DE2455272A1 - Steroidkomponenten und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

8'1¹EELE GHEIUiCAL Cü. LTD., 265 Hymus Boulevard, Pointe Ciaire,

Quebec, Kanada

Steroi&komponenten und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige Steroidkomponenten und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Steroldkomponenten.

Insbesondere werden nach einer Ausführungsform der Erfindung neue Komponenten der Formel vorgeschlagen

wobei U-i bis Eg und X-X die unten angegebenen Bedeutungen haben, und die gestrichelten Linien wahlweise Doppelbindungen darstellen. Bei der Ausführungsform, bei der drei und fünf

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Positionen dieser Komponenten gesättigt sind, können die Substituenten R_x, und R_x- entweder in den Alpha- oder Beta-Positionen sein.

Zum besseren Verständnis vorliegender Erfindung können die neuartigen -Komponenten als eine der zwei Gruppen von Komponenten klassifiziert werden, bei denen nach einer Ausführungsform die Komponenten der Formel (1) gesättigte A-, B-, C- und D-Ringe haben, und bei denen R_x, entweder Hydroxy oder OAc, Rp entweder CHpOH oder CHO repräsentiert, R₇ H ist, R^, und R₁- CHp-O sind, R_x- entweder 5o-oder 5ß -H ist, und X und Y zusammen repräsentieren:

C—CH, C CH, C CH, C CH,

OH Br OH ■ 01 0 OH OAc

C CH , C CH₀ und C

i - = , , J ^d i
CH OCOC (CH,)., OCHO OAc

andererseits sind die Komponenten nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung jene Komponenten, bei denen repräsentieren

IL: H, O=, HCO₀, (CH-J-^CCO₀, 01-,00O₀, (C₀Hc-O)₀P(O)CH₀CO₀,?"; Γ 1 ' ' 2' ^v 5 5 2' 5 2' 2 ρ 2 2 2'Il

Vq/ CO₀,

C₂H₅O₂C

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-3-

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G-CO₂, H₂C=CH-CO₂, (HO) (CH₃)CHCO₂, (HO) HO₂C(CHOH)₂CO₂? HO₂C (CH₂)₂00g, ^H02^GGH2⁰⁰2' ^CH3°' C₆H CH₂O, HC= CCH₂O, Tetraliydropyran-2-Xloxy, 3*,9« -Oxido und 3-Hydroxy-3a ,9a:-0xido, R₃: HCO₂CH₂, (0H,),000₂CH₂; CC

H₇O
3

H-

ITi-:

COoCH,

Γ7Γ 2 2

-CH

CpH₁-UpC

; HC =■ C-CO₂CH₂,

(HU)(CH₃)CHCO₂CH₂, (H0)CCH₃)₂CC0₂CH, HO₂C(CHOH)₂CO₂CH₂, HO₂C ( CH₂)₂C0₂, HU₂CCH₂CO₂CH₂, CH₃OCH₂, (CH₃)JCOCH₂, C₆H CH₂OCH₂, HOSCOH₂OOH₂, Tetraaydropyr.an-2'-Xloxyinethyl, CH₂Ci, CH₃, 8,19-Oxido, 19"**8-Lacton, 19^8-Lactol, und 6,19-üxido; R₃: H, CO₂H, CO₂OH₂O₆H₅.; ' CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₂OH, CO₂CH₂-C=CH und CIT; R₄, R₅: CH₂-O, R4-: CH₃; R₅; OCH^H OCH₃₅OH OCH₂CH₂OH und UCH₂-C = CH, R₅: H, Cl, Br oder 5*3·-OH," X - X:

die Gruppen, die cTben definiert sind oder- die Gruppe C-CH; C=GH;

oder CH-GH₂; und wobei Doppelbindungen in den 2,4,6,8(14;-; 4,68(14)-; 4,6,8(9)-; 4,6-; 4-; 5-*, 5,7-i

3,5j7~^^)ositionen sind.

In weiterer Ausgestaltung vorliegender Erfindung werden Verfahren air Herstellung der obigen Komponenten und Komponenten allgemein

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nach, der Formel

(D

vorgeschlagen, wobei R, bis Rg sowie X und X die oben definierten Bedeutungen haben und zusätzlich, wenn die A-,B-,C- und D- Ringe der Komponenten gesättigt sind, Komponenten darstellen, bei denen gilt: X und I sind C—ÖE_O oder C=CH₀, R₁ ist OH oder Ac,

OH

R₂ ist CH₂OH oder CHO, R₅ ist H und R₄ ^ ist CH₂O; nach dieser Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus

(a) Behandlung einer Komponente der IOrmel 2

_rR_r = 0

(2)

wobei R-, R₂, R^, X und X und die gestrichelten Linien den oben definierten entsprechen und R₇ OH ist, und wobei eine

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«.-substituierte Essigsäure eine Komponente der Formel

bildet

,-0-(U-CH₂Z

(3)

wobei IL, E₂, Rg, X und X und die gestrichelten Linien den oben definierten entsprechen, und wobei Z ein Substituent ist, der aus denen ausgewählt wird, die den Säuregehalt der benachbarten Methylengruppe verstärken, und wobei schließlich die Komponente der Formel (3) mit einer Basis zur Bildung einer Komponente der Formel (1) behandelt wird,wobei E-, , Ep, E^, E,-, X und Y und die Doppelbindungen den oben definierten entsprechen, sowie E^ und E CHp-O sind.

