DE2512084A1 - Neue 8-(beta-aminoaethyl)ergolin-i- derivate, deren salze sowie herstellungsverfahren dafuer - Google Patents

Neue 8-(beta-aminoaethyl)ergolin-i- derivate, deren salze sowie herstellungsverfahren dafuer

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DE2512084A1
DE2512084A1 DE19752512084 DE2512084A DE2512084A1 DE 2512084 A1 DE2512084 A1 DE 2512084A1 DE 19752512084 DE19752512084 DE 19752512084 DE 2512084 A DE2512084 A DE 2512084A DE 2512084 A1 DE2512084 A1 DE 2512084A1
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ergoline
aminoethyl
methyl
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Jaroslava Dr Grimova
Oldrich Dr Nemecek
Karel Dr Rezabek
Miroslav Seda
Miroslav Dr Semonsky
Vaclav Dr Troka
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description

Patentanwälte Ipl.-Ing. R. B E E T Z sen. ipl.-lng. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z Jr.
München 22, Stelnsdorfstr. Tel. (O 88) 22 72 O1 / 22 72 44/ 28 5810
Telegr. Allpatent München Telex 522O48
19. 3. 1975
SPOPA, Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAG - CSSR
Neue 8-(A-Aminoäthyl)ergolin-I-Derivate, deren Salze sowie Herstellungsverfahren dafür
Die Erfindung betrifft neue 8- (|3-Aminoäthyl)ergolin-I-Derivate der allgemeinen Formel I
(D,
233-(S86OO)-SPBk
509840/1074
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R^-CO-, wobei B? für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Phenyl-, Phenylalkyl- oder Pyridylrest steht und diese Reste mit Chloroder Bromatomen, mit Alkylresten mit 1-2 C-Atomen, mit Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder einer Methylendioxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein können, und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren sowie ein Herstellungsverfahren dafür.
Geeignete Acylgruppen der allgemeinen Formel R-^-CO-sind beispielsweise:Acetyl-, Caproyl-, Benzoyl-, p-Toluyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzoyl-, 3,4-pichlorbenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, J5,4,5-Trimethoxybenzoyl-, J5,4-Methylendioxybenzoyl-, Phenylacetyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl-, /3-Phenylpropionyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Picolinoyl- oder die 2-Chlornicotinoylgruppe.
Die neuen 8-(/3-Aminoäthyl)erg'olin-I-Deriva1^ der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß ein D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin-I der allgemeinen Formel II
CH2ON
(II),
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mit R wie in Formel I zu D-6-Methyl-8-(A-aminoäthyl) ergolin-I der allgemeinen Formel III
(HI),
mit R2 wie in Formel I reduziert und anschließend acyliert wird, wonach die erhaltene verbindung ggf. in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure übergeführt wird.
Die Reduktion der verbindung der Formel II ist auf verschiedene weise durchführbar, beispielsweise mit komplexen Metallhydriden oder durch katalytische Hydrierung. Bevorzugt ist die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel II mit Wasserstoff unter 20 - 100 at Druck in wäßrigem Methanol oder in mit Ammoniak gesättigtem Dioxan bei 20 - 100 °C und in Gegenwart eines Katalysators, vorteilhaft Raney-Nickel.
Als Medium für die katalytische Hydrierung sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan und deren Gemische mit Wasser geeignet, vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniak.
Als Katalysator sind etwa Platin und Palladium allein oder an einem geeigneten Träger wie beispielsweise Aktivkohle oder Bariumsulfat, ferner Raney-Nickel o.dgl. verwendbar; besonders vorteilhaft ist Raney-Nickel, das durch Einwirkung einer 20 #igen Natriumhydroxidlösung
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_ Ii _
auf eine Legierung von Aluminium mit 40 - 50 % Nickel
bei einer Temperatur von höchstens 20 °C hergestellt
Die katalytische Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird am besten in 80 ^igem wäßrigem Dioxan, das bei 0 0C mit Ammoniak gesättigt ist, unter einem Wasserstoffdruck von 55 - 65 at bei 55 - 60 0C in Gegenwart von Raney-Niekel durchgeführt; unter diesen Bedingungen ist die Hydrierung in etwa 2 h beendet.
