DE2458695A1 - 3-(morpholinoalkoxyiminomethyl)- cephemverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
3-(morpholinoalkoxyiminomethyl)- cephemverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
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8000 München 2
Bavariaring 4
Postfach 202403.._ u>
ΟθΖοπϋ3βΓ ' 1974
B 6342
TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan
3-(Morpholinoalkoxyiminoraethyl)-cephemverbindungen, Verfahren
zur Herstellung derselben und diese enthaltende
Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind neue und brauchbare Cephalosporinverbindungen der Formel:
-r Ί 2 η
-CH=N-O-R^ - N 0
COOH
1 " 2
in der R eine Acylgruppe und R eine Alkylengruppe ist, die mit einer niederen Alk'oxygruppe substituiert sein
kann, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel,
Vor kurzem wurde von der Anmelderin ein gekürztes Verfahren aufgezeigt, nach dem Cephalosporin-lactolderivate
v 509827/0931
der Formel:
.S
R1NH-
■»./^OH (II)
o*
in R die bereits angegebene Bedeutung hat,leicht aus einem
3-Hydroxymethyl-cephalosporinderivat der Formel:
R1NH
CH2OH (III)
COOH ·
erzeugt werden können (wobei R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat).Dieses Verfahren ist in der
BE-PS 808 341 sowie in der DT-OS 23 60 620 beschrieben.
- Es wurde nun gefunden, daß Cephalosporin-lactolderi vate (II) mit 0-(Morpholinoälkyl)-nydroxylaminen der For
mel: . · ·
H9N - 0 - R2 - N 0 (IV)
reagieren (wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat) und ggf. durch Acylierung des Aminocephalosporansäuredervats
der Formel:
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-CH=N-0-R2-N· 0 (V)
COOH
(wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat) 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemverbindungen.
(I) erzeugt ■ werden, die stabil sind und eine starke inhibierende Wirkung
mit breitem Wirkungsspektrum gegenüber grampositiven
und gramnegativen Bakterien und insbesondere gegen Escherichia coli und Klebsieila pneumoniae haben, wobei
die Wirkung stärker ist als bei irgendeinem bekannten Cephalosporin.
Die Vorteile der Erfindung, die die genannten Ver-, pindungen,. ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel umfaßt, werden aus der nachfolgenden Beschreibung
noch näher hervorgehen. .
Bei dem Ausgangsmaterial (II), das bei dem erst-er- '
wähnten Verfahren'gemäß der Erfindung verwendet wird, ist
die Acylgruppe, R , vorzugsweise eine von den Acylgruppen, wie
sie in den entsprechenden Körpern von Penicillinen und Cephalosporinderivaten gefunden werden und insbesondere
eine substituierte Oxyacetylgruppe wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl oder dergleichen, sie kann jedoch auch irgendeine
der folgenden sein: Acylgruppen aliphatischer Carbonsäuren wie Formyl, Acetyl, Propionoyl, Hexanoyl,
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Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cyclopentanoyl etc.; Acylgruppen von mono-substituierten aliphatischen Carbonsäuren
wie Phenylacetyl, Cyclohexylacetyl, 1-Cyciohexenylacetyl,
1^-Cyclohexadienylacetyl, 2-Thienylacetyl,
Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, Cyanoacetyl, Phenoxyacetyl, Acetoacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl,
4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl, "tX-Phenoxypropionyl,
CK-Phenoxybutyroyl, cx-(p-Nitrophenoxy)-acetyl, c*~(p-Aminophenoxy)-propionyl,
p-Nitrophenylacetyl, Phenylpropionyl, Butylthioacetyl, α-(p-Chlorphenoxy)-acetyl,
a-(2-Pyridyloxy)-acetyl, CX-(3-Pyridyloxy)-acetyl,ο-(4-Pyridyloxy)-acetyl,
Phenylthioacetyl, Chlorphenylthioacetyl,
Benzylthioacetyl, Phenethylthioacetyi, Allylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, (1-Iniino-2-phenyläthyl)i-aminoacetyl,
2-(3-Sydnon)-acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 4-Nitro-1-pyrazolylacetyl, 4-Chlor-1-pyrazolylacetyl,
3,5-Dimethyl-i-pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl,
6-(2'-Oxo-3'-methylpyridazinyl)-thioacetyl
etc.; Acylgruppen von di-substituierten aliphatischen Carbonsäuren wie r^-Carboxyphenylacetyl, cx-Brompropionyl,a-Aminophenylacetyl,
Mandelyl, cx-Sulfophenylacetyl,
ex-Sulfo-(p-aminophenyl)-acetyl, 1-Cyclohexenylglycyl,
Thienylglycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, Phenylmethylglycyl,
Carbamoylphenylacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl,
5-Carboxy-5-(2',6·-dialkyl-31^'-dicarboalkoxy-1',4'-dihydropyrido-1f-yl)-valeryl,
5-Phenylacetylamino-5-carboxyvaleryl,
5-Benzoylamino-5-carboxyvaleryl, 5-,(p-Toluolsulfonyl)-amino-5-carboxyvaleryl,
5-(Benzyloxy-
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carbonyl)-amino-5-carboxyvaleryl, c*- (ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)-aminophenylacetyl
etc.; Acryloyl; aromatische Acylgruppen wie Benzoyl, 2>6-Diniethoxybenzoyl,
2-Äthoxynaphthoyl, 2-Phenylbenzoyl, p-Nitrobenzoyl etc.;
heterocyclische Acylgruppen wie 5-Methyl-3-phenyl-4-isooxazolylcarbonyl,
3-o-Chlorphenyl-5-niethyl-4-isooxazolylcarbonyl,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isooxazolylcarbonyl
etc., um einige Beispiele zu nennen. Wenn solche Acylgruppen Aminoreste besitzen, können siu durch Gruppen
geschützt werden wie Alkyloxycarbonyl (z.B. Isobornyloxycarbonyl, etc.), ß-Alkylsulfonyläthoxycarbonyl (z.B.
ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl etc.), Arylcarbonyl, das
mit tertiären niederen Alkylgruppen substituiert sein kann (z.B. Benzoyl, Phthalyl, p-t.-Butylbenzoyl etc.), Aralkylcarbonyl
(z.B. Phenylacetyl etc.), Arylthiocarbonyl (z.B. Phenylthiocarbonyl etc.), Aralkyloxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl
etc.), Arylsulfonyl, das mit niederen Alkylgruppen
substituiert sein kann (z.B. p-Toluolsulfonyl,
p-t.-Butylbenzolsulfonyl etc.) oder dergleichen.
Erwünschtere Acylgruppen sind Formyl, Benzoyl oder Gruppen der Formel:
R3
CHCO-
in der R^ Wasserstoff, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl,
Furyl, Pyrazolyl, Pyridyloxy, Cyclohexenyl, Acetyl, Cyano,
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i-Amino-J-carboxypropyl oder 3-geschütztes Amino-3-
4
carboxypropyl bedeutet und R für Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, SuIfο-, Amino-, Carboxyl- oder niedere Alkylgruppe steht.
carboxypropyl bedeutet und R für Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, SuIfο-, Amino-, Carboxyl- oder niedere Alkylgruppe steht.
Jedes dieser Cephalosporin-lactolderivate (II) existiert im Gleichgewicht mit einer Aldehydverbindung (Vl)
die ein Tautomeres der ersteren ist, wie durch die nachfolgende Gleichung gezeigt ist.
• TMTT · 1 Γ I y. T->
I MT T —""I I I
RNH I —» R1NH
-N
COOH
(II) (VI)
Dieses Gleichgewicht wird durch den pH-Wert der Lösung, die Polarität des Lösungsmittels und andere Faktoren
in einem bedeutenden Ausmaße beeinflußt.
Die Hydroxylgruppe des Cephalosporin-lactolderivats (II)
kann durch eine Alkoxygruppe wie z.B. Methoxy, Äthoxy oder
Propoxy oder eine Acyloxygruppe wie Acetoxy ersetzt sein.
Ebenfalls brauchbar sind verschiedene Ester der A-Carboxylfunktion
der Aldehydverbindung (VI) (japanische
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Patentpublikation 68 594/1973). Als solche Ester können- *
gebräuchlicherweise leicht spaltbare Ester oder pharmazeutisch akzeptable Ester verwendet werden, wie sie nachfolgend
beschrieben sind. ·
Beide Fälle sind als von der Bezeichnung Cephalosporinlactolderivate
(II), die für"die Umsetzung gemäß der Erfindung brauchbar sind, mit umfaßt zu betrachten.
Bei der anderen Ausgangsverbindung (IV) kann die mit
ο
R bezeichnete Alkylengruppe irgendeine von solchen Alkylengruppen wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyläthylen, 2-Methyläthylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 3-Methylpropylen, 1,1-Dimethyläthylen etc. sein. Diese Alkylengruppen können Substituenten wie Alkoxygruppen z.B. M-ethoxy, Äthoxy usw. aufweisen. Jedes dieser O-(Morpholinoalkyl)-hydroxylamine wird der geplanten Reak-^ tion entweder in freier Form oder in Form von Salzen mit Säuren wie Salzsäure,. Schwefelsäure, Essigsäure usw. unterworfen. ·
R bezeichnete Alkylengruppe irgendeine von solchen Alkylengruppen wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyläthylen, 2-Methyläthylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 3-Methylpropylen, 1,1-Dimethyläthylen etc. sein. Diese Alkylengruppen können Substituenten wie Alkoxygruppen z.B. M-ethoxy, Äthoxy usw. aufweisen. Jedes dieser O-(Morpholinoalkyl)-hydroxylamine wird der geplanten Reak-^ tion entweder in freier Form oder in Form von Salzen mit Säuren wie Salzsäure,. Schwefelsäure, Essigsäure usw. unterworfen. ·
Die Umsetzung des Cephalosporin-lactolderivats (II)
mit O-(Morpholinoalkyl)-hydroxylamin (IV) wird üblicherweise dadurch erreicht, daß man dieselben in äquimolaren
Mengen in einem Lösungsmittel mischt, obgleich ihr Verhältnis
innerhalb vernünftiger Grenzen variiert werden kann.
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Obgleich das Lösungsmittel irgendein Lösungsmittel sein
kann, das die Reaktion nicht, nachteilig beeinflußt, ist es von Vorteil, vor allen anderen Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Acetonitril und Sulfolan sowie geeignete Mischungen von
solchen Lösungsmitteln usw. zu verwenden. In den meisten Fällen ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 8 Stunden
beendet. Das O-(Morpholinoalkyl)-hydroxylamin kann als das entsprechende Salz einer starken Säure wie z.B. Hydrochlorid
oder Sulfat verwendet werden. In einem solchen Falle wird die Reaktion zu Zeiten glatter ablaufen, wenn
ein Alkalimetallsalz einer schwachen Säure wie Natriumacetat,
Kaliumacetat oder Natriumbicarbonat zum Reaktiönssystem
hinzugegeben wird.
Die zur Isolierung und Reinigung von so erhaltenen 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemverbindungen (I)
anwendbaren Verfahrensweisen variieren in feinen Einzel-
1 2
heiten mit der besonderen Kombination von R und R , jedoch
kann die Verbindung (I) üblicherweise nach bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden wie durch Lösungsmittelextraktion,
Chromatographie unter Anwendung von Ionenaustauscherharzen, Polystyrolharz, Silicagel,
Sephadexharz usw. als Adsorptionsmittel oder Molekularsiebe und/oder durch Umkristallisieren.
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Die so erhaltene 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemverbinduhg
(i) kann mit freier 4-Säuregruppe zur Anwendung kommen oder alternativ in Form von Salzen mit
einem nicht-toxischen Kation wie z.B. Natrium, Kalium
oder dergleichen, einer basischen Aminosäure wie z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder dergleichen
oder einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin,
Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris-hydroxymethylaminomethan
oder dergleichen.
• Das Cephaiosporin-lactolderivat (II.) ι das für die
obige Umsetzung verwendet wird, kann leicht durch Oxidation eines 3^Hydroxymethylcephalosporlnderivats der
Formel: -
R1NH'
(in)
. - . - COOH .
■Λ
(wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat) oder eines
Alkalimetallsalzes oder Esters desselben mit einer 6-wertigen Chromverbindung erhalten werden.
Die 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemverbindungen (i) gemäß der Erfindung können auch durch Acylierung
eines Aminocephalosporansäurederivats (V) erhalten werden.
SO 982770 931
·· 10 -
Das so für die. Acylierungsreaktion zu verwendende Aminocephalosporansäurederivat
(V) kann durch Abtrennung .- in an sich bekannter Weise - der 7-Acylgruppe von dem
entsprechenden.Acylderivat wie 7ß-(D-5-(p-t.-Butylbenzoyl)-amino-5-carboxy-valeramido)-3-morpholinoalkyloxyiminomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure oder 7ß-(D-5-(p-t.-Butylbenzolsulfonyl)-amino-5-carboxyvaleramido)-3.-morpholinoalkyloxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten werden und wird der geplanten Reaktion in freier Form oder als Salz oder leicht
spaltbarer Ester unterworfen. Als solches Salz können die entsprechenden Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen
oder von organischen Aminen wie von Natrium, Kalium, Magnesium, Aluminium, Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin
usw. angewandt werden. Als leicht spaltbare Ester können die Reaktionsprodukte von Aminocephalosporansäurederivaten
(V) mit Silylierungsmitteln wie Trialkylhalogenosilanen,
Triaralkylhalogenosilanen, Trialkoxyhalogenosilanen, Hexaalkyldisilazari, N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
etc.; Silenierungsmitteln wie Dialkyldihalogenosilanen,
Diaralkyldihalogenosilanen etc. ; zinnlialtigen
Veresterungsmitteln wie Zinnoxid(trialkylzinn), N-Trialkylstannyldialkylaminen,
Trialkylstannylalkoxiden etc.; und die Reaktionsprodukte von Aminocephalosporansäurederivaten
(V) mit Alkylsulfonylalkylhalogeniden, Alkylthioalkylhalogeniden etc. verwendet werden.
Für die Herbeiführung der Acylierungsreaktion läßt man
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eine in das Aminocephalosporansäurederivat (V) einzuführende Carbonsäure oder ein reaktives Derivat derselben
auf das Aminocephalosporansäurederivat (V) einwirken. Als solche reaktiven Derivate sind unter anderem die entsprechenden
Säurehalogenide, z.B. Säurechlorid, Säurebromid etc., die Säureanhydride mit Alkylcarbonaten, Alkylphosphaten,
anderen Carbonsäuren etc., aktivierte Ester der Carbonsäure mit. Pentachlorphenol, p-Nitrophenol, N-Hydroxysuccinimid
etc. und die reaktiven Derivate der Carbonsäure mit Kondensationsmitteln wie Carbodiimiden, N,N'-Carbonyldiimidazol,
Acetylen, Äthern etc. zu nennen. Unter den gebräuchlicheren Arten der besagten einzuführenden
Carbonsäure befinden sich solche, die Acylgruppen der oben für,R genannten Art besitzen.
Die Acylierungsreaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Unter den für diesen Zweck
geeigneten Lösungsmitteln sind solche■herkömmlichen organischen
Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther, Äthylacetat etc.
zu nennen und abhängig von der speziell benutzten Ausgängsverbindung kann die Reaktion in Yfasser oder einem
wässrigen Lösungsmittel durchgeführt werden. Obzwar keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur
besteht, wird die Reaktion in vielen Fällen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt. .In.Ver-
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bindung mit dieser Umsetzung kann die beabsichtigte Verbindung
(I) als das innere Salz oder als ein Salz erzeugt werden, indem man die Anwesenheit einer Base im Reaktionssystem zuläßt. Eine solche Base bzw. basische Verbindung
kann beispielsweise ein Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxid oder ein organisches Amin wie z.B. Triäthylamin,
Pyridin oder N,N-Dimethylanilin,sein. Wenn das
Ausgangsmaterial ein Ester des Aminocephalosporansäurederivats (V) ist, erfolgt die Hydrolyse, wenn nötig, in an
sich bekannter Weise und das Reaktionsprodukt kann nach herkömmlichen Verfahren wie Lösungsmittelextraktion, Chromatographie
oder dergleichen gewonnen und nach Bedarf durch Umkristallisieren oder andere Verfahren gereinigt werden»
Die in der vorstehenden Weise gemäß der Erfindung erhaltenen 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemverbindungen
(I) können mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung verwendet werden, jedoch auch nach vorangehender Umwandlung
dieser Carboxylfunktion in ein Salz, beispielsweise mit einem nicht-toxischen Kation wie z.B. Natrium, Kalium
oder dergleichen, einer basischen Aminosäure wie z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder dergleichen oder
einem Polyhydroxylalkylamin z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin,
Triethanolamin, Tris-hydroxymethylaminomethan
oder dergleichen zur Anwendung kommen. Auch kann die 4-Carboxylfunktion der Verbindung zur Erzeugung von biologisch
aktiven Ester-Derivaten verestert werden, die erhöhte Blut-
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pegel und eine anhaltendere Wirkung ergeben.
■ Für diesen Zweck brauchbare Esterreste sind o(-Alkoxy-(
CX -substituierte)-methylgruppen wie Alkoxymethyl,
ex-Alkoxyäthyl oder, dergleichen, beispielsweise Methoxymethyl,
Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, c*-Methoxyäthyl,
ex-Äthoxyäthyl etc.; Alkylthiomethyigruppen wie Methylthiomethyl,
Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl etc.; und
Acyloxymethylgruppen oder cX-Acyloxy-(CX-substituierte)-methylgruppen
wie Pivaloyloxymethyl,ex-Acetoxybutyl etc.,
um nur einige zu nennen. .
Die so erhaltenen 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-ceph
endverbindungen (i) sind Cephalosporinderivate, die
nicht nur neu sind, sondern auch eine starke antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien
besitzen und somit als Arzneimittel für die Therapie von Infektionskrankheiten bei Tieren einschließlich
des Menschen v/ertvoll sind. Wie bekannte Cephalosporinprodukte
können die konzipierten Verbindungen (I) gemäß der Erfindung beispielsweise in Form von Pulvern oder Lösungen
oder Suspensionen verabreicht werden, die nach Routineverfahren mit physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten
erhalten werden können. Beispielsweise werden die konzipierten Verbindungen (I) gemäß der Erfindung, wie
z.B. 7ß-(2l-iThienylacetamido)-3-(2"-morpholinöäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(D-Mandelylamido)-3-
5038277Ö931
(2'-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-car'bonsäure
und 7ß-(CX-Sulfophenylacetamido)-3-(2'-morpholinoäthoxy)-iminomethyl^-cephem^-carbonsäure-natriumsalz
für die Behandlung von -Infektionskrankheiten beim Menschen jeweils erwünschtermaßen parenteral (nicht-oral) mit einer
täglichen Dosis im Bereich von etwa 5 "bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 Teildosen pro"Tag verabreicht.
Nachfolgend wird, die Erfindung anhand von Beispielen
erläutert. Die in diesen angegebenen Kernmagnetresonanzspektren (NMR abgekürzt) wurden mit einem "Varian T-60" oder
"HR-100"-Spektrometer erhalten. Die "chemical shifts"
bzw. chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zum inneren Standard - Tetramethylsilan (S) - angegeben. Wenn
nichts anderes angegeben ist, wurde deuteriertes Chloroform als Lösungsmittel verwendet. Das Symbol s bedeutet
ein Singulett, d ein Dublett, t ein Triplett, q ein Quartett, ABq ein Quartett vom AB-Typ, m ein Multiplett und
J eine Kopplungskonstante in Hertz.
Ferner bedeutet in der Beschreibung "DMSO" Dimethylsulfoxid,
"nm" Nanometer, "IR" die Absorptionsbanden im Infrarotspektrum und "UV" die Absorptionen im UV-Absorptionsspektrum.
"Amberlite" sind Harze von Röhm & Haas Co., U.S.A. Alle Temperaturen·sind unkorrigiert und die Pro-.zentsätze
jeweils auf das Gewicht bezogen.
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Beispiel 1 .
(1) N-(p-(t;-Butyl)-benzoyl)-cephalospqrin.C
Zu Mononatrium-cephalosporin C (47,4 g) wurden 500 ml
•Wasser und 150 ml Aceton hinzugegeben und die Mischung,
bei 3 bis 40C gehalten.
Unter Rühren wurde der pH-Wert der Mischung mit Natriumcarbonatpulver
auf 9 eingestellt und dann pr(t.-Butyl)-benzoylchlorid
(21,5 g) tropfenweise über eine'Zeitdauer von 1j 5 Stunden hinzugegeben. Während der tropfenweisen
Zugabe wurde der pH-Wert mit Natriumcarbonatpulver bei 9,0 gehalten. Die Mischung wurde 1/5 Stunden lang bei 15 C
und pH 9,0 weiter gerührt, wonach'der pH-Wert mit Phosphorsäure
auf 7,0 eingestellt und der Hauptteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der eingeengte
Rest wurde zweimal mit Äthylacetat (400 ml) gewaschen und in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässrige Schicht
wurde auf 50C abgekühlt und der pH-Wert unter Rühren mit
Phosphorsäure auf 2,5 gebracht. Die Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat (600 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Auf diese
Weise wurde N-[p-(t-Butyl)-benzoyl]-cephalosporin C erhalten.
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IR: 1778, 1730, 1708, 1680, 1660, 1540 cm"1
NMR(d6-DMS0)δ : 1,28(9H), etwa 1,5-1,9(4H), 2,O1(3H), 2,10-
2,35(2H), 3,36 & 3,6i(2H, ABq), 4,37(1H)1 ··
4,68 & 4,99(2H, ABq), 5,O6(1H), 5',67(1H),
7,46 & 7,82(4H, ABq), 8,41(1H), 8,79(1H)
(2) Dinatrium-7ß-(D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido)
^-hydroxymethyl^-cephem^-carboxylat
Dinatrium-N-[p-(t-butyl)-benzoyl3-cephalosporin C
(47 g) wurde in 1 1 Phosphatpuffer von pH 7,2 gelöst und dann mit 50 g Lipase "Saiken 100" (von Osaka Saikin Kenkusho)
versetzt. .
Die Mischung wurde 18 Stunden lang auf einem Wasserbad bei 300C unter Rühren umgesetzt. Während dieser Zeitdauer
wurde eine v/ässrige Lösung von Natriumbicarbonat von Zeit . zu Zeit zugegeben, so daß der pH-Wert des Systems nicht unter
7,2 abfiel. Nach der Umsetzung wurde die Lösung (auf 50C) abgekühlt und ihr pH-Wert mit Phosphorsäure auf 2,90
eingestellt. Dann wurde 1 1 Äthylacetat hinzugegeben und anschließend gut gerührt. Da diese Mischung das unlösliche
Enzym enthielt, wurde über "Celite11 filtriert. Der "Celite"
sowie auch die unlöslichen Anteile wurden gut mit Äthylacetat (500 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Äthylacetat-Waschflüssigkeit
wurden vereinigt und in einen Scheidetrichter gegeben. Die organische Schicht wurde dreimal mit 100 ml
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Wasser gewaschen und mit einer 3 /oigen wässrigen Lösung
von Natriumbicarbonat gut geschüttelt. Die wässrige fiatriumbicarbonatlösung wurde allmählich zugesetzt, bis
der pH-Wert der wässrigen Schicht bei 5j5O lag. Die abgetrennte
wässrige Schicht wurde mit 2 η Natronlauge auf pH 7,0 gebracht und dann gefriergetrocknet. Auf diese
Weise wurde Dinatriurn-7ß-(D~5-p-(t-butyl)-benzamido-5-carboxylvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten.
IR: 1760 cnf1
NI-IR(D^O)S: 1,25(9H); 3,27 & 3,57(2H, ABq), 4,30(2H);
5,07(1H); 5,68(1H); 7,50 & 7,84(4H, ABq).
(3) 7ß-(D-5-(p-t-Butylbenzoyl)-amino-5-"carboxyvaleramido)-9-0X0-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
Zu dem gemäß (2) erhaltenen 3-Hydroxymethyl-cephalosporinderivat
(2,5 g) wurden 80 ml Aceton hinzugegeben und
die resultierende Suspension unter Kühlung auf 5 C gerührt. Zu der Mischung wurde eineChromsäure/Schwefelsäure-Mischung
(1,88 ml; hergestellt durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (4,52 ml; H2S0^-Gehalt: 1,77 g/ml)
zu Chromsäureanhydrid (2,67 g; gewählt: Reagenzqualität) · und sorgfältiges Verdünnen der Mischung mit Wasser
auf ein Gesamtvolumen von 15,0 ml) tropfenweise über eine Zeitdauer von 3 Minuten hinweg hinzugegeben, wo-
. 509827/0931
- 18 - ■ . ■
nach weitere 20 Minuten lang bei 5°C gerührt wurde. Nach
Beendigung der Reaktion wurde der Hauptteil des Acetons abdestilliert und der Rest mit Wasser.(30 ml), verdünnt
und dreimal mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die Äthylacetatlösung
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Auf diese Weise wurde 7ß-(D-5-(p-t-Butylbenzoyl)-amino-5-carboxyvaleramido)-9-oxo-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
erhalten.
(4) Mononatrium-7ß-(D-5-(p-t-butylbenzoyl)-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-niorpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carboxylat
, 7ß-(D-5-(p-t-Butylbenzoyl)-amino-5-carboxyvaleramido)-9-oxq-11-hydroxy-11H-furan(4,3-c)-3-cephem
(2,8 g) wurde in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung mit 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid
(1,0 g) in einer Einzelportion versetzt und die Mischung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde
wasserfreies Natriumacetat (0,431 g) über eine Zeitdauer von 1 Stunde hinweg hinzugegeben, wonach die Mischung v/eitere
2 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit. kaltem Wasser (10 ml) verdünnt und mit
10 %igem wässrigen Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht.
Sie wurde dann der Säulenchromatographie an Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) unterworfen und mit Wasser und dann mit
20 tigern wässrigen Äthanol, entwickelt. Die durch Elution
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mit 20 ^igem wässrigen Äthanol erhaltenen Fraktionen
wurden vereinigt Und gefriergetrocknet zur Gewinnung der oben angegebenen gewünschten Verbindung. Ausbeute:
1,2 g (33,8 %). . . :
IR(KBr): 1775,1605cm"1 - " '
NMR(D2O) S: 1,31(s,t-Bu), 1,5-2,2(m; -(CH2J2-); 2,3-2,6
(mJ-CH2CO); 2,6-2,9(m; Morpholln B-CH2 & -CH2-N=); 3,44
& 3,72(ABq; J=18Hz, 2-CH2); 3,82(m; Morpholin Oi-CH2);
4,30(m; OCH2-); 4,54(m; Valeryl-CH=); 5,17(d; J=5Hz, 6-H);
5,74(d; J=5Hz,_7-H); 7,56 & 7,88(je e; J=SHz, Benzol);
8,26(s; -CH=NO-). . :
(1) N-[p-(t-Butyl)-benzolsulfonyl]-cephalosporin C
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (1) aber mit p-(t-Butyl)-benzolsulfonylchlorid an Stelle von p-(t-Butyl)-benzoylchlorid
wurde die vorstehend genannte Verbindung erhalten. Ausbeute: 51,9 g.
IR(KBr): 1770, 1728, 1710, 1660 cm"1
NMRCd6-DMSO)$ : 1,29(9H); 2,01(2H); 3,40 & 3,64(2H;
ABq); 4,70 & 5,02(2H; ABq); 5,06(1H; d); 5,64(1H;-q);
7,56 & 7,68(4H; ABq); 7,94(1H; d); 8,72(iH;d)
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- 20 - ■ . '■;'
(2) L^CpyyJ
5-carboxyvaleramidqp3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
N-[ρ-(t-Butyl)-benzolsulfonylJ-cephalosporin C-dinatrium
(50g) wurde, in 1 1 Phosphatpuffer von pH 7,2 gelöst und dann mit Lipase "Saiken 100" (von Osaka Saikin Kenkusho;
50 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Wasserbad bei 300C unter Rühren 18-Stunden lang umgesetzt. Während
dieser Zeitdauer wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat von Zeit zu Zeit hinzugegeben, um den pH-Wert
des Systems über 7,2 zu halten. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 5°C abgekühlt und ihr
pH-Wert mit Phosphorsäure auf 2,90 eingestellt. Zu der resultierenden Mischung wurde 11 Äthylacetat hinzugegeben
und die Mischung sorgfältig gerührt, wonach das unlösliche Enzym unter Verwendung von "Celite" als Filterhilfe abfiltriert
wurde. Der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat (500 ml) gut gewaschen. Das Filtrat und die Äthylacetat-Waschflüssigkeit
wurden vereinigt und die Mischung gut geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit V/asser (dreimal 100 ml)
gewaschen und kräftig mit 3 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
durchgeschüttelt. Zu der wässrigen Schicht wurde allmählich eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugegeben,
bis ihr pH-Wert 5,50 erreichte und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit 2 η wässriger Natronlauge
auf 7,0 eingestellt und die Lösung dann gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurde die oben genannte gewünschte
Verbindung erhalten.
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IR:. 1754, 166O, 1595 cm"1
: 1,3O(9H); .4,36(2H); 5,15(1H; d); 5,68(iH;d);
7,60 & 7,86(4H; A3q).
(3) 7ß-[D-5-(p-t-Butyrbenzolsulfonyl)-amino-5.-carboxy-
valeramickQ -9-oxo-H-hydroxy-11H-furano- [4,3-c]-3-cephem
Eine Suspension von Dinatrium-7ß-[D-5-(p-t-butylbenzolsulf
onyl) -ainino-5-carboxyvaleramido] ^-hydroxymethyl-S-cephem-4-carboxylat
in 300 ml Aceton wurde unter Kühlung auf 5°C gerührt. Zu der Suspension wurde eine Chrorasäure/Schwefelsäure-Mischung
(6,10 ml; hergestellt wie in (1) von Beispiel 1 beschrieben) tropfenweise über eine Zeitdauer von
5 Minuten hinweg zugegeben, wonach weitere 15 Minuten lang
bei 50C gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde
der Hauptteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest mit Wasser (250 ml) verdünnt und die
so erhaltene Mischung dann zweimal mit Äthylacetat (300 ml) "
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
(300 ml) gewaschen, über wasserfreiem-Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Diese Verfahrensweise ■
lieferte die oben genannte Verbindung. Ausbeute: 7,3 g (78,9 %). .
(4) MOnonatrium-7ß-[b-5-(p-t-butylbenzolsulfonyl)-amino-5-carboxyvaleramidö)-3-(-2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carboxyiat
7ß-[D-5-(p-t-Butylbenzolsulfonyl)-amino-S-carboxy-
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valeramido3-9-οχο-11-hydi?oxy-11H-f urano (4,3-c) - 3-c ephem
(.5.»67 g) würde in 70 ml ^trockenem Dimethylsulfoxid gelöst
und dann rait einer Einzq'lportion 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlc^rid
(2,19 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach
Natriumbicarbonat (3,36;g) in Wasser (40 ml) hinzugegeben
wurde. Die-Lösung wurde?an einer Säule von Polystyrolharz
(Amberlite XÄD-2) mit Wasser und dann mit 15 tigern wäss-
rigen Äthanol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und nach Abdestil-
lieren des Äthanols unt&r vermindertem Druck gefriergetrocknet.
Diese Verfahrensweise lieferte die oben angegebene gewünschte Verbindung, Ausbeute: 2,29 g (32 %).
IR(KBr):-1764, 1655,. 1599 cm"1 *
NMR(D2O)S; 1,37(s; t-Bu); 1,63 (m, -CH2CH2-); 2,19(mj
-CH2CONH-); 2,7-3,0(m; Morpholin B-CH2 &
-CH2N=); 3,5-4,O(m; 2-CH2 Morpholin Ot-CH2 &
Valeryl -CH=); 4,32(m; =N0-CH2->; 5,21(d;
J=5Hz; 6-H); 5,77(d; J=5Hz; 7-H); 7,62 &
7,90 (je d; J=9Hz; Benzol); 8,32(s; -CH=N-).
Beispiel 3 ■
7ß-(Phenylacetamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl^
3-cephem-4-carbonsäure
7ß-(Phenylacetamido)-9-oxo-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-
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3-cephem (0,346 g) wurde in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml)
gelöst und nachfolgend mit einer Einzelportion 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid
(0,219 g) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten.lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde wasserfreies Natriumacetat
(0,082 g) über eine Zeitdauer von 2 Stunden Hinzugegeben, wonach die Mischung eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur
gerührt wurde* Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Natriumacetat (0,164 g) in Wasser (10 ml) unter
Kühlen hinzugegeben und die resultierende Mischung an einer Säule von Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) zuerst mit
Wasser und dann mit 5 tigern wässrigen Äthanol und schließlich
mit 15 tigern wässrigen Äthanol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden.Fraktionen wurden vereinigt
und das Äthanol abdestilliert. Der Rest wurde gefriergetrocknet, woraufhin die gewünschte Verbindung erhalten
wurde. Ausbeute: 0,412 g (87 %). . ■ '·
IR(KBr): 1765,1665, 1605 cm"1 . ■ . -
O-CH0), 3,5-3,8(mj ·
. d ■ ® ■
& Morpholin OC-CH2 & -CH5CO); 4,2O(m; -CH0NH=);
4,70(m; =N0CH2-); 5,O7(d; j=5Hz; 6-H); 5,60(d; J=5Hz;
7-H); 7,25(s; Benzol); 8,38(s; -CH=N-).
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-( 2-morpholinoä'thoxy)-imino
methyl-3-cephem-4-carbonsäure .
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7ß-(2-Thienylacetamido)-9-oxö-H-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephera
(0,352 g) wurde in trockenem Dimethylsulfoxid
(10 ml) gelöst und dann mit 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid (0,219 g) in einer Einzelportion
versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde wasserfreies
Natriumacetat. (0,082 g) über· eine Zeitdauer von 1 Stunde hinzugegeben, wonach die Mischung eine weitere Stunde lang
bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Danach wurde eine Lösung von 0,33 g Natriumacetat in 10 ml Wasser hinzugegeben
und die resultierende Mischung an einer Säule von Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) mit Wasser und dann mit 20 %igem
wässrigen Äthanol entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und nach Abdestiliieren
des Äthanols gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurden 0,205 g der oben genannten gewünschten Verbindung
erhalten (Ausbeute:* 43 %).
IR(KBr): 1771,1667, 1605 cm"1
UVR max (£ in Wasser): 233 nm(10 800); 296 nm(i7 600)
NMR(d6-DMS0)S : 2,83(m; Morpholin B-CH2); 2,98(m; -CH2-
Morpholin); 3,4-4,0(m; 2-CH2 & MorpholinoC-CH2
& -CH2CO)J 4,25(m; =N0CH2~);
5,O9(d; J=5Hz; 6-H); 5,64(q; J=5 & 8Hz;
7-H); 6,91 (Thienyl 3- & 5-H); 7,30 (Thienyl 4-H); 8,30(s; -CH=N-); 9,13(d; J=SHz;
-CONH-).
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(1) 7ß-Amino-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephera-4-carbonsäure
In einer Mischung von N,N-Dimethylanilin (5,32 ml)
und Di chlorine than (40 ml) wurden 4,62 g 7ß-[b-5-(p-t-Butylbenzoyl)
-amino-5- carboxyvaleramidoj -3- (2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
suspendiert. Die Suspension wurde auf -1O0C,abgekühlt und gerührt. Bei
einer nicht über -100C hinausgehenden Temperatur wurden
1,575 ml Phosphortrichlorid tropfenweise hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt, woraufhin eine homogene
Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf -20 C heruntergekühlt und mit 2,916 g Phosphorpentachlorid versetzt.
Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann, auf -500C heruntergekühlt und tropfenweise mit kaltem Methanol
(26 ml) versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur unter -35 C blieb. Die Temperatur wurde
dann allmählich auf -5 C erhöht, bei welcher Temperatur die Mischung 30 Minuten lang gerührt wurde. Nach Zugabe
von 20 ml Wasser wurde die wässrige Schicht mit wässrigem Ammoniak auf pH 3,5 gebracht. Nach heftigem Rühren
wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die organische; Schicht wurde weiter dreimal mit 20.ml Wasser extrahiert.
Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Dieses Konzentrat
50 9827/09 31
wurde über eine Chromatographiesäule von Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) geschickt und mit Wasser entwickelt.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Diese Verfahrensweise lieferte
die oben'genannte Verbindung.- Ausbeute: 2,2 g.
IR(KBr): 1788 cm"1
NMR(D2O)S: 3,2-4,9(m; 14H)·; 5,20(d; J=5Hz; 6-H); 5,56(d;
J=5Hz); 8,57(s; -CH=NO-).
(2) Natrium-7ß-(D-Oc-sulfophenylacetamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl.-3-cephem-4-carboxylat
In 15 ml Wasser wurden 0,712 g 7ß-Amino-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gelöst und die Lösung mit ΐ.η Natronlauge auf pH β eingestellt. Zu
dieser Lösung wurde eine Lösung von D-(-)-oc-Sulfophenylacetylchlorid
(0,47 g) in Äthylacetat (2 ml) tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionsmischung durch Zugabe
von 1 η Natronlauge bei pH 6 bis 7 gehalten wurde. Nach Beendigung
p.er tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt, wonach das Äthylacetat unter vermindertem
Druck abdestilliert wurde. Der Rest wurde an einer Polystyrolharzsäule (Amberlite XAD-2) chromatographiert
und mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
Die Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung. Ausbeute: 0,4 g (35 %).
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IR(KBr): 1768, 1670, 16O6 cm"1
NMR(D2O)S: 3,35-4,20(12H; m); 4,52(m; -CH2ON=); 5,15
"- (s; C6H5-CH=); 5-,24(d; J=5Hz; 6-H); 5,79(d;
J=5Hz;- 7-H)·; 7,3-7,8(m; Phenyl); 8,25(s; -CH=NO-)
Beispiel 6 .. · . .
7ß-(D-Maridelylamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3~cephem-4-carbonsäure
In trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurden 0,712 g
7ß-Amino~3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und dann 0,356 g D-Mandelsäurecarboxyanh._.ydrid gelöst. Die Mischung wurde "bei. Zimmertemperatur gerührt,
woraufhin Kohlendioxid-Gas unter Bildung einer homogenen
Reaktionsmischung entwickelt wurde. Nach einer^Stunde wurde
kaltes Wasser (10 ml) zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde dann einer Säulenchromatographie an
Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) unterworfen und mit Wasser und dann mit 10 tigern wässrigen Äthanol entwickelt. Die
das gewünschte Produkt enthältenden Fraktionen wurden vereinigt und nach Abdestillieren von Äthanol unter vermindertem
Druck gefriergetrocknet. Diese Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung. Ausbeute: 0,259 g (27 %). f
IR(KBr): 1780, 1675, 1605, 1510 cm"1 UV 2. max (£ in Wasser): 296 nm(i9 000)
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NMR(d6-DMSO) S : 2,6-3,15(m; Morpholin B-CH2 und -(
3,47 & 3,82(ABq; J=18Hz; 2-CH?); 3,70
(m.; MorpholinOC-CH2); 4,26(m; -CH2ON=);
5,O7(s; C6H5CH(OH)-); 5,08(d; J=5Hz; 6-H);
5,68(q; J=5 & 8Hz; 7-H); 7,15-7,55(m; C5H5
8,29(s; -CH=NO-);.8,66(d; J=8Hz, -NH-).
Elementaranalyse: | C22 | H26N | 4°7i | 3-2H2O | 5, | 74; | %U: 10 | ,64 |
berechnet für | %C: | 50, | 18; | %E: | 5, | 71; | 0Mi 10 | ,64 |
%C: | 50, | 69; | O/"LJ * /QiZ · |
|||||
gefunden : | ||||||||
(1) Natrium-7ß-(D-mandelylamido)-3-hydro.xymethyl-3-cephem-4-carboxylat
Zu 4,06 g 7ß-(D-Mandelylamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wurden 20 ml Wasser und 0,84 g Natriumbicarbonat hinzugegeben, wodurch die Säure in ein Natriumsalz
umgewandelt wurde» Zu der so erhaltenen wässrigen Lösung wurde ein Phosphatpuffer (pH 7,2; 100 ml) und dann
4,77 g Lipase "Saiken 100" (von Osaka Saikin Kenkyusho) hinzugegeben und das System bei einer konstanten Temperatur
von 300C und bei einem pH von etwa 7,2 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Saugwirkung
(mit "Hyflo-Supercel" als Filterhilfe) filtriert und
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das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das
Konzentrat wurde auf eine Polystyrolharzsäule (Amberlite
XAD-2) gegeben und mit Wasser entwickelt. Die das , gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde gefriergetrocknet, woraufhin das gewünschte
Produkt erhalten wurde. · "
(2) 7ß-(D-Mandelylamido)-9-oxo-i1-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
In 100 ml Aceton wurden 1,93 g Natrium-7ß-(D-mandelylamido)-3-hydroxyrnethyl-3-cephem-4-carboxylat
suspendiert und unter Rühren und Kühlung auf -3' C wurden 1,25 ml des
unten angegebenen Reagenz (siehe Bemerkung) über eine Zeitdauer von 5 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde·
bei O0C eine weitere Stunde lang gerührt, wonach das Aceton
unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rest wurde mit TOO ml Wasser verdünnt und dreimal mit Äthylacetat
(150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit einer
wäss. gesättigten Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingeengt. Die Verfahrensweise lieferte die oben genannte Verbindung. Ausbeute: 1,41 g (78 %).
IR(KBr) : 1787, 1673 cnf1 ' ' ■
NMR(d6-DMSO + D2O)S :' 3,4-3,8(m; 2-CH2); 5,O9(s; C6H5-CH(OH)-);
5,10(d; J=5Hz; 6-H); 5,8Ö.(d; J=5Hz;7-H);*
^ υΟΗ
5θ98297θ931
Bemerkung: Reagenz = eine Mischung von 2,67 g Chromsäureanhydrid
und 2,26 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 10 ml verdünnt.
(3) 7ß-(D-Mandelylamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In trockenem Dimethylsulfoxid (3 ml) wurden 0,08 g
7ß-(D-Mandelylamido)-9-oxo-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
gelöst und dann mit O-(2-Mörpholinoäthyl)-hydroxyl amin-dihydrochlorid
(0,06 g) versetzt. Die Mischung wurde' 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann
0,022 g wasserfreies Natriumacetat hinzugegeben. Die Mischung wurde weiter 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml kaltem Wasser versetzt und über eine Säule von Polystyrolharz (Amberlite
XAD-2) geschickt, die mit Wasser und dann, mit 10 %igemwässri'gen
Äthanol eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und der Äthanol
unter vermindertem Druck abdestilliert. Schließlich wurde der Rest gefriergetrocknet zur Erzielung der oben genannten
Verbindung. Ausbeute·: 0,077 g (71 %).
IR, NMR und TLC dieses Produktes stimmten gut mit. den beim
Produkt gemäß Beispiel 6 erhaltenen überein.
5 0 982 7/0931
7ß-(Cyanoacetamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In trockenem Dimethylsulfoxid (3 ml) wurden 0,08 g
'7ß-(Cyanoacetamido)-9-oxo-11^hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
gelöst und die Lösung dann, mit 0,06 g 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid
versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt,
wonach 0,022 g wasserfreies Natriumacetat über etwa 1 Stunde hinweg zugesetzt wurden. Die Mischung wurde weitere ·
30 Minuten lang gerührt und dann mit kaltem Wasser (5 ml) versetzt und der Säulenchromatographie an Polystyrolharz
(Amberlite XAD-2) unterworfen. 'Das Chromatogram wurde mit Wasser und dann mit 5 folgern wässrigen Äthanol entwickelt.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und der Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Schließlich wurde der Rest gefriergetrocknet unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,077 g
(67 %j. .
IR(KBr) : 2250(CN), 1778, 1688, 1607, 1570 cm"1
UV λ max (ε in Wasser) : 296 nm(i9 900) . ■
NMR(D2O)S:' 1-4,3(14H; m); 3,92(s; NC-CH2-CO).; 5,33(d;
J=5Hz; 6-H); 5,81(d; J=5Hz; 7-H); 8,32(s;
-CH=NO-).
0 9827/09 31
- 52 -
, 7ß-(D-Mandelylamido)-3-(2-morpholino-1-methyläthoxy) iminomethyl-3-cephem-4-car'bonsäure
. In trockenem Dimethylsulfoxid (8 ml) wurden 0,362 g
7ß-(D-Mandelylamido)-9-oxo-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
gelöst und dann,mit O,233 g 0-(2-Morpholino-1-methyläthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid
in einer Portion versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur·
gerührt, wonach 0,082 g wasserfreies Natriumacetat über eine Zeitdauer von 40 Minuten hinweg zugesetzt
wurden. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Kühlung mit Eis wurde eine
Lösung von 0,164 g Natriumacetat in 8 ml Wasser zu der vorstehenden Mischung hinzugegeben. Die Mischung wurde dann
an einer Säule mit Po.lystyrolharz (Amberlite XAD-2) chromatographiert und mit V/asser, 10 tigern wässrigen Äthanol und
15 /tigern wässrigen Äthanol in der genannten Reihenfolge entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen
wurden vereinigt und der Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Schließlich wurde der Rest gefriergetrocknet
unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,221 g (44 %).
IR(KBr) : 1777, 1670, 1607 cm~1
UV X max (£ in Wasser) : 295 nm(18 900)
509827/0931
- 53. -
NMR(d6~DMSO
1»2^ & 1,26(oeweils d; J=6Hz;
0-CH(CH3)-); 3,.10(m; Morpholin B-CH2 &
-CH2-N=); 3,47 & 3,78(ABq; J=18Hz;2-CH2);
3,84(m;, Morpholin CX-CH2); 4,25(m; NO-CH(CH3)-); 5,06(d; J=5Hz; 6-H);
5,O9(s; C^Hc-CH(OH)-); 5,63(d; J=5Hz; 7-H)r7,2-7,5(m; C5H5-); 8,30, & 8,33
jeweils s; -CH=NO-).
Elementaranalyse
berechnet für gefunden
C23H28N4O7S.2,5H2O : "
%C: 50,26; %E: 6,05; % 50,58;. 0ZoH: 6,00;
: 10,19; : 9,99.
7ß-(D-Mandelylamido)-3-(3-morpholinopropoxy)-iminomethyl-3-cephemr-4-carbonsäure
In trockenem Dimethylsulfoxid (8 ml) wurden 0,362 g
7ß-(D-Mandelylamido)-9-0x0-11-hydroxy-11H-furano-(4,3-c)-3-cephem
gelöst und dann mit 0,233 g 0-(3-Morpholinopropyl)-hydröxylamin-dihydrochlorid
in einer Portion versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt,
wonach 0,082 g wasserfreies Natriumacetat über ein Zeitdauer von 1,5 Stunden hinweg zugesetzt wurden. Die Mischung wurde
weitere 3Q Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Kühlung mit Eis wurde eine Lösung von 0,164 g Natrium- '
509 8 27/0931
acetat in 8 ml Wasser zu der obigen Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Mischung wurde dann an einer Säule von
Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) chromatographiert und mit Wasser und dann mit 12,5 %igem wässrigen Äthanol entwickelt.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und der Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Schließlich wurde der liest gefriergetrocknet
unter Erzielung der oben genannten Verbindung. Ausbeute: 0,21 g (42 %).
"1
IR(KBr) .: 1778, 1674, 1607 cm
UV X max (£ in Wasser) : 296 nm(i5 700)
NMR(d6-DMSO
; 2,05(m; CH2CH2CH2N); 3,17(m; Morpholin
B-CH2 & -CH2N=); 3,3-3,9(m; Morpholin
(X-CH2 & 2-CH2); 4,0-4,4(m;
NOCH2-); 4,99(d; J=5Hz; 6-H); 5,O7(s;
, C6H5-CH(OH)-); 5,59(d; J=5Hz; 7-H);
7,2-7,5(m; C5H5-); 8,26(s; -CH=N-).
Elementaranalyse
berechnet für : C25H28N^O7S-2,5H2O
gefunden
50,26; 0M: 6,05;
50,46; %E: 5,70;
50,46; %E: 5,70;
10,19; 9,92.
509827/0931
\ \ 7ß-(D-Mandelylamido)-3-(2-morpholino-(1-methoxymethyl)-äthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
In trockenem Dimethylsulfoxid (6 ml) wurden 0,362 g 7ß-(D-Mandelylamido)-9-oxo-i1-hydroxy-11H-furano-(4,3-p)-3-cephem
gelöst und dann mitΌ,263 g 0-(2-Morpholino-1-methoxymethyl-äthyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid
in einer Einzelportion versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang
bei Zimmertemperatur gerührt, wonach 0,082 g wasserfreies Natriumacetat über eine Zeitdauer von 1 Stunde hinweg zugegeben
wurden. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten, lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer Lösung
von Natriumacetat (0,164 g) in Wasser (6 ml) versetzt. Die Mischung wurde an einer Säule mit Polystyrolharz (Ämberlite
XAD-2) chromatographiert und mit V/asser, mit 12,5 %igem
wässrigen Äthanol und 15 tigern wässrigen Äthanol in der
angegebenen Reihenfolge entwickelt. Die das gewünschte Pro- · dukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und der Äthanol
unter vermindertem Druck abdestilliert.'Schließlich wurde der Rest gefriergetrocknet unter Erzielung der oben
genannten Verbindung, Ausbeute: 0,228 g (45 ?£).· " '
IR(KBr) : 1779, 1676, 1608 cm"1
NMR(dg-DMSO) S : 2,70(m;Morpholin ß-CH2); 2,98(m; -CH2N=)';
3,21(s; CH3O); 3,3-3,9(m; 2-CH2, Morpholin
509827/0931
- 56 -
OC-CH2-& -CH2O-); 4,17(m; =CH-CH2N); 5,10(s;
C6H5-CH(OH)-); 5,12(d;.J=5Hz; 6-H); 5,71(q;
J=5 & 8Hz; 7-H); 7,1-7,5(m; CgH5-); 8,28
(s; -CH=N-); 8,71(d; J=8Hz; -CONH-).
509827/0931
Claims (12)
1. 3-(Morpholinoalkoxyiminomethyl)-cephemvOrbindungen der
Formel ' "
CH=N-0-R2-N 0
O-
COOH
1 2
in der R ein Acylrest und R ein Alkylenrest ist, der mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
2. Cephemverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Acylgruppe durch Formyl, Benzoyl oder eine Gruppe der Formel:
CHCO -
gebildet wird, wobei R Wasserstoff, Phenyl, Phenoxy,
Thienyl, Tetrazolyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyridyloxy, Cyclohexenyl,
Acetyl, "Cyano, 3-Amino-3-carboxypropyl oder eine 3-geschützt'e Amino-3-carboxypropylgruppe und R Wasserstoff,
Hydroxyl, SuIfο, Amino, Carboxyl oder eine niedere Alkylgruppe
bedeutet.
509827/0 931
. - 36 -
3. Cephemverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Acylgruppe eine Gruppe der Formel:
daß die Acylgruppe eine Gruppe der Formel:
R5 · CH2CO-
5
ist, -wobei R = Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl, Puryl,
ist, -wobei R = Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl, Puryl,
Pyrazolyl, Pyridyloxy, Cyclohexenyl, Acetyl oder Cyano
ist.
ist.
4. Cephemverbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß R ein Phenyl-, Thienyl- oder Cyanorest ist.
5- Cephemverbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R·5 Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Tetrazolyl, Furyl, Pyrazolyl,
Pyridyloxy, Cyclohexenyl oder Acetyl und·R Hydroxyl, SuIfο,
Amino, Carboxyl oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Amino, Carboxyl oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
6. Cephemverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acjrlgruppe eine 5-geschützte oder ungeschützte Amino-5-carboxyvalerylgruppe
ist.
7. Cephemverbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der 5-geschützten Amino-5-carboxyvalerylgruppe
durch Alkyloxycarbonyl, ß-Alkylsulfonyläthoxycarbonyl,
ggf. mit einer tertiären niederen Alkylgruppe substituiertes Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylthiocarbonyl, Aralkyl-
509827/0931
oxycarbonyl oder Arylsulfonyl gebildet wird, das mit
einer niederen Alky!gruppe substituiert sein kann.
8. Cephemverbindung nach Anspruch Λ , dadurch gekennzeichnet,
daß die Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
9. Cephemverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die niedere Alkoxygruppe eine Methoxy- oder Äthoxygruppe
ist.
10. Cephemverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie durch 7ß-[b-5-(p-t-Butylbenzoyl)amino-5-carboxyvalerylamido]-3-(
2-morpholinoäthoxy) - iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-[p-5-(p-t-Butylbenzolsulfonyl)-amino-5-carboxyvalerylamidol-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(Phenylacetamido)-3-(2-morpholinoäthoxy) -iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-c.ephem-4-carbonsäure,
7ß-(D-cX-Sulfophenylacetam'ido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-c
ephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-Mandelylamido)-3-(2-morpholinoäthoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-Cyanoacetamido-3-(2-morpholinoäthoxy) -iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-Mandelylamido
)-3-(2-morpholino-i-methyläthoxy)-iminomethyl-3-cephem~
4-carbonsäure, 7ß-(D-Mandelylamido)-3-(3-morpholinopropoxy)-iminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
oder'7ß-(D-Mandelylamido)-3-r2-morpholino-(1-methoxymethyl)-äthoxy|-iminomethyl-3
cephem-4-carbonsäure gebildet wird.
.'.-■- 509827/0931
.'.-■- 509827/0931
11. Verfahren zur Herstellung einer.Cephemverbindung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man diese
in an sich bekannter Weise herstellt,' indem man insbesondere
ein Cephalosporin-lactolderivat der Formel
oder ein Alkyl- oder Acylderivat desselben mit einem 0-(Morpholinoalkyl)-hydroxylamin der Formel:
HoN-0-R2-N 0
oder einem Salz desselben umsetzt oder indem man ein Aminocephalosporansäurederivat der Formel:
N Λ—CH=N-0-R2-N 0
COOH
oder ein Salz oder einen leicht spaltbaren Ester desselben acyliert.
12. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ζμπιΐηάβΒΐ einer Verbindung nach Anspruch 1.
5Ü9827/0931
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