(b) Behandlung einer Komponente der Formel (2), bei der E₇ entweder OH, OCOCTL oder H ist, mit einem Alkali-Alkoxyacetylid und dann mit einem Alkohol oder Wasser zur Bildung einer Zwischenkomponente der Formel (4)

C=C- Oalkyl

(4)

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R₇ OH oder H ist und Alkyl CH₂H₅ , OH₃ oder OH₂O₆H₅ ist, wobei die letztere. Komponente einer Säurebehandlung unterzogen wird, damit eine Komponente der Formel (1) entsteht, in der IU H ist und R^ und R,- CH₂-O- sind, wenn R₇ in der Komponente der Formel (4) OH ist, oder bei R₅ H, R₄ CH₃ und R₅ OCH₂H₅, OCH₃ oder OCH₂CgH₁- sind, wenn R₇ in der Komponente der Formel (4) H ist.

(c) Behandlung einer Komponente der Formel (1), bei der R-, , R₂, Rg, X und X und die gestrichelten Linien die oben definierten sind, während R^ und R₅ CH₂-O und R₅ CO₂H, CO₂CH₂C₆H₅; CO₂CH₅; CO₂CH₂CH₂OH oder CO₂CH₂-C=CH sind, wobei Zink und eine Karboxylsäure eine Komponente der Formel (1) bilden, bei der R^ einen Teil repräsentiert, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CO₂H, CO₂CH₂C₆H CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₂OH und C0₂CH₂-C=~CH besteht; R₄ CH₃, und R₅ OH, OCH₂CH₂C₆H , OCH₃, OCH₂CH₂OH oder OCH₂-C = CH sind.

Bei den vorbeschriebenen Verfahren wird die Umwandlung der 21-Alkohole der Formel (2), bei der Rr₇ OH ist, in die entsprechenden Komponenten der Formel (1) nach dem Verfahren (a) in zweckmäßigster Weise dadurch ausgeführt, daß die 21-Alkohole mit einer ex -substituierten Essigsäure, z.B. (Diäthylphosphono) Essigsäure, (Benzyloxycarbonyl) Essigsäure oder Zyanoessigsäure bei Vorhandensein eines Zyanamids (z.B. Dicyclohexylzyanamid) und einem/Wasser

mit

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nicht mischbaren Lösungsmittel , z.B. Methyl enchl or id oder Benzol behandelt werden und sich eine Behandlung des resultierenden Heaktionsgemisch.es anschließt, das 21-Acylat (3) als Zwischenstufe mit einer wasserstabilen Base enthält, z.B. wässriges Kaliumhydroxyd oder wässriges oder anhydritisehes t-Butylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obgleich auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden können, falls dies erwünscht ist.

Bei einer abgeänderten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens (a) kann der 21-Alkohol auf zwischen 50 und 15O⁰G mit der entsprechenden λ -substituierten Essigsäure bei Vorhandensein eines keton-ischen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Methyl-Isobutyl-Keton erhitzt werden. Ist das Radikal Z OO₂H, kann das resultierende 21-Hemimalonat dann durch eine entsprechende herkömmliche Technik verestert werden, z.B. zur Behandlung mit einem entsprechenden Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder Diazotoluol, damit Komponenten der Formel (3) erhalten werden, in denen Z ein COp-Alkyl ist. In ähnlicher Weise kann bei einer entsprechenden Ausführungsform nach Verfahren (a) der 21-Alkohol mit einem Derivat einer ft -substituierten Essigsäure, z.B. Säurechlorid, ZOHgOOCl-Anhydrid, (ZOH₂CO)₂O,gemischten Anhydriden, ZCH₂OO-O-OOR, wobei Z wie oben definiert und R (ΟΗ-^-,Ο, F-O oder Cl-,G ist, oder Ester, ZOH₂GO ₂-Alkyl, wobei das Alkyl OH₅, C₂H₅, CH₂C₆H₅ oder CH₂-G ~_ CH ist, behandelt werden. Wenn das Carboxylsäurederivat ein Säurechlorid oder ein Anhydrid oder.ein gemischtes. Anhydrid ist, kann die Behandlung bei Raumtemperatur bei Vorhandensein einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin durchge-

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führt werden; ist das SJarboxylsäurederivat ein Ester, kann die Umwandlung in das 21-Acylat durch. Erwärmung .des 21-Alkohols mit dem Ester "bei einer Temperatur von etwa zwischen 50 unci 22O⁰C durchgeführt werden. Die Basenbehandlung des Verfahrens (a) kann vorzugsweise mit einer starken wässrigen Base, z.B. 1 - 80%igem wässrigem Kalium- oder Natriumhydroxyd durchgeführt werden.

