DE2516105A1 - Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzungInfo
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Description
Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung
Vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzungen von biologisch aktiven Prostaglandinen der
Ε-Reihe oder von Analoga derselben mit einem Gehalt an einem gesättigten, aliphatischen tertiären Alkohol.
Die Prostaglandine der Ε-Reihe sind diejenigen, welche in der 9-Stellung eine Carbonylgruppe und der 11-Stellung eine Hydroxygruppe
aufweisen. Die Prostaglandine sind ungesättigte CpQ-Pettsäuren, welche verschiedene physiologische Wirkungen
zeigen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E-Reihe wirksame Vasodilatoren Γvgl· Acta Physiol. Scand. Band 64,
Seite 332 - 333 (1965) und Life Sei. Band 6, Seiten 449 455
(1967)J und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung £vgl.
Federation Proc. Band 23, Seite 327 (1964); Acta Physiol.
Scand. a.a.O; Acta Med. Scand. Band I83, Seiten 423 - 430
(1968) und Acta Physiol. Scand. Band 75, Seiten I6I - I69
S0984 3./0925
(1969)J. Eine andere gut bekannte physiologische Wirkung von
PGE1 und PGE2 ist die bronchodilatorische £vgl. Brit. Med. J.
Band 4, Seiten 723 - 726 (1969)1. PGE1 besitzt, ferner die
physiologische Wirkung, die Durchgängigkeit der Nase zu erhöhen £vgl. Curr. Ther. Res. Band 12, Seiten 711 - 717 (197O)J.
Eine weitere wichtige physiologische Rolle der natürlichen Prostaglandine steht im Zusammenhang mit dem Fortpflariungszyklus.
PGE2 besitzt bekanntermaßen die Fähigkeit, Wehen einzuleiten
Cvgl. J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. Band 77, Seiten
200 - 210 (1970)], den therapeutischen Abort einzuleiten /vgl. Contraception Band 4, Seite 293 (197I)Jund ist brauchbar zur
Steuerung der Fruchtbarkeit /"vgl. Contraception Band 3, Seite 173 (197I)J. Für mehrere Prostaglandine der Ε-Reihe als
Mittel zur Einleitung von Wehen bei Säugetieren wurden Patente erteilt (BE-PS 754 158 und DT-PS 2 034 641). Darüber
hinaus ist eine bekannte physiologische Wirksamkeit von PGF?
die zeitliche Abstimmung des östrus bei Haustieren [vgl. J.
Animal Sei. Band 36, Seite 1149 (1973)]·
Weitere bekannte physiologische Wirksamkeiten von PGE1 sind
die Hemmung der Magensäuresekretion (vgl. Worcester Symp.on . Prostaglandins-, New York, Verlag Wiley, I968, Seiten 55 - 64)
und ferner der Blutplättchenaggregation £vgl. Brit. Med. J. Baad 2, Seiten 468 -472 (1967)]·.
Die Anwendung von Prostaglandinen auf einer Anzahl von Gebieten
wurde jedoch ernsthaft durch ihre Unbeständigkeit, insbesondere in Lösung, behindert. Es wurde bereits die biologische
Wirksamkeit von Kochsalzlösungen mit einem Gehalt an 100 ng/ml PGE1, PGE? und PGF2a, welche bei verschiedenen
pH-Werten bei Raumtemperatur gelagert wurden, gemessen,[vgl. Eur. J. Pharmacol. Band 4, Seite 4l6 (1968)J. Die PGE-Verbindungen
zeigten nach 60 Tagen bei einem pH-Wert, von 5 ~ 7 einen 25 - 40prozentigen Verlust an biologischer Wirksamkeit,
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während die PGF-Verbindungen noch nach 182 Tagen voll aktiv waren. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Untersuchung der
Stabilität anderer Prostaglandine erhalten. Die '^gI. J. Lipid.
Res. Band 10, Seite 320 (1969) und J. Pharm. Pharmacol. Band 23, Seite 804 (197I)J- Das Bedürfnis für ein Verfahren
zur Lagerung von Lösungen der Prostaglandine der E-Reihe während langen Zeiträumen liegt auf der Hand.
Dieses Bedürfnis wird durch vorliegende Erfindung befriedigt, indem eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung zur
Verfügung gestellt wird, welche ein biologisch aktives Prostaglandin der Ε-Reihe und einen gesättigten aliphatischen
tertiären Alkohol mit 4-10 Kohlenstoffatomen enthält, wobei das Prostaglandin in einer Menge von etwa 0,005 bis 0,500
Gev.% der Zusammensetzung vorliegt. Diejenige Zusammensetzung
wird bevorzugt, bei der das Prostaglandin PGE. oder PGE? ist,
insbesondere wenn das PGEp das N-Acetyl- oder N-Benzoyl-PGEp-carboxamid
der Formel
CNHCR
ist, worin R die Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
Auch wird die Verbindung bevorzugt, bei der das Prostaglandin in einer Menge von etwa 0,010 - 0,100 Gew.£ vorliegt.
Eine andere bevorzugte Ausfuhrungsform der neuen Zusammensetzung
gemäß der Erfindung ist diejenige, bei der auch ein
+) Stabilität anderer Prostaglandine wurde ebenfalls untersucht
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halogenierter Kohlenwasserstoff mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen
als Treibmittel vorliegt, wobei das Treibmittel in einer Menge von 1-10 Volumteilen pro Teil des Alkohols vorliegt.
Die Synthese der natürlichen Prostaglandine der E-Reihe
wurde durch Prof. E.J. Corey und Mitarbeiter Cvgl· J· Amer.
Chem. Soc. Band 92, Seite 2586 (1970)j durchgeführt; die
Prostaglandine der Ε-Reihe, welche durch diese Reaktionsfolge hergestellt wurden, sowie diejenigen, welche nach anderen
Reaktionsschemata hergestellt oder aus natürlichem Material isoliert wurden, sind zur Verwendung in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen geeignet. Ebenfalls sind hierfür die 15-niedrig-Alkylderivate der natürlichen Prostaglandine
[vgl. Anal. N.Y. Acad. Sei. Band l80, Seite 76 (197I)J geeignet.
Insbesondere wichtige Beispiele für biologisch aktive Prostaglandine
der Ε-Reihe, welche für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen brauchbar sind, sind die folgenden:
N-substituierte Prostaglandincarboxamide, wie zum Beispiel
N-Acetyl- und N-Benzoyl-PGEp-carboxamid (vgl. BE-PS 800 580)';
die Tetrazolylderivate von Prostaglandinen (vgl. BE-PS 788 209); die Oxaprostaglandine (vgl. BE-PS 800 350);
die p-Biphenylester von ω-nor-substituierten Prostaglandinen,
wie zum Beispiel der l6-Phenyl-13Jlit-dihydro-OJ-tetranor-PGE2-p-biphenylester
(vgl. BE-PS 807 047);
und die OJ -substituierten Pentanorprostaglandine, wie zum
Beispiel l6-p-Biphenyl-cu-tetranor-PGE2, sowie l6-(c.-Thienyl)-
txi -tetranor-PGE1 (vgl. BE-PS 802 231).
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..CT-
Auf diese Druckschriften wird im vorliegenden Bezug genommen
.
Die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten Alkohole sind zahlreich; sie können
alle als gesättigte,aliphatische tertiäre Alkohole mit k -10
Kohlenstoffatomen gekennzeichnet werden. Beispiele für derartige Alkohole sind unter anderem: tert.-Butanol; 2,3-Dimethyl-2-butanol;
3~Methyl-2-butanol; 2,3-Dimethyl-3-pentanol und 3-Ä'thyl-3-pentanol. Aufgrund der leichten Zugänglichkeit
und des geringen Preises wird tert.-Butanol
bevorzugt.
In manchen Fällen ist es erwünscht, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Form eines Aerosolsprühnebels verabreicht werden. Für eine derartige Anwendung wird ein halogenierter
Kohlenwasserstoff mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen als Treibmittel verwendet. Das Treibmittel kann ein beliebiges
der bei Aerosolformulierungen verwendeten herkömmlichen Treibmittel sein, wie zum Beispiel ein Halogenkohlenwasserstoff
des Fluorkohlenwasserstoffs- oder Fluorhalogenkohlenwasserstofftyps, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormethan oder Gemische derselben untereinander
oder mit anderen Treibmitteln. Typisch für geeignete Treibmittel sind diejenigen, welche in der US-PS 2 868 69I beschrieben
sind und unter dem Handelsnamen "Freon" vertrieben werden.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Durch Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann die bronchodilatorische Wirksamkeit
des Prostaglandins erfolgreich über lange Zeiträume hinweg bei erhöhten Temperaturen aufrecht erhalten werden. Dies ist
insbesondere wichtig für eine Verwendung als Bronchodilatoren in Form von Aerosolen.
Aus den in nachfolgender Tabelle enthaltenen Ergebnissen geht die Wirksamkeit von tert.-Butanol enthaltenden Prostaglandin
Ε-Präparaten bezüglich einer anhaltenden Wirksamkeit hinsichtlich des Schutzes von Meerschweinchen gegen Bronchospasmen,
welche durch Histamin induziert wurden, nach einer Lagerung bei erhöhten Temperaturen hervor. Durch die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen wird die Stabilität von Prostaglandinen der Ε-Reihe bei einer Erhöhung der nasalen Durchlässigkeit,
der Einleitung von Wehen oder eines Aborts sowie der Regulierung der Fruchtbarkeit in gleicher Weise erhöht.