Die 8-(|J-Acylaminoäthyl)ergoline-I der allgemeinen Formel I sind durch Einwirkung von Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten auf D-6-Methyl-8-(β -aminoäthyl )-ergolin-I der allgemeinen Formel III, ggf. in Gegenwart von Kondensationsmitteln, herstellbar.
Die Acylierung kann beispielsweise durch Einwirkung von Carbonsäuren auf das erwähnte Aminoderivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol oder durch Einwirkung von Aziden, Chloriden oder Anhydriden von Carbonsäuren auf das Aminoderivat in Gegenwart einer reaktionsträgen Base durchgeführt werden. Die Acylierung wird vorzugsweise durch Einwirkung von Carbonsäurechloriden auf 8-(/5-Aminoäthyl )ergclin-I in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 0C bis +20 0C in Gegenwart einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin vorgenommen. Ais Lösungsmittel für die Acylierung sind inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Äther, Dioxan., Dimethylformamid o.dgl. oder überschüssige tertiäre organische Basen wie beispielsweise Pyridin verwendbar.
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Pharmazeutisch geeignete Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind durch Einwirkung von 1-2 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure auf 1 Äquivalent der verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, zweckmäßig in Methanol, Äthanol, Wasser oder in deren Gemischen erhältlich. Als geeignete Säure sind beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulf onsäure, Weinsäure, Maleinsäure o.dgl. verwendbar.
Die D-6-Methyl-8-(ß-aminoäthyl)ergolin-I-Derivate der allgemeinen Formel I weisen bedeutsame pharmakologische Wirksamkeit auf, insbesondere hypotensive und entzündungshemmende wirkung, ferner eine Hemmwirkung gegenüber der Prolactinsekretion in der Adenohypophyse diese Hemmwirkung wird als Antifertilitäts- bzw. Antinidationswirkung dargestellt: sie läßt sich durch Zufuhr von exogenem Prolactin wieder aufheben.
Die neuen Derivate können also zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, und zwar entweder allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen.
Das als Ausgangsmaterial dienende D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin-I ist als solches bekannt und ist beispielsweise nach der OE-PS 285 064 erhältlich. Das entsprechende l-Methyl-Derivat kann aus der obigen Verbindung durch Methylierung mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Kaliumamid erhalten werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die angegebenen Werte der spezifischen Drehung beziehen sich auf die lösungs-
509840/1074
mittelfreien kristallinen Substanzen.
Beispiel i ; D-6-Methyl-8- (ß -aminoäthyl)ergolin-I:
Eine Suspension von 5 g D-ö-Methyl-S-cyanomethylergolin-I in 200 ml 80 #igem wäßrigem Dioxan wird bei 0 - 5 0C mit Ammoniakgas gesättigt, anschließend werden etwa 10 g einer wäßrigen Raney-Nickel-Suspension zugesetzt und das Gemisch 2 h in einem Pendelautoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 60 at und einer Temperatur von 55 - 60 0C hydriert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abgesaugt und mit 80 #igem wäßrigem Dioxan gewaschen; die vereinigten farblosen Filtrate werden im Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Man erhält D-6-Methyl-8-( /3 -aminoäthyl )ergolin-I in Form von leicht gelblichen Nädelchen mit Fp = 175 - 176 0C; Γ<*] ^0 = -71 0C (c = 0,5, Äthanol).
Beispiel 2: D-6-Methyl-8-( β -aminoäthyl)ergolin-I-bishydrogenmaleinat
Zu einer Lösung von 0,93 g D-6-Methyl-8-(β-aminoäthyl) ergolin-I in 25 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,84 g Maleinsäure in 5 ml Äthanol zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei etwa 5 0C kristallisieren gelassen. Das ausgeschiedene Produkt liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthanol das gewünschte reine D-6-Methyl-8-(/S-aminoäthyl)ergolin-I-bis-hydrogenmaleinat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit Fp = l62 163 0C in einer Ausbeute von 1,42 gj &Q D = -34 ° (c = 0,5, Wasser).