Die Behandlung des 21-Alkohols oder 21-Acetats des Verfahrens ("b) mit einem alkalischen Alkoxy- Acetylid kann in der Weise durchgeführt werden, wie von S¹. Sondheimer, Chemistry in Britain, 1, 4-5^" (1965) beschrieben; vorzugsweise kann sie bei Raumtemperatur in einem anhydritischen Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und z.B. das alkalische Alkoxy- Acetylid-Lithiummethoxyl durchgeführt werden. Andererseits kann üthoxyacetylid verwendet werden. Die anschließende Säurebehandlung kann ebenfalls bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Verdünnte, wässrige, starke anorganische Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure werden vorzugsweise als Säure verwendet, während als Lösungsmittel für den zwischenstuflichen steroidalen 20-Alkoxyäthynyl-20-Alkohol der Formel (A) ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zweckmäßigerweise verwendet wird.

I \

Die Behandlung des 22-substituierten Cardenolid nach Verfahren (c) mit Zink und einer Karboxylsäure kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Vorhandensein eines inerten Lösungsmittels, z.B. Toluol, Methylenchlorid oder Ethylacetat durchgeführt werden,

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und als Carboxylsäure können Ameisensäure, Essigsäure und substituierte Essigsäuren, z.B. Irimethylessigsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden. Die verschiedenen Verfahren nach, vorliegender Erfindung haben einige unerwartete und vorteilhafte Eigenschaften. So ist in Verbindung mit Verfahren (a) nicht vorauszusehen, daß die Veresterung des 21-Alkohols zu Komponenten der Formel (2), in"denen Z COpH ist, verbesserte Ergebnisse erzielen läßt, wenn .ketonische Lösungsmittel, z.B. Methylisobutylketon, verwendet werden, und daß die Veresterung j__n weitgehend selektiver Weise fortschreitet, wobei praktisch nur das 21-Hemimalonat erzielt wird, bei welchem eine der 2-Carboxylsäuregruppen der Malonsäure, die als Reaktionsmittel verwendet wird, ohne Reaktion bleibt. In Verbindung mit Verfahren (a) ist auch nicht vorauszusehen, daß die Umwandlung der 21-(Dialkylphosphono) Acetate nach Formel (3), wobei Z (Alkyl)'P (0) ist, in die entsprechenden Gardenolide der Formel (1), wobei E, H, E^, E₁- CE^O sind, durch eine Base verhältnismäßig schwacher basischer Wirksamkeit, z.B. wässriges Alkalihydroxyd oder Alkylamin, erzielt wird, da diese Umwandlung eine Bhosphonatmodifizierung der Wittig-Eeaktion ist (vgl. z.B. L.F.Fieser und M. Fieser, John Wiley and Sons, Inc., 1967» Seiten 1319 und- 251), ^xm-^ⁱ somit entsprechend der bekannten Technik der Durchführung der Wittig-Eeaktionen eine sehr starke Base, z.B. n-Butyl-Lithium, Natriumhydrid und Kalium-t-Butoxyd (vorstehende Literatursteile, Seite 1319) als eines der Reaktionsmittel erforderlich macht. Im Gegensatz zu den schwachen Basen nach vorliegender Erfindung haben die sehr starken Basen gemeinsam, daß sie rasch durch Wasser zerstört werden.

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Ferner war nicht zu erwarten, daß die obige Umwandlung von Formel (3) in Formel (1).durch Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren, nicht polaren Lösungsmittels, z.B. Benzol als Lösungsmittel für das Steroid erreicht werden kann. Wie dem Fachmann bekannt ist, werden Reaktionen, die durch Wirkung eines chemischen Reaktionsmittels herbeigeführt werden, im allgemeinen wesentlich verstärkt, wenn das Reaktionsmittel in dem Lösungsmittel löslich ist, das für die Auflösung des Reaktanten verwendet wird.

Weiterhin war nicht zu erwarten und ist ein weiteres neues

*
Merkmal des Verfahrens (a), daß die/zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z (Alkyl) P (0) ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R H ist, entwickelt wurden, auch sehr gut geeignet zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z ON und OOo-Alkyl ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R CN und C02~Alkyl ist. Letztere Art der Umwandlung ist keine Wittig-Reaktion mehr, sondern gleicht der Knoevenagel-Kondensation (vgl. beispielsweise R.C. Denney "Named Organic Reactions", Butterworth, London 1969, Seite 50).

Der weite Bereich des Verfahrens (a), aufgrund dessen dieses Verfahren auf 21-Ester der Formel (3) angewendet werden kann, in der Z nicht nur (Alkyl) P (0), sondern auch ON und COgAlkyl ist, stellt einen speziellen Fortschritt dieses Verfahrens dar.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens (a) nach vorliegender Erfindung ist darin zu sehen, daß die Umwandlung von (3) in (1) * Bedingungen, die SO9823 /0 9=3 S

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auf einfache Weise durch Basen verhältnismäßig geringer Wirksamkeit durchgeführt werden kann, da dies die Transformation von üeaktanten ermöglicht, die Gruppen "besitzen, welche sich chemisch ändern, wenn die üblichen stärkeren Basen einer Wittig-Reaktion verwendet werden.. .

