb.enyl ^ l f 5-öLib.ydro-2H-1,4-'benzo diazepin-2-on;diazepin-2-one;

J-N-Cyclohexylcarbamoyloxy-T-ohlor-S-pheiiyl-l, 5-dihydro-2H-l, 4-J-N-Cyclohexylcarbamoyloxy-T-ohlor-S-pheiiyl-l, 5-dihydro-2H-l, 4-

benzodiazepin-2-on;benzodiazepin-2-one;

3-K(ß-Diäthylaminoäthyl) carbamoyloxy^-chlor-S-phenyl-l, 3-dihydro-3-K (ß-diethylaminoethyl) carbamoyloxy ^ -chlor-S-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiaBepin-2-onj2H-1,4-benzodiaBepin-2-onj

3-(4-Methylpiperaxino) earbonyloxy-7-ohlor-5-phenyl-1,3-dihydro-3- (4-methylpiperaxino) earbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-114-"b enzodia zep in- 2-on;2H-1 1 4- "b enzodia zep in-2-one;

3-Piperidinocarbonyloxy-7-ohlor-5-phenyl-l, 5-dihydro-2H-l, 4-benzo3-piperidinocarbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzo diazspin-2-ontdiazspin-2-ont

3-Carbamoyloxy-l-methyl-7-chlor-5f-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l ,4-benzo 3-carbamoyloxy-l-methyl-7-chloro-5f-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzo diazepin-2-onidiazepin-2-oni

3-N-lie thyl oarbaaoyloxy-1-methyl-T-chlor-S-phenyl-l, 3-d ihydro-2H-3-N-lie thyl oarbaaoyloxy-1-methyl-T-chloro-S-phenyl-1,3-dihydro-2H- l,4-benzodiasepin-2-on?l, 4-benzodiasepin-2-one?

3-N ,H-Dimethylcarbamoylo xy-1-methyl-T-chlor-S-phenyl-l, 3-dihydro-3-N, H-Dimethylcarbamoylo xy-1-methyl-T-chloro-S-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on$2H-1 , 4-benzodiazepin-2-one $

3-(4-M*thylpiperazino) oarbonyloxy-l-methyl-T-ohlor-S-phenyl-l, 3r 3- (4-M * thylpiperazino) oarbonyloxy-l-methyl-T-ohlor-S-phenyl-l, 3r dihydro-2H-l»4-benzodiazepin-2-on?dihydro-2H-1 »4-benzodiazepin-2-one?

3-Piperidino carbonyloxy -1 -methyl -T-chlor-S-phenyl-l^-dihydro^H-3-Piperidino carbonyloxy -1 -methyl -T-chloro-S-phenyl-l ^ -dihydro ^ H- 1,4-benzodiasepin-2-on)1,4-benzodiasepin-2-one)

3-Morpholinocarbonyloxy-l-methyl-7-ohlor-5-phβnyl-l, 3-dihydro-2H-3-morpholinocarbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phβnyl-1,3-dihydro-2H- lt4-bensodiazepin-2-ontl t 4-bensodiazepin-2-ont

3-Pyrro lidino carbony loxy-1-me thyl-7 -chlo r-5 -phenyl -1 1 3-dinydro - 2H-3-Pyrro lidino carbony loxy-1-methyl-7 -chlo r-5 -phenyl -1 1 3-dinydro - 2H- 1,4-benzodiazepin-2-oni1,4-benzodiazepin-2-oni

Sie Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der obenstehend aufgeführten Verbindungen, wobei dieses Verfahren zwei Verfahreneechritte gemäß dem folgenden fieaktioneablauf einbegreif tjThe invention also relates to a method of manufacture of the compounds listed above, using this method Include two procedural steps according to the following action sequence tj

CHOH + Cl- COOCHOH + Cl- COO

209810/1879209810/1879

2H21812H2181

(in)(in)

CHO- CO-O -<ζ\ CHO- CO-O - <ζ \

HBT >HBT>

H5 H 5

CHOCOCHOCO

In der ersten Stufe wird ein BenzoiiaiepinderiTat der Formel (il) , worin B^ die obengenannte Bedeutung hat, in einem indifferenten Lösungsmittel und in Gegenwart eine· geeigneten Hydrogenchlorid-Akaeptors mit Chlorkohlensäurephenylester umgesetst, so daß bei einer Temperatur in dem Bereich Ton 0 eia 700C ein Kohlensäureester der Ibrmel (ill) gebildet wird.In the first stage, a BenzoiiaiepinderiTat of the formula (II), in which B ^ has the abovementioned meaning, is reacted with phenyl chlorocarbonate in an inert solvent and in the presence of a suitable hydrogen chloride acceptor, so that at a temperature in the range of tone 0 eia 70 0 C a carbonic acid ester of the Ibrmel (ill) is formed.

Ils indifferente Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Verbindungen mit funk ti one 11 en Xthergruppen wie beispielsweise Dioxan, Ketone wie etwa Aceton oder tertiäre heterocyclische Basen wie Pyridin Verwendung finden. Als Hydrogenchlorid-Akzeptoren kommen Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate wie beispielsweise Natriumbicarbonat in Betracht, tertiäre Amine wie beispielsweise Triäthylamin oder tertiäre heterocyclische Basen wie etwa Pyridin. Insbesondere pyridin kann vorteilhafterweise in der doppelten funktion als Lösungsmittel und als Hydrogenohlorid-Akzeptor eingesetzt werden.The inert solvents can be hydrocarbons such as benzene, compounds with functional 11 en Xthergruppen such as dioxane, ketones such as acetone or tertiary find heterocyclic bases such as pyridine use. The hydrogen chloride acceptors are alkali and alkaline earth carbonates and bicarbonates such as sodium bicarbonate into consideration, tertiary amines such as triethylamine or tertiary heterocyclic bases such as pyridine. In particular, pyridine can advantageously act as a solvent and as a dual function Hydrogen chloride acceptor are used.

Bevorzugte Bedingungen für die erste Stufe des Verfahrens sind die Durchführung der Umsetzung zwischen dem Chlorkohlensäure-Preferred conditions for the first stage of the process are the implementation of the conversion between the chlorocarbonic acid

phenylesterphenyl ester

209810/1879209810/1879

2U21812U2181

phenylester und dem Benzodiazepinderivat der Ibrmel (i) in Fyridin bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C.phenyl ester and the benzodiazepine derivative of Ibrmel (i) in fyridine at a temperature between 0 and 25 ° C.

Xn der zweiten Verfahrens stufe wird der Kohlensäureester der Formel (ill) mit einer Ami no verbindung der Formel (IV) umgesetzt, in der Bp und B? die angegebene Bedeutung haben. Bei der VerbindungXn the second stage of the process is the carbonic acid ester of the formula (III) with an amino compound of the formula (IV) implemented in which Bp and B? have the meaning given. In the link

kann es si oh somit um Ammoniak handeln, falls H_ - B^ » Wasserstoff, oder aber um ein primäres Amin (falls beispielsweise B„ - Methyl und Bv « Wasserstoff) oder um ein sekundäres Amin (falls beispielsweise B„ ■ Ϊ, - Methyl) oder auch um eine gesättigte heterocyclische Base wie beispielsweise Pyrrolidin oder Morpholin. Sie zweite Stufe de· Verfahrens kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und SO0C und in Gegenwart zumindest einer stSokiometrisehen Menge des Amins, vorzugsweise jedoch mit einer überschüssigen Menge des Amins, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können vorzugsweise niedere Alkohole oder Verbindungen mit fanktionellen Athergruppen benutzt werden, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol oder Sioxan. Das Amin wird vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von 1,2 bis 10 Mol je Mol des Kohlensäureester s eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur «wischen 15 und 3O0C.it can thus be ammonia, if H_ - B ^ »hydrogen, or a primary amine (if, for example, B" - methyl and Bv «hydrogen) or a secondary amine (if, for example, B" ■ Ϊ, - methyl ) or a saturated heterocyclic base such as pyrrolidine or morpholine. They de · second stage procedure, in a suitable solvent at a temperature between 0 and SO 0 C. and in the presence of at least one stSokiometrisehen amount of the amine, but preferably are carried out with an excess amount of the amine. Lower alcohols or compounds with functional ether groups, such as, for example, methanol, isopropanol or sioxane, can preferably be used as solvents. The amine is preferably used in an amount ratio of 1.2 to 10 mol per mol of the carbonic acid ester. The reaction is preferably carried out at a temperature "wipe 15 and 3O 0 C.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgeprägte Beruhigung«- und angstlösende Wirkung und sind schwach toxisch. Sie sind fast völlig frei von jenen Sepressions- und Myorelaxationseffekten, die als unerwünschte Nebenwirkung bei bestimmten Beruhigungsmitteln in Erscheinung treten, wie sie in der Qierapeutik verwendet werden. Sie erfindungsgemäBen Verbindungen bilden somit eine Gruppe von Substanzen, die für die Behandlung von psychischen Störungen und Angetzuständen Anwendung finden können. Sie Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Präparate, die als aktive Bestandteile die obenstehend aufgeführten Substanzen in So sen von 1 bis 20 Milligramm enthalten. Als Beispiele solcher pharmazeutischerYou compounds according to the invention have a pronounced one Calming and anti-anxiety effects and are weakly toxic. she are almost completely free of the sepsis and myorelaxation effects that appear as undesirable side effects of certain sedatives, such as those used in Qierapeutics. You compounds according to the invention thus form a Group of substances that can be used for the treatment of mental disorders and anxiety. You invention also extends to pharmaceutical preparations that are considered active Ingredients contain the substances listed above in sauces from 1 to 20 milligrams. As examples of such pharmaceutical

209810/1879209810/1879

-τ - 2U2181-τ - 2U2181

scher Prä-arate sind Tabletten, Dragees und Kapseln für die orale Einnahme, Lösungen und Suspensionen für die orale wie auch für die parenterale Anwendung und Suppositorien zu nennen. Die erfindungsgemäßen Substanzen können entweder für sich allein oder auch in Kombination »it anderen, für die Behandlung Ton psychischen Leiden geeigneten Drogen zu entsprechenden Präparaten angesetzt werden, tu so deren therapeutische Anwendungsmöglichkeiten zu ergänzen und zu erweitern.Shear preparations are tablets, coated tablets and capsules for oral use Ingestion, solutions and suspensions for the oral as well as for the to mention parenteral use and suppositories. The substances according to the invention can either be used alone or in Combination »with other drugs suitable for the treatment of mental illnesses are made into appropriate preparations in this way to complement and increase their therapeutic applications expand.

für diese Ansätze können für die pharmazeutische Anwendung geeignete nichttoxische Stoffträger oder Streckmittel benutzt werden·for these approaches, non-toxic carriers or excipients suitable for pharmaceutical use can be used will·

Sie folgenden Au sführungsbeiBpiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht in einem diese einschränkenden Sinn aufzufassen. Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert.The following examples are used for illustration purposes of the invention and are not to be construed in a limiting sense. The melting points were not corrected.

Ausführungsbeispiel 1Embodiment 1

In eine bei einer Temperatur zwischen 0 und +5 C anhaltend gerührte Suspension von 100 Gramm 7-Chlor~5-phenyl-3-hydroxy-l,3-In one persistent at a temperature between 0 and +5 C. stirred suspension of 100 grams of 7-chloro ~ 5-phenyl-3-hydroxy-l, 3-

dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 700 ml wasserfreiem Pyridin gibt man in Verlauf von 20 bis 30 Minuten 54,5 ml Chlorkohleneäurephenylester. Man läßt die Temperatur allmählich auf 20 bis 25°C ansteigen und setzt das Bühren bei dieser Temperatur für die Sauer von 24 Stunden fort.dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 700 ml of anhydrous pyridine 54.5 ml of phenyl chlorocarbonate are added in the course of 20 to 30 minutes. The temperature is allowed to rise gradually to 20 to 25 ° C and continues charging at this temperature for 24 hours.