503840/1074
Beispiel 3: D-l,6-Dimethyl-8-( β -aminoäthyl)ergolin-I-bis hydrogenmaleinat
Eine Suspension von 1 g D-l,6-Dimethyl-8-cyanomethylergolin-I in 40 ml 80 #igem wäßrigem Dioxan wird bei 0 5 0C mit Ammoniakgas gesättigt, anschließend werden etwa 2 g einer wäßrigen Raney-Nickel-Suspension zugesetzt und das Gemisch 3 h bei einem Wasserstoffdruck von 65 at und einer Temperatur von 55 - 60'0C'hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne erhält man etwa 1 g eines fast farblosen viskosen Rückstands der Base, der in 10 ml Methanol gelöst wird; diese Lösung wird mit einer Lösung von 0,91 g Maleinsäure in 2 ml Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht scheidet sich das gewünschte Salz in einer Ausbeute von 1,65 g aus, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol das reine D-1,6-Dimethyl-8-(ß-aminoäthyl)ergolin-I-bis-hydrogenmaleinat in Form von farblosen Nädelchen mit Fp = I50 - 152 0C liefertjfoO ^0= -37 °(c = 0,6, Wasser).
Das als Ausgangsmaterial dienende D-1,6-Dimethyl-8-cyanomethylergolin-I läßt sich wie folgt herstellen.
In 500 ml wässerfreies flüssiges Ammoniak werden 0,165 g Kalium eingetragen, das durch Zusatz einer katalytischen Menge von Eisen(III)nitrat in Kaliumamid übergeführt wird. In das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rühren 1,0 g D-6-Methyl-S-cyanomethyl-
und
ergolin-I eingetragen/nach 15 min Rühren eine Lösung von 0,70 g Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Nach 1 h Rühren des Gemischs wird das Ammoniak abgedampft und der Rückstand mit Wasser und einem Gemisch von Chloroform mit 20 % Äthanol ausgeschüttelt.
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Die abgetrennte organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknetj nach dem Abfiltrieren werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt (1,0 g) wird zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Anwendung eines Gemische von Chloroform mit 1 - 10 % Äthanol als Elutionsmittel und danach durch Kristallisation aus einem Aceton-n-Hexan-Gemisch gereinigt. D-l^o-Diraethyl-S-eyanoniethylergolin-I bildet farblose nadelförmige Kristalle mit Pp = 173 - 175 0CjMB0 = -105 ° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 4: D-6-Methyl-8-( $-acetylarnlnöäthyl) ergolin-1
Zu einer Lösung von 0^2? g D-6-Methyl-8-(/l-aminoäthyl)ergolin-I in 2,7 ml Pyridin werden unter Rühren bei 0 bis-2 0C 0,12 g Acetanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 min bei 0 0C und 1 h bei 20 0C gerührt, danach wird auf 15 g Eis gegossen und mit Ammoniakwasser auf etwa pH 8,0 alkalisch gemacht; dann filtriert man den nach 2 h Stehen bei 5 °c ausgeschiedenen Stoff ab. Das Rohprodukt (0,27 g) chromatographiert man an einer Kieselgelsäule unter Anwendung eines Chloroform-Äthanolgemisches (Verhältnis 9 s1) zur Eluierung des Stoffes und kristallisiert das erhaltene.D-6-Methyl-8-( A-acetylaininoäthyl)ergolln-I aus Aceton um; Pp =198 200 0Cj ίΰύ £° = -98° (c = G,5, Pyridin).