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens (a) "besteht darin, daß die Bildung des Phosphonoacetat (3) aus 21-Alkohol (2) und die Umwandlung (3) in. (1) in" einem Gefäß ausgeführt werden kann, und daß keine zwischengeschalteten Verdampfungen von Lösungsmitteln in den "beiden Umwandlungen erforderlich sind. Es ist jedoch weiterhin vorteilhaft, daß - da die relativ wenig starken Basen, die im Falle vorliegender Erfindung, verwendet werden, nicht durch Wasser beeinflußt werden - keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden müssen, um zu gewährleisten, daß die Umwandlung' von (3) in (1) unter anhydritischen Bedingungen durchgeführt wird. Die Umwandlung von (3) in (1) über (2) kann somit in einer Weise ausgeführt werden, die wesentlich einfacher und wirtschaftlicher ist als das bisherige Verfahren der Auswahl bei der Umwandlung von 21-Hydroxy-20 der Pregnanereihen in Cardenolide (vgl. W. Eberlein, J. Nicki , J. Heider, G. Johns und H. Machleidt, Ohem. Berichte, 105, 3686 (1972), die 22-Halo, Alkyl- und Alkoxycardenolide hergestellt haben).

Bei Verfahren (b) ist es vorteilhaft, daß die Umwandlung der Alkyloxyacetylen-Einschlußverbindung (4) in die entsprechenden 20. (22)-en-23 -coic-Säureester oder Qardenolide der Formel (1) durch Behandlung einer Lösung (4) in einem mt Wasser nicht mischba-

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ren inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Hexan oder Äther) mit einer verdünnten, wässrigen Lösung einer Mineralsäure, z.B. Perchlorsäure, Hydrochlorsäure oder Schwefelsäure herbeigeführt werden kann. Im Gegensatz hierzu wird bei dem bisherigen Verfahren der Umwandlung der Einschlußverbindung' (4) in den Ester (1) letzterer mit einem Gemisch aus Alkohol und wässriger Schwefelsäure "behandelt. Da Alkoholebei Vorhandensein von Säure keine inerten Lösungsmittel sind, können sie beispielsweise einen Austausch der Alkoxygruppe in Ester (1) ergeben (F.S. Khristulas, M.B. Gorovich und N.E. Abubakirov, Khimya Prirodnikh Soedinenii, 5, 545 (1970) Seite 551) bewirken? das Verfahren nach vorliegender Ex'findung, bei dem inerte Lösungsmittel für die obige Umwandlung verwendet werden, hat einen größeren synthetischen Nutzen. Eine weitere Erhöhung des Nutzens ergibt sich aus der Tatsache, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktionsprodukte auf einfachere Weise von dem Reaktionsgemisch isoliert werden ,können, und zwar durch ein einfaches Verfahren des Extrahierens der organischen, in Wasser nicht mischbaren Phase mit Wasser, bis die Extrakte neutral sind, und anschließendes Verdampfen des in^erten' Lösungsmittels. Weiterhin ergibt sich, daß das Verfahren besser auf solche Komponenten der Formel (4) anwendbar ist, die nicht oder nur teilweise in saurem, wässrigem Alkohol löslich sind, der beim bekannten Verfahren verwendet wird. Wie bekannt, sind Steroide im allgemeinen besser in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln als in wässrigen Alkoholen löslich.

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In Hinblick auf Verfahren (c) ergibt sich, daß keine Methode bekannt ist, die die "Umwandlung von Cardenoliden in die entsprechenden 22-Alkoxycarboxyl-21-Methyl-20 (22)-en-23-oicöäuren oder'die entsprechenden 23, 24-dioc-Säuren lehrt, wie durch die Formel (1) gegeben, bei der IU ein Alkoxycarbonyl, H₁. eine Me thyl gruppe und R₁- die Hydroxy gruppe einer Carboxylsäure ist. Ein spezieller Vorteil des Verfahrens (c) besteht

es
darin, daß/stereospezifische iDuten nach (22-E) und (22-Z) 22-substituierten 20(22)-enes ergibt.Im Gegensatz hierzu werden durch die bekannten Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-22-substituierten 20(22)-enes, deren Stereochemie im allgemeinen nicht spezifiziert ist (vgl. beispielsweise F. Sondheimer und !P.S. Khristulas, wie oben angegeben, und auch M. Okada und J. Saito, Chem. Pharm. Bull., 1.6, 2223.(1968)) keine derartigen stereo-spezifischen Houten vorgesehen.