Sann gibt man (im Verlauf von etwa 30 Minuten) nach und nach 2 Liter Wasser hinzu und rührt noch eine Stunde. Ser gebildete Niederschlag wird auf einem lilter gesammelt, gründlich alt Wasser ausgewaschen, im Vakuum bei 50 C getrocknet und umkristallisiert, indem man ihn in I400 ml Dioxan bei 60°C löst, worauf die so erhaltene Lösung bei verringertem Brück auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und mit I7OO ml Idgroin (Sdp» 80 bis 120°C) versetzt wird.Then give in (in the course of about 30 minutes) and after 2 liters of water are added and the mixture is stirred for a further hour. The precipitate formed is collected on a filter, thoroughly old water washed out, dried in vacuo at 50 C and recrystallized, by dissolving it in 1400 ml of dioxane at 60 ° C., whereupon the resultant Solution with reduced bridge to half its volume evaporated and I7OO ml Idgroin (bp> 80 to 120 ° C) was added will.

Man erhält hierdurch 7-ChloΓ-5-phenyl-3-phenoxycaΓbonyloIyl,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C.This gives 7-ChloΓ-5-phenyl-3-phenoxycaΓbonyloIyl, 5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 162 to 164 ° C.

Au sführungsbeispielExecution example

209810/1873209810/1873

- 8 Au sführung sb e i sp i el 2- 8 Execution ex ample 2

Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Ausführungsbeispiel 1, wobei jedoch statt 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eine äquivalente Menge 7-Chlor-5-phenyl-3-hydroxy-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on eingesetzt wird, erhält man Y-Chlor-S-phenyl-^-phenoxycarbonyloxy-l-methyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach dem Umkristallisieren aus Dioxan-Iihanol einen Schmelzpunkt Ton.176 bis 178 C hat»Using the same procedure as in the exemplary embodiment 1, but instead of 7-chloro-5-phenyl-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one an equivalent amount of 7-chloro-5-phenyl-3-hydroxy-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is used, you get Y-chloro-S-phenyl - ^ - phenoxycarbonyloxy-l-methyll, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, which, after recrystallization from dioxane-ethanol, has a melting point of Ton.176 to 178 ° C »

Ausführungsbeispiel 3Embodiment 3

Eine Suspension von 45 Gramm 3-Pkenoxycarbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 450 ml Methanol wird unter Rühren mit 43 ml einer Lösung von Dimethylamin in Methanol (mit einem Gehalt von 31 Gramm Dimethylamin in 100 ml) versetzt. Das Rühren wird bei 20 bis 25° C für die Dauer von 5 Stunden fortgesetzt. Dae Reaktionsgemisoh wird filtriert und das Hltrat wird mit 450 ml Wasser verdünnt. Der so gebildete Niederschlag, nämlich 3-(N,N-Dimethylcarbamoyloxy)-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, wird auf einem Hlter gesammelt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von 173 bis 174°C hat.A suspension of 45 grams of 3-pkenoxycarbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 450 ml of methanol is stirred with 43 ml of a solution of dimethylamine in methanol (containing 31 grams of dimethylamine in 100 ml) offset. Stirring is at 20 to 25 ° C for a period of 5 hours continued. The reaction mixture is filtered and the Hltrat is diluted with 450 ml of water. The precipitate thus formed, namely 3- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) -l-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, is collected on a holder, dried and recrystallized from ethyl acetate, whereupon the product has a melting point of 173-174 ° C.

