DE2509017C2

DE2509017C2 - Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuredialkylestern

Info

Publication number: DE2509017C2
Application number: DE19752509017
Authority: DE
Inventors: Moustafa Dr. 5210 Troisdorf El-Chahawi; Uwe Dr. 5216 Niederkassel Prange; Hermann Dr. 5203 Much Richtzenhain; Wilhelm Dr. 5000 Köln Vogt
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1975-03-01
Filing date: 1975-03-01
Publication date: 1983-03-03
Also published as: DE2509017A1

Description

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COOR

worin R und R' verschiedene oder gleiche primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Halogenverbindung der Formel

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JO

J5

worin Ri Chlor oder Brom und Rj Chlor. Brom oder einen Carbalkoxyrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Kohlenmonoxid und einem primären, sekundären oder tertiären Alkohol mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, in Gegenwart basischer Mittel und katalytischer Mengen Dikobaltoctacarbonyl im Temperaturbereich von 20 bis 100°C und bei einem Kohlenmonoxiddruck von 5 bis 150 bar umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis von Coj(CO)s zur Halogenverbindung im Bereich von I : 2 bis I : 500 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß das Mol verhältnis von Co?(CO)s zur Halogenverbindung im Bereich von I : 10 bis I : 100 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch I oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung im Temperaturbereich von 40-80"C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einem Kohlenmonoxiddruck von 40 bis 100 bar durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Mischungen von Kohlenmonoxid mit Wasserstoff oder inerten Gasen durchgeführt wird.

worin Ri Chlor oder Brom und R₂ Chlor, Brom oder einen Carbalkoxyrest bedeuten, mit Kohlenmonoxid und Alkoholen in Gegenwart von Dikobaltoctacarbonyl und basischen Verbindungen.

Es ist bekannt, Phenylmalonsäurediäthyiester durch Umsetzung von Phenylessigsäureäthylester mit Natriumhydrid oder Natriumäthylat oder NaNH₂ und Diäthylcarbonat herzustellen (Ullmann [I960], 12. Bd, S. 194). Auch durch Einwirkung von Natriumäthylat auf Oxalsäurediälhylester und Phenylessigester kann durch Decarbonylierung des gebildeten Phenyloxailylessigesters Phenylmalonester dargestellt werden (Houben - Weyl, Bd. 8,[1952], S. 584).

Bei den aufgeführten Verfahren ist es unbedingt notwendig, absolut wasserfrei zu arbeiten. Die Verfahren sind umständlich und verwenden schwer zugängliche Ausgangsprodukte. Durch Umsetzung von Arylhalogenmethylverbindungen mit Kohlenmonoxid in Alkoholen in Gegenwart von Metallcarbonylen und basischen Verbindungen können Arylessigsäureester hergestellt werden (Deutsche Offenlegungsschrift 22 40 398). Es war zu erwarten, daß bei Ersatz eines Wasserstoffatoms der Arylhalogenmethyiverbindungen durch ein Halogenatom oder eine Carbalkoxygruppe die Reaktivität der Verbindung so weit vermindert wird, daß diese einer entsprechenden Reaktion mit Kohlenmonoxid nicht mehr zugänglich ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Phenylmalonsäuredialkylester durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

Die vorliegende Frfindiing befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von Phcnvlnialnnsäureclial-

50 worin Ri Chlor oder Brom und R₂ Chlor, Brom oder einen Carbalkoxyrest mit einer Alkylgruppe mit I bis 8 C-Atomen bedeuten, mit CO und einem primären, sekundären oder tertiären Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen mit 1 bis i Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, in Gegenwart eines basischen Mittels als Hiilogcnwasscrstoff-Akzeptor und katalystischer Men gen von Dikobaltoctacarbonyl erhalten werden können. Als Nebenprodukt wird Phenylessigsäiirealkylester

hi gebildet, der gegebenenfalls im Kreislauf wieder eingesetzt werden kann.

Im Falle der Benzalhalogcnidc (Ri = R;= Hai) verläuft die Umsetzung nach folgender Gleichung:

	3	+ 2ROH	25	09	01	7	COOR	4
Hal						/ C H ι 1H
CH + 2 Hal	CO	Kai.			y	COOR'	-Hal
	Base

In der Reaktionsgleichung bedeutet R' eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und Hai Chlor oder Brom.

Die a-Halogen-phenylessigsäurealkylester (R₁ = Hai, R₂ = -COOR) werden nach folgender Reaktionsgleichung umgesetzt:

Hai

<f Vc-H + CO + R'OH
COOR

Kat.

Base

In der Reaktionsgleichung bedeuten R und P' verschiedene oder gleiche primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgrupp>en mit 1 bis 8 C-Atomen und Hai Chlor oder Brom.

Der gebildete Halogenwasserstoff wird in beiden Fällen durch das basische Mittel gebunden.

Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Phenylmalonsäuredialkylester sind in einem einstufigen Verfahren zugängig.

Die Umsetzung wird in der Regel unter guter Durchmischung der Reaktionsteilnehmer und Hilfsstoffe in Lösung oder Suspension durchgeführt.