Viele der Produkte nach vorliegender Erfindung der Formel (1) haben Eigenschaften ähnlich den Komponenten der Formel

OH

wobei R₈ aus der Gruppe von H, CHgOH, CH₂-O-CO-KH-C(CH₅)^, CHpO-Alkyl und CHpO-Acyl ausgewählt ist, wobei-Alkyl Tetrahydropyranyl, niedrigeres Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder ein

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substituiertes Methyl ist, in welchem der Substituent aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Methoxy, CH₀=CH und HC=C besteht, und wobei Acyl eine Gruppe repräsentiert, die aus solchen G-rurf··-flail s gewählt ist, die Acetat, niedrigeres Trialkylacetat, wobei die niedrigere Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist, Monohaloacetaten und Trihaloacetaten, wobei vorzugsweise das Halogen Chlor, Fluor und Brom ist, bestehen. Die Komponenten der obigen Formel und ihre Glycoside sind zur Behandlung von Herzleiden bekannt, wie dies z.B. in "Angewandte Chemie",. Band 9, Nr. 5, Seiten 321-332, und Fieser and Fieser, Kapitel 20, "Steroids" , Reinholf, IiY 67 beschrieben ist. Zusätzlich können die Komponenten der Formel (1) in manchen Fällen als Zwischenstufen zur Herstellung von Komponenten der oben angegebenen-Formel veritfendet werden, indem die Bestandteile der Formel (1) durch herkömmliche Techniken oder andererseits durch Verfahren umgewandelt werden, die ähnlich denen in den nachstehenden Beispielen sind. Ferner können bestimmte Bestandteile der Formel (1) - z.B. solche ohne einen 14ß Sauerstoff - als Modifikatoren von cardiatonischen Bestandteilen zweckmäßig sein, z.B. durch selektive Unterdrückung ihrer giftigen Aktivität. Solche Bestandteile, die 3-Deoxy-Steroide oder 22-substituierte Cardenolide oder 24~nor-chol-20(22)-enoate sind, haben ähnliche Eigenschaften wie die bekannten 3 oxygenierten-22-nichtsubstituierten Cardenolidanaloge, wie z.B. in Annular Reports in Medicinal Chemistry, 1970, Seite 174- und der dortigen Referenzliste,

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W. Eberlein und andere, Chem. Ber. Band IO5, 3686 (1972); J.S. Boutagy, R. Thomas, Australian Journal of Chemistry, Band 24-, 2723 (1971) beschrieben.

Beispiel 1

Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgendes Hinzufügen von 3-94-2 ml einer 10%igen Lösung aus 'jDiäthylphosphono . Essigsäure (1.3 Hole per Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol und 10,05 ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid." (1.3-Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol zu einer Lösung aus 600 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-8,19-0xicio-5& pregn-14-en-20-one in 30 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Minuten lang umgerührt, worauf ein kleiner Bruchteil entnommen und einem Volumen Wasser hinzugefügt wurde. Eine Verdampfung der organischen Phase ergab 3ß-Acetoxy-21- pDiäthylphosphono] Acetoxy-8,19-Oxido-5& pregn-14-en-20-one, wie sich durch tlc-^Analyse und anschließende Transformationen ergab.

Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff mit 15 ml von 50% wässrigem Kaliumhydroxyd I5 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, worauf 75 ml eines Gemisches aus Wasser und Eis hinzugefügt wurden. Das Sauermachen des Gemisches mit Essigsäure-Wasser 1:10 und anschließendes Verdünnen mit Äther-Methylenchlorid 4:1, fünf Extraktionen der organischen Phase mit 1/4 Volumen Wasser, Verdampfung bei vermindertem Druck und Trocknung bei hohem Vakuum gab einen Rückstand,

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der mit 30 ml Methylenchlorid unter Stickstoff 15 Minuten lang umgerührt wurde. Der ungelöste Peststoff wurde dann durch Filtrieren entfernt. Eine Konzentration des Filtrates mit anschließender Addition von Hexan, bis eine schwache Trübung auftrat, Filtrieren durch die Diatomeenerde, Konzentration des Filtrats bei verringertem Druck mit intermittierender Addition von Hexan und Äther, Stehenlassen bei minus 5 C über 2 Stunden und Filtrieren ergab 524· mg von 3ß-Acetoxy-8,19-Öxido-5o: -Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 214,220-221⁰C. Die Rekristallisation aus Methanol-Wasser ergab eine gereinigte Probe, Schmelzpunkt 219, 222 -224⁰C, uv (MeOH) 219 mu.

Beispiel 2

Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgende addition von 17,7 mg von j^Diäthylphosphono] Essigsäure (2.6 Mole pro Mol von 3-21-Diol), 0,175 ml Benzol und 0,4-55 ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2.6 Mole pro Mol von 3»21-Diol) in Benzol zu einer Suspension von 12 mg von 3B>, 21-Dihydroxy-8,19-0xido-5<£,-pregn-14~en-20-one in 0,175 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur umgerührt. Eine tlc-Analyse auf einer Probe, die nach 20 Minuten entfernt wurde, zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial in 3ß>21-di {^Diäthylphosphonqj Acetoxy-8,19-Oxido.-5<sc -pregn-14— en-20-one umgewandelt worden war.