Beispiel 5: D-6-Methyl-8-( /?-benzcylaminoäthyl) ergolin-1
Zu einer Lösung von 0,404 D-6-Methyl-8-(β-aminoäthyl)ergolin-I in 16 ml Chloroform werden 0,15 ml Pyridin zugesetzt und danach untsr Rühren und Kühlen mit Eis und
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Wasser eine Lösung von 0,23 g Benzoylchlorid in 2 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch, aus dem sich ein fester Stoff ausscheidet, wird 15 min bei 0 - 5 0C und 1 h bei 20 0C gerührt, dann werden 4 ml Äthanol zugesetzt und das Gemisch mit verdünntem Ammoniakwasser (1:10) und mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Chloroformanteils zur Trockne werden unter vermindertem Druck 0,56 g rohes D-6-Methyl-8-(j5-benzoylaminoäthyl)ergolin-l ,erhalten, das zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Chloroform- Ä'thanol-Gemiseh (9:1) als Elutionsmittel und danach durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird, Fp = 206 - 208 0C; [oQ ^0 = -87 ° (c = 0,5, Pyridin).
Auf dieselbe weise wie in Beispiel 5 lassen sich unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäurechloride beispielsweise die nachstehend aufgeführten D-6-Methyl-8-(ß-acylaminoäthyl)ergoline-I herstellen·
D-6-Methyl-(/J-caproylaminoäthyl)ergolin-I, Fp = 117 - II8 0C (Aceton-Hexan);Cct3p° = -85 0C (c= 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(j3-p-toluylaminoäthyl)ergolin-I, Pp = 232 233 °C (wäßr. Aceton);{ö0 p° = -86 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(A -(2-ehlorbenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I,
Fp = 147 - 149 °C (Aceton)j Μ ^0= -8l ° (c = 0,5, Pyridin); D-6-Methyl-8-φ-(3-chlorbenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I,
Fp = 135 - 136 0C (Aceton);Γοί3ρ° = -88 ° (c = 0,5, Pyridin); D-6-Methyl-8-(ß-(4-chlorbenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I,
Fp - 206 - 208 0C (Aceton);fa] ^0= _88 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8- (/&- (3,4-dlchlorbenzoyl) aminoäthyl) ergolin-I, Fp = 123 - 125 0C (Aceton-Hexan)j 0*3 §°= -71 ° (c = 0,5, Pyridin);
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- ίο -
D-6-Methyl-8-(4-(4-methoxybenzoyl)aminoäthyl)ergolln-I, Pp = 159 - 161 0C (wäßr. Aceton); Γ&] |° = -8l ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(/J~(3,4,5-triraethoxybenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I, Pp = 117 - 119 0C (Benzol);Eöt]^° = -73 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(ß-(3,4-methylendioxybenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I, Pp = 120 - 121 0C (Aoeton-Benzol) ji<x]^0= -80 ° (c = 0,5, Pyridin)j
D-o-Methyl-S-di-phenyl&oetylaiiäinoäthyl'jergolin-I, Pp = 104 105 CG (Bensol)j[oj™u= -82 ° (c = 0,43, Pyridin);
D-6-Methyl-S- ($ - (3, 4,5- triinethoxyphenylacetyl) aminoäthyl )ergclin-I, Fp = 99 - 100 0C (Benzol);Bt] ^0= -124 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8- (ß -(2-phenylpropionyl)aminoäthyl)ergolin-I, Pp = 92 - 9k 0C; (Aceton-Hexan);M|0= -83 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(^-nicotinoylamiiiGäthyl)ergolin-I, Pp = 196 197 °C (wäßr. Aceton);M 20= _g7 ° (c = 0,5, Pyridin);
D-6-Methyl-8-(/5-picolinoylaminoäthyl)ergolin-I, Pp = 219 221 0C (wäßr. Aceton) j [ptl ?0= -78 ° (c = 0,5, Pyridin) j
D-6-Methyl-8-(A-isoniootinoylaminoäthyl)ergolin-I, Fp = 228 - 230 0C (Äthanol); [b£J ^0= - 78 ° (c = 0,5, Pyridin)·
D-6-Methyl-8-(/5-(2-chlornicotinoyl) aminoäthyl )ergolin-I, Pp = 130 - 135 0C (Aceton) ;Γοΐ] ^0 = -74 ° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 6: D-l,6-Dimethyl-8-(/3-nicotinoylaminoäthyl)ergolin-i
Zu einer Lösung von 0,475 S D-1,6-Dimethy1-8-(^- äthyl) ergolin-I in l8 ml Chloroform werden O3 405 g
SGS840/107
- li -
äthylamin und darauf unter Rühren und Kühlen mit Eis und Wasser 0,36 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0 - 5 0C und 2 h bei 20 0C gerührt; dann schüttelt man mit Wasser aus, trocknet die Chloroformanteile mit Na2SO^ und dampft das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne ab. Das Rohprodukt (0,7 g) wird zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Chloroform-Ä'thanol-Gemisch (9:1) als Elutionsmittel und danach d urch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Man erhält das D-1,6-Dimethyl-8-(ß-nicotinoylaminoäthyl)ergolin-I in Form von fast farblosen kleinen Prismen mit Fp = 177 - 178 0C;foe] ^0= -84 ° (c = 0,5, Pyridin).