Dabei kann in verschiedener Weise vorgegangen werden. Das gesamte für die Umsetzung erforderliche basische Mittel kann gelöst oc'er susp. ndiert zusammen mit dem Metallcarbonyl vorgebgt und der ot-Halogenphenylessigsäurealkylester oder Benza^; alogenid zudosiert werden. Es kann aber auch basisches Mittel zusammen mit dem «-Halogenphenylessigsäurealkylester oder Benzalhalogenid zu der Lösung des Metallcarbonyls zudosiert werden. Die Dosierzeit beträgt, abhängig von der gewählten Temperatur, dem Druck und der Katalysatorkonzentration, I -8 Stunden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel wird der gleiche Alkohol verwendet, der auch als Reaktionspartner dient.

Als Ausgangsverbindungen werden die α-Halogenphenylessigsäurealkylester, die aus den entsprechenden Mandelsäureestern mit Thionylchlorid (E. L. Eliel, M. T. Fisk und T. Prosser, Org. Synth. Coll. Vol. IV [1963] 169) oder Thionylbromid leicht zugänglich sind, oder aber vorteilhaft aus Phenylessigsäure über das Säurechlorid und anschließende Chlorierung mit Sulfurylchlorid bzw. Bromierung mit B^ und Umsetzung mit z. B. Äthanol in 92% bzw. 96% Gesamtausbeute erhalten werden (E. Schwenk u. D. Papa, J. Amcr. Chem. Soc, 70, [1948] 3626), sowie das Benzalchlorid oder -bromid eingesetzt. Die Ausgangsverbindungen können in Anwesenheit von anorganischen Jodiden, wie z. B. NaJ oder KJ, umgesetzt werden.

Die Menge des basischen Mittels soll wenigstens I Mol eines einsäurigen basischen Mittels bzw. 0,5 Mol eines zwcisäiirigcn basischen Mittels pro Mol ivlialogenphenylessigsäurealkylester betragen und 2 Mol eines einsäurigen bzw. 1 Mol eines zweisäurigen basischen Mittels pro Mol Benzalhalogenid erreichen. Das basische Mittel kann aber auch im Überschuß verwendet werden.

Geeignete basische Mittel sind basisch reagierende Salze oder Alkali oder Erdalkalimetalle wie Carbonate.

COOR'

/~~\—C — H + H —Hai
COOR

Bicarbonate, sek. und tert. Phosphate, Oxide der Erdalkalimetalle wie MgO oder CaO sowie tert. Amine wie Triäthylamin, welches auch bevorzugt wird.

Geeignete Alkohole sind solche primären, sekundären oder tertiären Alkohole mit 1 bis 8 C-Atomen, welche gegebenenfalls, beispielsweise mit Alkylgruppen mit 1 —3 C-Atomen, substituiert sein können, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-, sek.-, tert.- und iso-Butanol urtir2-Äthyl-hexanol.

Die Umsetzung der genannten Reaktionspartner wird im Temperaturbereich von 2O⁰C bis 100°C, vorzugsweise zwischen 40°C und 80°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt abhängig von der gewählten Temperatur, dem gewählten Druck und der Durchmischung 2 bis 10 Stunden.

Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsraum stört den Ablauf der erfindungsgemäßen Reaktion nicht.

DieUmsetzungderÄ-Halogen-phenylessigsäurealkylester und der Benzalhalogenide findet bereits bei einem CO-Druck von 5 bar statt. Zweckmäßigerweise arbeitet man jedoch bei höheren Drucken im Bereich bis 150 bar, um eine höhere Raum/Zeit-Ausbeute zu erzielen. Vorzugsweise wird bei Drucken zwischen 40 und 100 bar gearbeitet.

Die Reaktion kann mit Mischungen von CO mit Wasserstoff oder inerten Gasen durchgeführt werden. So kann aL Gasgemisch beispielsweise Wassergas verwendet werden.

Das technisch leicht zugängliche CoXCO)₈ kann in Substanz oder auch in geeigneten Lösungsmitteln eingesetzt werden.

Das Molverhältnis von Dikobaltoctacarbonyl zu Λ-Halogenphenylessigsäurealkylester bzw. Benzalhalogenid liegt zwischen I : 2 bis 1 : 500, vorzugsweise 1 : 10 bis I : 100.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Phenylmalonsäurealkylcster sind bekanntlich wertvolle chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, wie z. B.

5-Äthyl-5-phenyI-barbitursäureoder
S-Äthyl-S-phenyl-N-methyl-barbitursäure.

Die in den Beispielen angegebenen Ausbeuten sind auf die umgesetzte Menge der Halogenverbindiing bezogen und in Mol-% ausgedrückt.