Nach 35 minütigem Umrühren wurden 0,115 ml von 50% wässrigem Kaliumhydroxyd hinzugefügt und es wurde weitere 30 Minuten lang umgerührt, wobei 0,4-55 ml Wasser hinzugefügt wurde. Das Gemisch

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wurde dann gefiltert, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase des Filtrats gesäuert. Eine Filtration des erhaltenen Niederschlages ergab Jß- [piäthylphosphonq] Acetoxy-8,19-Oxido-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid, uv(MeOH) 219mu, ir (KBr) 3070, 1777,1748,1628,1110,1050,1003,926,890,860 und 818 cm"¹'.

Beispiel 5

Ein Gemisch, das durch nacheinander erfolgendes Addieren von 3,35ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicylohexylcarbodiimid (1.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy.-20-one) in Benzol zu einer Lösung von 130 mg Benzyl?· Hemimalonat (1,3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy~20-one). und 200mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-8,19-0xido-5<t-pregn-14-en-20-one· in 10 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur umgerührt. Eine tlc-Analyse auf einer Probe, die nach 15 Minuten entfernt wurde, zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial in 3ß-Acetoxy-21-jBenzyloxycarbonyll Acetoxy-8,19-Oxido-5«- -pregn-14-en-20-one umgewandelt worden war.

Das Gemisch wurde dann unter Stickstoff 2 Stunden und 15 Minuten lang mit 2,5 ml von 10% wässrigem Kaliumhydroxyd umgerührt, worauf 4,0 ml Wasser und 2,0 ml Essigsäure-Wasser 1:10 und 2 Volumen Äther hinzuaddiert wurden. Das Gemisch wurde umgerührt und der feine, nicht gelöste Niederschlag durch Filtieren entfernt. Die organische Phase des zweiphasigen Filtrates wurde 5 mal mit Wasser extrahiert und dann verdampft. Eine fiekristalli-

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sation des Rückstandes aus Ä'ther-Hexan ergab 216 mg eines Niederschlages, der nach einer weiteren Rekristallisation aus'dem gleichen Lösungsmittelsystem 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-8,19-0xido-5« -Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 174, 176-178⁰C, uv(MeOH) 212 und 229 mji ergab.

Beispiel 4

Wenn 40 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-.8,-19-0xido-5« -pregn-14-en-20-one Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 3 beschriebenen waren, mit der Ausnahme, daß Oyanessigsäure anstelle von Benzylhemimalonat verwendet wurde, wurde das 21-Qyanoacetat des Ausgangsmateriales als Zwischenprodukt erhalten, das nach der Grundbehandlung und der chromatographischen Trennung auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant 3ß-Acetoxy-22-Cyano-8,19-0xido-5ct-Carda-14,20(22)-Dienolid, uv (MeOH) 210 und 234 mu, und22-Gyano-3ß-Hydroxy-8,19-0xido-5cr-0arda-14,20(22)-Dienolid, uv (MeOH) 209 und 234 mu ergab.

Beispiel 3

Wenn 23 mg von 3ß,19-Diacetoxy-21-Hydroxy-5#-Pregn-14-en-2C-one Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa die gleichen wie die in Beispiel 1 beschriebenen waren, mit der Ausnahme, daß anstatt 1,3 Molen 1,5 Mole pro Mol Ausgangsmaterial von Ipiäthylphosphono] Essigsäure und.DicyooLhexylcarbodiimid verwendet

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wurden, wurde das 21- [Diäthylphosphonql Acetat des Ausgangsmateriales als Zwischenstufe erhalten. Die anschließende Basenbehandlung, der sich eine chromatographische Reinigung des rohen Produktes auf mit Siliziumgel überzogenen Glasplatten anschloß, wobei Äthylacetat-Benzol 1:7 als Eluänt und ein Extrakt des gereinigten Materials mit Pentan verwendet wurde, ergab Jß* 19-Diac:etoxy-5a,-Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 155-162⁰C.

Beispiel 6

Wenn 97,38 mg von i9-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregna-4,6-Diene-3,20-

die Dion Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurde ,/ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen waren, mit der Ausnahme, daß 2,6 Mole pro Mol Ausgangsmaterial von [Diäthylphosphono} Essigsäure und Dicyclohexylcarboniimid anstatt von 1,3 Molen verwendet wurde, wurde das 21- J^iäthylphosphono]-Acetat des Ausgangsmateriales als Zwischenstufe erhalten. Die anschließende Basenbehandlung und chromatographische Reinigung des rohen Produktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit A'thylacetat-Benzol 2:1 als Eluant ergab.19-Acetoxy-3-0xo-Carda-4,6£0(22)-Trienolid, Schmelzpunkt 180, 197-199°, uv (MeOH) 218 und 285 W-

Beispiel 7

Wenn 172,2 mg von 8,19-0xido-21-Hydroxypregn-4-en-3,20-Dion Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen die gleichen wie die in Beispiel 6 beschriebenen waren, mit · der Ausnahme, daß das zwischenstuf ige 21-^iäthylphosphoncTJ Acetat des Ausgangsmateriales isoliert und von dem restlichen