Auf dieselbe weise, jedoch unter Verwendung von p-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Nicotinsäurechioridhydrochlorid läßt sich beispielsweise das entsprechende D-l,6-Dimethyl-8-(ß-(4-chlorbenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I gewinnen, Fp = 205 - 208 °C (Aceton); ["«3 p°= -92 ° (c = 0,5, Pyridin).
5098AQ/1074

Claims (1)

  1. - 12 Patent ansprüche
    l) 8-(ß-Aminoäthyl)ergolin-I-Derivate der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R-^-CO-, wobei
    Br für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Phenyl-, Phenylalkyl- oder Pyridylrest steht und diese Reste mit Chloroder Bromatomen, mit Alkylresten mit 1-2 C-Atomen, mit Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder einer Methylendioxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein können, und
    R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
    2. D-6-Methyl-8-(ß-aminoäthyl)ergolin-I.
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    5. D-1,6-Dimethyl-8-(A-aminoäthyl)ergolin-I.
    4. D-6-Methyl-8-(/i-niGotinoylaminoäthyl)ergolin-I.
    5. D-1,6-Dimethyl-8- (ß-nicotinoylaminoäthyl)ergolin-I.
    6. D-6-Methyl-8-(P-(5,4,5-trimethoxybenzoyl)aminoäthyl)-ergolin-I.
    7. D-6-Methyl-8(ß-(2-chlorbenzoyl)aminoäthyl)ergolin-I.
    8. D-6-Me thyl-8 (/? - (4-chlorbenzoyl )aminoäthyl )ergolin-I.
    9. Verfahren zur Herstellung der 8-(^-Aminoäthyl)ergolin-I-Derivate der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß ein D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin-I der allgemeinen Formel III
    (II)
    mit R2 wie in Formel I zu D-6-Methyl-8-(ß-aminoäthyl)ergolin-I der allgemeinen Formel III
    (III)
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    mit R wie in Formel I reduziert und anschließend acyliert wird, wonach die erhaltene verbindung ggf. in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure übergeführt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der verbindung der allgemeinen Formel II durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff unter einem Druck von 20 - 100 at in wäßrigem Methanol oder in mit Ammoniak gesättigtem Dioxan bei einer Temperatur von 20 100 0C und in Gegenwart eines Ka
    Raney-Niekel, durchgeführt wird.
    100 0C und in Gegenwart eines Katalysators, vorteilhaft
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung des D~6-Methyl-8-(ß-aminoäthyl)ergolin-I der allgemeinen Formel III mit einem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid bei einer Temperatur von -10 bis +20 0C in Gegenwart einer tertiären Base, vorteilhaft Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Additionssalz durch Einwirkung von 1-2 Äquivalenten einer pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säure auf 1 Äquivalent der verbindung der allgemeinen Formel I von Anspruch 1 in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wird.
    13. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ein oder mehrere 8-(ß-Aminoäthyl)-ergolin-I-Derivate der Formel I von Anspruch 1 und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Wirkstoff, ggf. zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    503840/1074
    14. Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man den oder die Wirkstoffe, ggf. zusammen mit üblichen Hilfsund Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Form bringt.
    15. verwendung der 8-(/J-Aminoäthyl)-ergolin-I-Derivate nach einem der Ansprüche 1-8 oder der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch ,13 in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
    5098Λ0/1074
    ORIGINAL INSPECTED
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