Ausführungsbeispiel 4Embodiment 4

Eine Suspension von 25 Gramm 3-Phenoxycarbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird unter Kühlung auf 5 C und unter Rühren mit 23 Gramm reinem Methylamin versetzt. Das Gemisch, wird 12 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Der Niederschlag wird auf einem illter gesammelt, mit Methanol ausgewaschen und aus Dioxan-Ligroin umkristallisiert, wonach das Produkt einen Schmelzpunkt von 227 bis 229°C hat. In der gleichen Weise und unter Verwendung einer äquivalenten Menge Ammoniak anstelle des Methylamins erhält man J-Carbamoyloxy-l-methyl^-chlor-S-phenyl-l^-dihydro-2S-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218°C (umkristalliBiert aus Dioxan-Ligroin). Geht man von 3-phenyloxycarbonyloxy-7-ohlor-2,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus undA suspension of 25 grams of 3-phenoxycarbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 23 grams of pure methylamine are added with cooling to 5 ° C. and with stirring. The mixture is stirred at 20 to 25 ° C. for 12 hours. The precipitation is collected on an illter, washed out with methanol and recrystallized from dioxane ligroin, after which the product has a Has a melting point of 227 to 229 ° C. In the same way and using an equivalent amount of ammonia in place of the methylamine one obtains J-carbamoyloxy-l-methyl ^ -chloro-S-phenyl-l ^ -dihydro-2S-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 216 to 218 ° C (recrystallized from dioxane-ligroin). If you start from 3-phenyloxycarbonyloxy-7-chloro-2,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one off and

nimmttakes

209810/1879209810/1879

nimmt man die Umsetzung mit Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin bzw, mit Nor-butylamin vor, so erhält man dementsprechend die folgenden Verbindungen:if you take the reaction with ammonia, methylamine, dimethylamine or with nor-butylamine, the following are accordingly obtained Links:

3-Carbamoyloxy-7-ohlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-Smp. 230-2320C;3-Carbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-m.p. 230-232 0 C;

3-n-Methylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-. diazepin-2-on, Smp. 230-2310C;3-n-Methylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-. diazepin-2-one, mp 230-231 0 C.

3-N,Iί-Dimethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 234-235°C;3-N, Iί-dimethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, M.p. 234-235 ° C;

3-N-n-Butylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 214-215°C.3-N-n-Butylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, M.p. 214-215 ° C.

Ausführungsbeispiel 5Embodiment 5

Eine Suspension von 50 Gramm 3-Phenoxycarbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 9OO ml Methanol wird bei 20 C mit 50 Gramm ΪΓ-Methylpiperazin versetzt. Das Gemisch wird bei 20 bis 25°C für die Dauer von 15 Stunden gerührt, der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und aus Dimethylformamid-Äthylacetat umkristallisiert. Hierdurch erhält man 3-(4-Methylpiperazino)-carbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234°C·A suspension of 50 grams of 3-phenoxycarbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 50 grams of ΪΓ-methylpiperazine are added at 20 ° C. in 900 ml of methanol. The mixture is stirred at 20 to 25 ° C for 15 hours, the precipitate is collected on a filter and recrystallized from dimethylformamide-ethyl acetate. This gives 3- (4-methylpiperazino) -carbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 233 to 234 ° C

Arbeitet man in gleicher Weise und verwendet statt des H-Methylpiperazins eine äquivalente Menge Piperidin, so erhält man 3-Piperidino-carbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-benzodiazθ-pin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226 C (umkristallisiert aus Athylacetat).If one works in the same way and uses an equivalent amount of piperidine instead of the H-methylpiperazine, one obtains 3-piperidino-carbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazθ-pin-2-one with a melting point of 224 to 226 C (recrystallized from ethyl acetate).