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Ausgangsmaterial durch Chromatographie auf mit Silizium überzogenen Glasplatten getrennt und dann der Basenbehandlung unterzogen wurde ,ergab eine Rekristallisation des endgültigen rohen Produktes aus Äthylacetat-Pentan 36,3 mg eines kristallinen Materiales, das im wesentlichen aus 3-Oxo-8,19-Oxido-Carda-4,20(22)-Dienolid bestand, das einen mehr polaren Alkohol als eine Verunreinigung enthielt. Die Behandlung des letzteren Produktes mit Pyridin-Essigsäureanhydrid bei plus 5 C über 2 -^ Tage und anschließendeAddition von Wasser, Filtrieren und Rekristallisieren des Niederschlages gesammelt mit Methylen-Chloridäther ergab 18mg des gereinigten Produktes, Schmelzpunkt 227, 228-231⁰C, ir (NUJOL) 3105 (schwach), 1778, 174-5, 1670, 1622, 1375, 1305., 1258, 1045, 1020, 966, 890, 882 und 815 cm"¹.

Beispiel 8

Wenn 400 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxypregn-5-en-20-one Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa identisch mit den in Beispiel 1 beschriebenen waren, wurden 336 mg von 3ß-Acetoxycarda-5,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 168, 169-173°C über das 21-_DiäthylphosphonoJ Acetat des Ausgang.smateriales erhalten.

Beispiel 9

Wenn 166.25mg (0,5 millimole) von 3ß-21-Dihydroxy-Pregn-5-en-20-one Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen die gleichen wie die in Beispiel 2 beschriebenen waren, ergab die Basenbehandlung der Zwischenstufe 3ß,21-di Diäthylphosphono

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Ace ,(..,gr-Eregn-^-en^O-one das 3ß- JDiäthylphosphono] Acetoxy-Carda-5,20(22)-Dienolid, ir(KBr). 2970, 1785, 1755, -173O, 1635, 1260, 1250, 1145, 1120, 1070, IO25, 900, 875 und 790 cm"¹.

Beispiel 10

Wenn 400mg von 5ß-AcetOxy-21-Hydroxypregn-5-en-20-one unter Reaktionsbedingungen, behandelt wurden, die etwa die gleichen wie die in Beispiel 3 "beschriebenen waren, mit der Ausnahme, daß die Zwischenstufe 3ß-Acetoxy~21- rBenzyloxycarbonyl~|- Acetoxy-Pregn-5-en-20-one isoliert und durch Ausfällen mit Hexan aus einer Methylenchloridlösung gereinigt wurde, ergab eine Versetzung des rohen Endproduktes in Me~thylenchlorid und anschließendes Ausfällen mit Hexan 551 mg von 3ß-Acetoxy-22-^tBenzyloxycarbonylj-Garda-5,20(22)-Dienolid, wie es sich durch den Vergleich mit einer Probe einer anderen Charge ergab, die uv(MeOH)216 und 230 mu hatte.

Beispiel 11

Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgendes Addieren von 118.8 mg von Zyanoessigsäure (1.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) und 6,96 ml von 0,2 molarer Lösung von Dicylohexyl-Garbodiimid (I.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol zu einer Lösung von 400 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en-20-one in 20 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff umgerührt. Eine Tlc-Analyse auf einer Probe, die nach 80 Minuten, entfernt wurde, zeigte, daß.das gesamte Aüsgangsmaterial in das entsprechende-21-Zyanoacetat umgewandelt worden

§09823/033 §

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war. Das Gemisch wurde mit 6,0 ml 10%igea wässriges Kaliumhydroxyds unter Stickstoff 10 Minuten lang umgerührt, worauf 160 ml Wasser und 200 ml.Äther hinzuaddiert wurden. Die untere, wässrige Phase wurde getrennt, mit 9,0 ml von 2N wässriger Schwefelsäure gesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser extrahiert, bis die wässrigen Extrakte

bei neutral waren, mit Natriumsulfat getrocknet und/reduziertem Druck verdampft. Die Auflösung des Restes, erzielt in Methylenchlorid, das Hinzufügen von Hexan, bis die Lösung leicht trübe wurde, das Filtrieren durch etie Diatomeenerde, das Konzentrieren des Filtrates mit intermittierendem Hinzufügen von Hexan, das Stehenlassen bei minus 5 C und das Filtrieren ergab 355 mg von 3ß-Acetoxy-22-Zyanocarda-5,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 200-215°0, uv(MeOH) 241 mn, wie durch ir - und nmr-Spektroskopie festgestellt wurde.

Das Rühren von 34,4- mg der obigen Verbindung, aufgelöst in 3,^-5 ml Benzol, mit 3,4-5 ml 50%igen wässrigen Kaliumhydroxyds über eine Dauer von 3 Stunden und anschließendes Säuern mit 2N wässriger Schwefelsäure und Isolieren des steroidalen Produktes nach einem Verfahren, das im wesentlichen das gleiche .wie das oben beschriebene war, ergab 3ß-Hydroxy-22-Zyanocarda-5,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 211-225°C, uv(MeOH) 239 mp, ir (KBr) 355O, 2225, 1760, 1665, 104-5, 1025 und 760 em"¹.