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Beispiel Prostaglandin (mg)
Gewichtsverhältnis PGE:
tert.-Butanol:Freon
tert.-Butanol:Freon
| 1 | 1,6 | PGE2 | 1:35:8500 | PGE2 4 | 1:2150:5600 | |
| 2 | 1,6 | PGE2 | 1:35:8500 | PGEo-imid4 | 1:2150:5600 | |
| 3 | 1,6 | PGE2 | 1:55:8500 | |||
|
OI
O |
4 5 |
1,6 1,6 |
PGE2 PGE2 |
1:60:8500 1:590:7600 |
||
| co co |
6 | 1,6 | PGE2 | 1:950:6700 | ||
|
Ca)
O CD |
7 8 9 |
1,5 1,5 1,5 |
PGE2 PGE2 PGE2-imid3 |
1:260:8500 1:520:8500 1:260:8500 |
||
| N> cn |
10 | 1,5 | PGE?-imid3 | 1:520:8500 | ||
| 11 | 3 PGE2 | 1:25:1400 | ||||
| 12 | 3 PGEp | 1:100:1200 | ||||
| 13 | 3 PC | 1:390:800 | ||||
| 14 | xEp | Kontrolle frisches PGEo-imid | ||||
| 15 | 1,5 | |||||
| 16 | 1,5 |
Bedingungen"
Wochen/OüC
Wochen/50°C
Wochen/50UC
Wochen/50"c
Wochen/60C
72 62 70 83 79 76 50 71 75 75 79 75 79 64 0 0
Anmerkung:
in Ampullen verschlossen;
Vorratslösungen, verdünnt auf 56 - 100 mcg/ml mit Äthanol
oder Wasser. Diese verdünnten Lösungen wurden in eine durchsichtige
Box (perspec box) hineinVernebelt, und die Meer-
schweinchen wurden dem direkten Sprühnebel während einer Minute ausgesetzt, wonach man sie eine weitere Minute einatmen
ließ. Die Tiere wurden sodann in eine andere Box gebracht, in welcher eine Histaminlösung (2 mg/ml) während einer
Minute vernebelt wurde. Nachdem sie 60 - 75 Sekunden in dieser Atmosphäre gelassen wurden, wurde eine subjektive Bewertung
des Atmungsbildes der Tiere vorgenommen (0 = keine Wirkung, 4 = Krämpfe). Der prozentuale Schutz ergibt sich wie
folgt:
Schutz {%) = ·
( £ Bewertung der Kontrolle-^Experimentelle Bewertung)x 1
( £ Bewertung der Kontrolle-^Experimentelle Bewertung)x 1
^Bewertung der Kontrolle
N-Acetylprostaglandin-Ep-carboxamid;
diese Proben wurden anstelle von tert.-Butanol mit Äthanol
formuliert. Beispiel 25
PGE n zur Infusion
ζ— ι ι ■■ ι
25 mg PGEp wurden jeweils in eine Reihe von Ampullen abgefüllt.
Zu jeder Ampulle wurde 1 ml tert.-Butylalkohol zugegeben.
Die Lösungen können mit 0,9 % Kochsalzlösung zur Infusion verdünnt werden.
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N-Benzoyl-prostaglandin-E^-carboxamid als Aerosol
N-Benzoyl-prostaglandin-Ep-carboxamid 10 mg
tert.-Butylalkohol 2 g
Gemisch aus Freon 115 und Freon 114
(Gewichtsverhältnis 4θί6θ) ad 10 g
Das Prostaglandin wurde in tert.-Butylalkohol gelöst und in mit Kunststoff ausgekleidete Aerosolflaschen abgefüllt.
Das Treibmittel wurde sodann in der Kälte in die Behälter eingefüllt, welche mit einem geeigneten Dosierventil verschlossen
wurden.
5098A3/0925
Claims (16)
- Patentansprüche•'l> Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung mit einemGehalt an einem biologisch aktiven Prostaglandin der E-Reihe und einem gesättigten aliphatischen tertiären Alkohol
mit 4-10 Kohlenstoffatomen, wobei das Prostaglandin in einer Menge von etwa 0,005 - 0,500 Gew.? vorliegt. - 2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin in einer Menge von etwa 0,010 -0,100 Gew.? vorliegt.
- 3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin PGE. oder PGE2 ist.
- 4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin ein PGEp-carboxamid der allgemeinenFormelCNHCRist, in der R die Methyl- oder Phenylgruppe ist.
- 5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe ist.
- 6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe ist.509843/0925
- 7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol tert.-Butylalkohol ist.
- 8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner etwa 1-10 Volumenteile, bezogen auf denAlkohol- eines Halogenkohlenwasserstoffs mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen als Treibmittel enthält.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem biologisch aktiven Prostaglandin der Ε-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,005 ~ 0,500 Gew.% des Prostaglandins mit einem tertiären Alkohol mit 4-10 Kohlenstoffatomen vermischt,
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man das Prostaglandin in einer Menge von etwa 0,010 bis0,100 Gew.% verwendet.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin PGE. oder PGE„ verwendet.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Prostaglandin ein PGEp-carboxamid der allgemeinenFormelCNHCRH OH509843/0925verwendet, in der R die Methyl- oder Phenylgruppe ist.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe ist.
- 1*1. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe ist.
- 15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 - Iks dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol tert.-Butylalkohol verwendet.
- 16. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 9 - 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich etwa 1-10Volumenteile, bezogen auf den Alkohol, eines Halogenkohlenwasserstoffs mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen als Treibmittel mitverwendet.Für: Pfizer Inc.New York, N.Y., V.St.A.MiW-(Dr. H. Ghr. Beil) Rechtsanwalt5098 A3/0925
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