Geht man von 3-Phenoxycarbonyloxy-l-methyl-7-chlor~5-phenyll,3-clihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus und bringt man in entsprechender Weise IT-Me thylpiperazin, Piperidin, Morpholin bzw. Pyrrolidin in Anwendung, so erhält man die folgenden Verbindungen: 3-(4-Methylpiperazino)carbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-'iihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 185-187°C; 3-Piperidinocarbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,/3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 201-203°G;If you start from 3-phenoxycarbonyloxy-1-methyl-7-chloro ~ 5-phenyl, 3-clihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and brings IT-Me thylpiperazine, piperidine, morpholine or pyrrolidine in a corresponding manner in use, the following compounds are obtained: 3- (4-methylpiperazino) carbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-l, 3-'iihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, M.p. 185-187 ° C; 3-piperidinocarbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-l, / 3 ~ dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, M.p. 201-203 ° G;

3-l.Iorpholinocarbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-3-l.Iorpholinocarbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-

1,4-benzodiazepin-2-on 1,4-benzodiazepin -2-one

209810/1879209810/1879

2H21812H2181

l,4-benzoäiazepin-2-on, Smp. 200-2020C;l, 4-benzoäiazepin-2-one, m.p. 200-202 0 C.

3-Pyrrolidinocarbo:nyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 210-2120C.3-Pyrrolidinocarbo: nyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one, mp 210-212 0 C..

Ausführungsbeispiel 6Embodiment 6

Eine Suspension von 8 Gramm J-Phenoxycarbonyloxy-T-chlor-5-phenyl-l,3-eLihydro-2H-l,4-benzodiazepin-on in 6o ml Äthanol wird mit 14 ml Ethanolamin versetzt, es wird für die Dauer von 1 Stunde gerührt, die Masse wird mit 200 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag wird auf einem filter gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. A suspension of 8 grams of J-phenoxycarbonyloxy-T-chloro-5-phenyl-1,3-eLihydro-2H-1,4-benzodiazepin-one 14 ml of ethanolamine are added to 60 ml of ethanol and the mixture is kept for a period of 1 hour stirred, the mass is diluted with 200 ml of water, the precipitate is collected on a filter and recrystallized from ethanol.

Hierdurch erhält man 3-N-(ß-Hydroxyäthyl)carbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1700C.This gives 3-N- (ß-hydroxyethyl) carbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 168 to 170 ° C.

Ausführungsbeispiel 7Embodiment 7

Eine Suspension von 20 Gramm 3-PhBnOXyCaTbOiIyIoXy-^-ChIOr-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dioxan wird mit 20 ml Cyclohexylamin versetzt. Das Rühren wird für die Dauer von 48 Stunden bei 20 bis 25° C fortgesetzt, dann wird die Masse mit 200 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und mit Alkohol ausgewaschen und wird aus Dioxanithanol umkristallisiert. Man erhält so 3-N-Cyclohexylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 23I bis 233°C.A suspension of 20 grams of 3-PhBnOXyCaTbOiIyIoXy - ^ - ChIOr-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 20 ml of cyclohexylamine are added to 100 ml of dioxane. The stirring will be for the Continued for 48 hours at 20 to 25 ° C, then the The mass is diluted with 200 ml of water, the precipitate is collected on a filter and washed with alcohol and is made from dioxanithanol recrystallized. This gives 3-N-cyclohexylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 23I to 233 ° C.

Ausführungsbeispiel 8Embodiment 8

Eine Suspension von 7 Gramm 3-Phenoxycarbonyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Äthanol wird mit 15 Gramm Ν,Ν-Biäthyläthylendiamin versetzt. Das Rühren wird für die Dauer von 48 Stunden bei 20 bis 25°C fortgesetzt, die Hauptmenge des Methanols wird bei verringertem Druck abgedampft, der Rückstand wird zum Auswaschen mit Wasser stehen gelassen, getrocknet und aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Hierdurch erhält man N-(B-Diäth3rlaininoäthyl)carbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-l,4-benzo- A suspension of 7 grams of 3-phenoxycarbonyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 15 grams of Ν, Ν-bioethylethylenediamine are added to 50 ml of ethanol. The stirring is done for continued for 48 hours at 20 to 25 ° C, the main amount the methanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is left to stand for washing with water, dried and recrystallized from acetone-petroleum ether. This gives N- (B-Dieth3rlaininoäthyl) carbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzo-

diazepin-2-ondiazepin-2-one

209810/1879209810/1879

diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von I69 bis 170°C.diazepin-2-one with a melting point of 169 to 170 ° C.