Beispiel 1

J.^r» g Co^COJe werden unter Stickstoff in 300 ml Äthanol zusammen mit 27 g (0,27 Mol) Triäthylamin in

einen mit einer in vertikaler Kichtung beweglichen Mischvorrichtung versehenen 2-Ltr.-Autoklaven gefüllt. Nach Spülen mit CO wird der Autoklav verschlossen und anschließend bei einem Druck von 60 bar CO auf 60⁰C erhitzt. Während 5 Stunden werden unter Bewegung der Mischvorrichtung 50 g (0,25 MoI) a-Chloi-phenylessigsäureäthylester in 200 ml Äthanol dosiert, und am Ende wird während einer weiteren Stunde mit 100 ml Äthanol nachgespült. Die Reaktion wird vor Abschalten der Heizung noch eine Stunde weitergeführt. Man läßt über Nacht abkühlen, entspannt den Autoklaven und saugt das Reaktionsprodukt heraus. Zunächst wird der Alkohol durch Destillieren entfernt, anschließend der Rückstand mit H₂O versetzt und mit verdünnter HiSO₄ angesäuert Dann extrahiert man fünfmal mit jeweils ca. 200 ml Äther, trocknet die Ätherphase über CaCI₂ und destilliert. Es werden bei einem Umsatz von 90% 32,8 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute: 62%) und 10 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute: 27%) erhalten. Der Rest des Reaktionsproduktes besteht im wesentlichen aus meso-2,3-Diphenyi-bernsieinsäurediäthyiester.

In analoger Weise wird der Phenylmalonsäuredimethylester durch Verwendung von Methanol anstelle von Äthanol mit guter Ausbeute aus a-Chlor-phenylessigsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1, jedoch bei einem Druck von 30 bar CO, werden nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 63,2% 223 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 61%) und 8,4 g Phenylessigsäureäthylester(32,5% Ausbeute) erhalten.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1, jedoch bei einem Druck von 105 bar CO, werden nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 91,6% 32.7 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 60%) und 8,1 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute 22%) erhalten.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1,4 g Co₂(CO)₈, werden nach der Aufarbe!:ung bei einem Umsatz von 68% 24,4 g Phonylmalonsäurediäthylester (63% Ausbeute) und 5,3 g Phenylessigsäureäthylester (18,5% Ausbeute) erhalten.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1, jedoch bei einer Temperatur von 40⁰C, werden nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 43,2% 14,5 g Phenylmalonsäurediäthylester (57,5% Ausbeute) und 5,0 g Phenylessigsäureäthylester isoliert.

Beispiel 6

Analog Beispiel 1, jedoch bei einer Temperatur von 100⁰C und bei Einsatz von 1,4 g Co₂(CO)₈, werden nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 76% 3,7 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 8%) und 9,3 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute 30%) erhalten. Der Rest besteht aus höhersiedenden Anteilen.

Beispiel 7

Analog Beispiel 1. jedoch unter Einsatz eines CO/H₂-Gemisches im Verhältnis von 3 :1 Volumen-Teilen bei einem Druck von 80 bar, werden nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 65,2% 23,2 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 60%) und 7,2 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute 27%) erhalten.

Beispiel 8

Wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 19 g (0,14 Mol) K₂CO₃ und 9 g H₂O anstelle von Triäthylamin, erhält man nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 73,6% 23,7 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 54,5%) und 11 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute 36,5%).

Beispiel 9

Wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit !9 g (0,14 Moh K₂CO₃ anstelle von Triäthylamir, sowie bei einem Druck von 80 bar CO, erhält man nach der Aufarbeitung bei einem Umsatz von 52,8% 11,5 g Phenylmalonsäurediäthylester (Ausbeute 37%), 4,7 g Phenylessigsäureäthylester (Ausbeute 21,6%) sowie einen Rückstand von 8,6 g, der hauptsächlich aus meso-2,3-Diphenylbernsteinsäurediäthylester besteht.

Beispiel 10

80,5 g (0,5 Mol) Benzalchlorid werden in 200 ml Äthanol zu einer Mischung von 10 g Co₂(CO)₈ in 400 ml Äthanol und 110 g (1,1 Mol) Triäthylamin bei 80⁰C und 150 bar CO im Verlauf von 5 Stunden in einem 2-Ltr.-Autoklaven dosiert. Nach der Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden neben nicht umgesetztem Benzalchlorid Phenylmalonsäurediäthylester und Phenylessigsäureäthylester und wenig Benzaldehyd isoliert.

Beispiel 11

In dem in Beispiel 1 beschriebenen Autoklaven werden 158 g (0,7 Mol) a-Chlor-phenylessigsäure-sek.-butylester mit 50 ml sek. Butanol zu einer Lösung von 5 g Co₂(CO)₈ in 800 ml sek. Butanol und 84 g Triäthylamin bei 60⁰C und 80 bar Kohlenmonoxid-Druck während 5 Stunden dosiert. Nach einer weiteren Stunde wird die Heizung abgestellt, und man läßt über Nacht abkühlen. Die Aufarbeitung erbringt bei einem Umsatz ,5 von 34,1% 36,4 g Phenylmalonsäuredi-sek.-butylester (Ausbeute 52%). Außerdem isoliert man 9,6 g Phenylessigsäure-sek.-butylester (Ausbeute 21 %).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonsäuredialkylestern der Formel

COOR'

kyiestern durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel