DE2457080A1

DE2457080A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxyacetonitrilen

Info

Publication number: DE2457080A1
Application number: DE19742457080
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Meyer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-12-03
Filing date: 1974-12-03
Publication date: 1976-06-10
Also published as: IE42364B1; FR2293421A1; US3983160A; IE42364L; LU73907A1; DK543875A; NL7514029A; BE836214A; JPS5176234A; GB1476073A

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylacetonitrilen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylacetonitrilen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika und.Riechstoffen Verwendung finden können.

Bei der Darstellung eines Phenylacetonitrils geht man bisher gewöhnlich von den über die Benzylalkohol zugänglichen Benzylhalogeniden aus. Diese werden mit Alkalicyaniden zu den korrespondierenden Phenylacetonitrilen umsetzt. Diese bequeme Standardmethode versagt jedoch bei Hydroxybenzylalkoholen, da bei der Stufe Benzylalkohol —> Benzylhalogenid infolge Alkylierungsreaktionen am Kern harzartige Produkte (Phenol-Formaldehyd-Harze !) gebildet werden. So müssen die phenolischen OH-Gruppen vorher durch Acylierung geschützt werden, was zwei zusätzliche Stufen erforderlich macht, z.B.:

RCOCl + H0-(/ V^chp^0H--^^RC00^vV-^CH9^0H^^

Le A 16 105

60982 4/0990

2457Ö8O

RCOO

CHoCN

verd.

Lit. 1) Berlin, Scherlin, Serebrennikowa, Z.obsc. Chim,

19, 759, 766 (1949); CA 1950, 1058

2) vgl. H.E. Fisher, H. Hibbert, JACS 69, 1208 (1947)

Eine Möglichkeit, diese Schwierigkeit zu umgehen, wurde in der Umsetzung von Benzylaminen mit Alkalicyaniden gefunden, welche aber neben der mitunter aufwendigen Herstellung der Ausgangsverbindungen den Nachteil unbefriedigender Ausbeuten hat (Lit. J.H. Short, D.A. Dunnigan, C.W. Ours, Tetrahedron 29, 1931 (1973)).

Gleichfalls zu Aralkylcyaniden vom Typ der Phenylacetonitrile mit phenolischer OH-Gruppe führt die Umsetzung von Aralkylaminen (vorher quaterniert) mit Natriummethylat zu Aralkylmethyläthern und deren nukleophiler Austausch mit Alkalicyanid, z.B.

CH₂N(CH₃)

NaOCH-

CH₂OCH₃
OH

NaCN

CH₂CN

Le A 16 105

609824/0990

"(Lit.: A. Merijan, P.D. Gardner, Journ. Org. Chem. 30, 3965

(1965)).

Die gute Ausbeute im letzten Reaktionsschritt darf nicht darüber hinwegtäuschen, daß diese Reaktionssequenz zu viele Stufen erfordert» um gegenüber der zuvor erwähnten Umsetzung von Benzylalkoholen mi,t Schutzgruppen deutliche Vorteile ζμ bieten.

Es wurde gefunden, daß man Hydroxyphenylacetonitrile der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe

oder eine Alkoxycarbonylgruppe steht, OH für eine ortho- oder paraständige Hydroxygruppe steht

und
ρ
R für einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe

Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy steht, erhält, wenn man Benzylalkohol der allgemeinen Formel JI

(ID

Le -A 16 105 - 3 -

609824/0990

in welcher

1 2
R und R die obengenannte Bedeutung besitzen,

mit Cyanwasserstoff in inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 80 - 19O⁰C, vorzugsweise zwischen 110 C und 14O°C umsetzt.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Hydroxyphenylacetonitrile der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten erhalten werden, da nach dem Stand der Technik eine direkte Umwandlung von Alkoholen in die korrespondierenden Nitrile, ohne die Zwischenstufe der Halogenverbindung, nicht zu erwarten war.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So sind die als Ausgangsprodukte benötigten Benzylalkohol (II) leicht durch Reduktion der jeweiligen Carbony!verbindungen oder durch Hydroxyformylierung von Phenolen zugänglich. Das Endprodukt fällt in hoher Ausbeute und großer Reinheit an. Das Verfahren bietet gegenüber dem bisher praktizierten Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylacetonitrilen aus den korrespondierenden Alkoholen den Vorteil, daß drei Reaktionsschritte eingespart werden:

a) Schutz der phenolischen OH-Gruppe durch Acylierung

b) Herstellung des geschützten Benzylhalogenids und

c) Abspaltung der Acylschutzgruppe.

Verwendet man 4-Hydroxy-3-methoxybenzylalkohol und Blausäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

Le A 16 105 - 4 -

609824/0990

HO-// V)-CH₂OH + HCN ^> HO-</ ^XVcH₂CN + H_£O

Die erfindungsgemäß verwendbaren Benzylalkohole der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:

2-Hydroxybenzylalkohol, 4-Hydroxybenzylalkohol, 3-Methoxy-4-hydroxybenzy!alkohol, 3-Äthoxy-4-hydroxybenzylalkohol, 2,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzylalkohol, 3-Methoxy-2-hydroxybenzylalkohol, 3-Methyl-4-hydroxybenzylalkohol, 1-(4-Hydroxyphenyl)-äthanol, 1-(2-Hydroxyphenyl)propanol-1, 4-Hydroxybenzhydrol, 3-Butoxy-4-hydroxybenzylalkohol, 4-Hydroxymandelsäureäthylester, 3-Methoxy-4-hydroxymandelsäurepropylester.

Die erfindungsgemäß verwendbare Blausäure kann in wasserfreier Form eingesetzt werden, oder aber vorzugsweise aus ihren Alkali- bzw. Erdalkalisalzen mit Säuren, insbesondere organischen Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure in situ in Freiheit gesetzt werden. Ein Überschuß an Säure ist zu vermeiden.

Als Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere polare aprotische Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrothiophen-S-dioxid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril. Von diesen wird bevorzugt Dimethylsulfoxid verwendet.

Le A 16 105 - 5 -

6098 2*4/0990

Bei der Durchführung dec e^fin'lungsge-näCerji Reaktion setzt man pro Mol Benzylalkohol der Formel II vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol Blausäure ein.

Die Temperatur kann zwischen 80 und 190 C variieren; vorzugsweise arbeitet man bei 110 - 14O°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 2 atü.

Hydroxyphenylacetonitrile der allgemeinen Formel I können als Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Riechstoffe verwendet werden. So dient z.B. das 3-Methoxy-4-hydroxyphenylacetonitril als Zwischenprodukt bei der Herstellung des Narkotikums Propanidid. Das Nitril wird hierzu zunächst verseift, dann verestert und zuletzt mit Chloressigsäurediäthylamid alkyliert.

Le A 16 105 - 6 -

609824/0990

Das erfindungsgemäße Verfahren εοΐ durch folgende Beispiele erläutert:

Beispiel 1
3-Methoxy-4-hydroxyphenylacetonitril

CH₀CN

In 1250 ml Dimethylsulfoxid werden 185 g 3-Methoxy-4-hydroxybenzylalkohol und 90 g Kaliumcyanid suspendiert. Bei 125°C tropft man unter Rühren innerhalb 1 Stunde 80 g Eisessig zu und rührt noch weitere 2 Stunden bei 125⁰C nach. Dann kühlt man auf 90⁰C ab und destilliert das Dimethylsulfoxid im Wasserstrahlvakuum ab. Den Rückstand verrührt man mit 1200 ml Wasser und 400 ml Chloroform, trennt die Chloroformphase ab und extrahiert mit weiteren 400 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum völlig abgezogen und das rückständige Öl angeimpft, worauf der Ansatz durchkristallisiert. Ausbeute: 172,3 g (88 % der Theorie) Fp.: 51 - 53°C (Kp_{0 1}: 140- 144°C) · . · ■

1a) 185 g 3-Methoxy-4-hydroxybenzylalkohol werden in 1250 ml DMSO gelöst und bei 125°C innerhalb 1 Stunde 35 g wasserfreie Blausäure eingeleitet. Dann wird 2 Stunden nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben angegeben. Die Ausbeute betrug 160,5 g (82 % der Theorie).

Le A 16 105 - 7 -

609824/0990

Beispiel 2

2-Hydroxypheny!acetonitril

CH₂CN

29,8 g 2-Hydroxybenzylalkohol werden in 250 ml Dimethylsulfoxid zusammen mit 18 g Kaliumcyanid gelöst und auf 125°C erhitzt. Dann tropft man 16 g Eisessig innerhalb 1 Stunde zu und rührt weitere 2 Stunden bei 125°C nach. Das Dimethylsulfoxid wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Wasser und 150 ml Chloroform verrührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 150 ml Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms verbleibt ein Öl, das beim Abkühlen erstarrt. Ausbeute: 19,8 g =60,5% der Theorie. Umkristallisation aus aus Benzol/Ligroin Fp. 118⁰C.

Beispiel 3 4-Hydroxyphenylacetonitril

Analog obigem Beispiel wurden mit 29,8 g 4-Hydroxybenzylalkohol 17,2 g (54 % der Theorie) 4-Hydroxyphenylacetonitril vom Pp. 58 - 59⁰C erhalten.

Le A 16 105 - 8 -

609824/0990

Claims

Patentansprüche;

₍Ί ) 'Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylacetonitrilen der Formel

(D

in welcher

R für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Alkoxycarbonyl

steht, ρ
R für einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe

Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy steht und OH für eine ortho- oder paraständige Hydroxylgruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man Benzylalkohole der Formel

?¹

(/ Vc-OH (II)

H OH

in welcher

1 2
R , R und OH die obengenannte Bedeutung besitzen,

mit Cyanwasserstoff bei Temperaturen zwischen 80 C und 190⁰C in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.

Le A 16 105 - 9 -

609824/0990
2) Verfahren zur Herstellung von llydroxyphenylacetonitrilen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Anspruch 1 mit Cyanwasserstoff, der in situ entsteht und bei Temperaturen zwischen 110 C und 140⁰C durchführt.

Le A 16 105

- 10 -

6 0 9824/0990