PatentansprücheClaims

209810/1879209810/1879

Claims (23)

Patentansprüche 1»4-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel Claims 1 »4-benzodiazepine derivatives of the general formula CHO-CO-ITCHO-CO-IT 'R,'R, worin es sich bei dem Rest R, um ein Wasserstoffatom oder um einen ■ niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bei den Resten R„ und R jeweils um ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen, einen Cycloalkylrest oder um einen mit einer Amino- oder Hydroxylgruppe substituierten niederen Alkylrest handelt, wobei die Reste R? und R-, auch gemeinsam eine PoIymethylenkette oder eine ein Heteroatom wie etwa Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Polymethylenkette bilden können, wobei sie als Einheit eine gesättigte heterocyclische Gruppe wie beispielsweise die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe darstellen.wherein the radical R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms and the radicals R1 and R are each a hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl radical or is a lower alkyl radical substituted with an amino or hydroxyl group, the radicals R ? and R- can also together form a polymethylene chain or a polymethylene chain containing a heteroatom such as oxygen or nitrogen, where they represent as a unit a saturated heterocyclic group such as, for example, the pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino group. 2. 1,4-Benzodiazepinderivat nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sieh um 3-CarbaaioyloxT-7-ehlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.2. 1,4-Benzodiazepine derivative according to. Claim 1, characterized in that that it looks at 3-CarbaaioyloxT-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 3· 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eich, um 3-N-Methylcarbamoyloxy-71-chlor-5-pkenyl-l »3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on handelt.3 · 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that it is calibrated to 3-N-methylcarbamoyloxy-7 1- chloro-5-pkenyl-1 »3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2- on acts. 4· 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-N,N-Diniethylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.4 · 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is 3-N, N-Diniethylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 5· l^-BenzodiazepinderiVa* nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-li-(ß-Hydroxyäthyl)carbainoyloxy-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.5 · l ^ -BenzodiazepinderiVa * according to claim 1, characterized in that that it is 3-li- (ß-hydroxyethyl) carbainoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 6. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,6. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that 209810/1879209810/1879 _13. 2U2181_ 13 . 2U2181 daß es sich um J-N-n-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.that it is J-N-n-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 7. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-lJ-Cyclohexylcarbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-clihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on handelt.7. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim l, characterized in that that it is 3-lJ-Cyclohexylcarbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-clihydro-2H-l , 4-benzodiazepin-2-one is. 8. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-IT-(ß-Mäthylaminoäthyl)carbamoyloxy-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.8. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is 3-IT- (ß-Mäthylaminoäthyl) carbamoyloxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. ο 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-(4-^ethylpiperazino)carbonyloxy-7-chlor-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.ο 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that it is 3- (4- ^ e thylpiperazino) carbonyloxy-7-chloro-5-phenyl, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2- on acts. 10. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um J-Piperidinocarbonyloxy^-chlor-S-phenyl-l^-d-ihydro 2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt. *10. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is J-piperidinocarbonyloxy ^ -chlor-S-phenyl-l ^ -d-ihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-one is. * 11. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 'daß es sich um 3-Carbamoyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro 2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.11. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that 'That it is 3-carbamoyloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro 2H-1,4-benzodiazepin-2-one is. 12. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-^-I£6thylcarbamoyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt.12. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is 3 - ^ - I £ 6thylcarbamoyloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 13. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-if,N-Dimethylcarbamoyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-1,5-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2 -on hand el t.13. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is 3-if, N-dimethylcarbamoyloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,5-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-one hand el t. 14. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sieh um 3-(4-Methylpiperazino)carbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on handelt.14. 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it looks at 3- (4-methylpiperazino) carbonyloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2 ~ one acts. 15· 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-Piperidinoearbonyloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on handelt..15 1,4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is 3-piperidinoearbonyloxy-l-methyl-7-chloro-5-phenyl, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts .. l6. 1,4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-i-orpholinocarbon.yloxy-l-methyl-7-chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on handelt.l6. 1,4-Benzodiazepine derivative according to Claim 1, characterized in that that it is 3-i-orpholinocarbon.yloxy-1-methyl-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 209810/1879209810/1879 17· 1»4-Benzodiazepinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ^-Fyrrolidinocarbonyloxy-l-methyl-^-chlor-S-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on handelt.17 · 1 »4-benzodiazepine derivative according to claim 1, characterized in that that it is ^ -Fyrrolidinocarbonyloxy-l-methyl - ^ - chloro-S-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one acts. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Diazepinverbindung der Formel (i)18. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized by reacting a diazepine compound of the formula (i) GHOHGHOH worin R- die obenangegebene Bedeutung hat, mit Chlorkohlensäurephenylester in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Chlorwasserstoff-Akzeptors bei einer Temperatur zwischen 0 und 70°C gemäß dem Reaktionsschemawherein R- has the meaning given above, with phenyl chlorocarbonate in an inert solvent in the presence of a suitable hydrogen chloride acceptor at a temperature between 0 and 70 ° C according to the reaction scheme R-,R-, CHOHCHOH Cl-COOCl-COO unter Bildung eines Kahlenaäureesters der folgenden Eormel (ill) , der gemäß der Gleichungwith formation of a Kahlena acid ester of the following formula (ill), according to the equation HlT'HlT ' (IV)(IV) 209810/1879209810/1879 worin E und R, die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aminverhindung der Formel (IV) umgesetzt wird.wherein E and R, have the meanings given above, with a Amine prevention of the formula (IV) is implemented. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich hei .dem indifferenten Lösungsmittel um einen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, um eine Verbindung mit funktionellen Äthergruppen wie etwa Mcxan, um ein Keton wie etwa Aceton oder um eine tertiäre heterocyclische Base wie etwa Pyridin handelt.19. The method according to claim 18, characterized in that it is hot .the inert solvent to a hydrocarbon such as Benzene, a compound with functional ether groups such as Mcxan, a ketone such as acetone or a tertiary heterocyclic Base such as pyridine. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Chlorwasserstoff-Akzeptor um ein Garbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, ua ein tertiäres Amin wie etwa Triäthylamin oder um eine tertiäre heterocyclische Base wie etwa Pyridin handelt.20. The method according to claim 18, characterized in that it is at the hydrogen chloride acceptor to a carbonate or bicarbonate one Alkali or alkaline earth metal, including a tertiary amine such as triethylamine or a tertiary heterocyclic base such as pyridine acts. 21. Verfahren naoh einem der Ansprüche 18, I9 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zwischen der Auegangs-Dia«epinverbindung und dem Ghlorkohlensäurephenylester in pyridin vorgenommen wird»21. The method naoh one of claims 18, I9 and 20, characterized in that that the implementation between the initial slide epine connection and the chlorocarbonic acid phenyl ester is made in pyridine » 22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlensäureester der Formel (il) und die Aminverbindung der Soxmel (ill) bei einer Temperatur zwischen 15 und 300C in einem Mo!verhältnis in dem Bereich von 1 zu 1,2 bis 1 zu 10 zur Umsetzung gebracht werden» "22. The method according to claim 18, characterized in that the carbonic acid ester of formula (II) and the amine compound of Soxmel (III) at a temperature between 15 and 30 0 C in a Mo! Ratio in the range of 1 to 1.2 to 1 to 10 can be implemented »" 23. Pharmazeutische Massen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 ale dem aktiven Bestandteil.23. Pharmaceutical compositions, characterized by a content of one A compound according to any one of claims 1 to 17 as the active one Component. 209810/1879209810/1879
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