B ei s ρ i e 1 12 Wenn 50 mg von 21-Hydroxy-8,19-0xido-5a -Pregn-14-en-20-one

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Eeaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa die gleichen wie in Verbindung mit Beispiel 1 "beschrieben waren, wurden 44 mg von 8,19-0xido-5«, -Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 177, 179-184⁰C, uv (OEUOH) 218 mu über das 21- (piäthylphosphono] Acetat des Ausgangsmateriales erhalten.

Beispiel 15

Wenn 20 mg von 21-Hydroxy-8,19-Oxido-5ct-Pregn-14-en-20-one Eeaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen gleich den in Beispiel 4 beschriebenen Waren, wurde 21-Zyanoacetoxy-8,19-0xido-5d-Pregn-14-ene alsZwischenstadium erhalten und 22-Zyano-8,i9-0xido-5a.-°^arda-'¹⁴ ₅20(22)-Dienolid, ir (KBE) 2220, 1774, 1625 und 1572 cm"¹ als Endprodukt. Eine Methanollösung der letzteren Verbindung hatte uv 237 πιμί nach Hinzufügen einer geringen Menge wässrigen Kaliumhydroxyds war uv 256 mu.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 250 mg von 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-5ct-Carda-14, 20(22)-Dienolid, 7,5 g Zink, 18,75 ml Toluol und 6,25 ml Ameisensäure wurden 16 Stunden lang geschüttelt und daraufhin die oben schwimmende Phase abgegossen. Der verbleibende Teil wurde kurz mit 25 ml Benzol geschüttelt, das dann abgegossen wurde. Die Benzolextraktion wurde weitere 4 mal wiederholt. Die abgegossenen, oben schwimmenden Flüssigkeiten wurden gefiltert, kombiniert und mit reduziertem Druck verdampft. Der Eest wurde in Methylen-

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chlorid aufgelöst und es wurde der Lösung Hexan hinzugegeben, bis sie schwach trübe wurde. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert und das liltrat bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan und Äther konzentriert. Ein Stehenlassen des Gemisches bei minus 5°C und anschließendes Filtrieren ergab 237 mg von 3ß-Acetoxy-19-£Ormyloxy-5qL-Carda-14,20(22)-Dienolid, uv^MeOH) 218 mu, ir(KBr) 3065 (schwach) 1795, 1767, I74-O, 1730, 164-0, 1255, 1207, 1170,-1141, 1081, IO59, IO3O, 911, 895, 867, 815 und 74-5 cm"¹. Die tlc-Analyse zeigte, daß die Reaktion über 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-5a.- Carda-14,20(22)-Dienolid fortschreitet.

Beispiel 15

Eine Reduktion von 70 mg von 8,19-0xido-5a-Carda-14,20(22)~ Dienolid mit Zink bei Vorhandensein von Ameisensäure unter Bedingungen, die ähnlich den in Beispiel 14 beschriebenen waren, ergab 39,8 mg von 19-Hydroxy-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid 19-Format, mit einem Schmelzpunkt von 131, 135-136,5⁰C über 19-Hydroxy-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid.

Beispiel 16

Ein Gemisch von etwa 38 mg von 3-ß-Acetoxy-8,19-0xido-5cL-Carda-14,20(22)-Dienolid, 3,8 ml Eisessig, 0,97 ml Wasser und 77 mg Zinkstaub wurde kurz bei Raumtemperatur verührt und dann von außen über ein ölbad mit einer Temperatur zwischen 65 und 69°C aufgeheizt. Nach 5 minütigem Umrühren im ölbad wurden 388 mg Zink langsam während 3 Minuten hinzugefügt, es folgten dann drei

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weitere langsame Hinzufügungen während 3 "bis 4 Minuten der gleichen Menge von Zink nach 36, 227 und 254- Minuten. Das Gemisch wurde dann gefiltert und der Niederschlag mit Essigsäure- Wasser 4-:1 und Äthylacetat gewaschen. Das JFiltrat wurde dann 3 mal mit reduziertem Druck auf das 1/2 Volumen "bei inter-

Hinmittierender zufügung von 3 mal 30 ml Wasser konzentriert Das resultierende Gemisch wurde mit _ gesättigtem, wässrigem NatriumbikaEbonat neutralisiert und bei plus 5°C 2 1/2 Tage lang stehengelassen. Eine Filtrierung ergab 28 mg eines Produktes, das 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-5a-Garda-14,20(22)-Dienolid als die Hauptkomponente enthielt,wie durch tlc-Analyse festgestellt wurde. Das letztere Material, 0,11 ml Pyridin und. 0,056 ml Essigsäureanhydrid wurde dann unter Stickstoff 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Hexan-Äther 2:1 verdünnt und gefiltert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck und intermittierender Hinzufügung von Toluol konzentriert. Die Chromatographie des resultierenden Harzes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:4- als Eluant und anschließendes üigerieren mit Pentan der isolierten Fra-ktion ergab 10mg von 3ß,19-Diacetoxy-5OrGarda-14-,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 162, 163-164-⁰C, was aufgrund des ir-Spectrums und des Schmelzpunktes als identisch mit ß-Anhydrocoroglaucigenin 3>19-Acetat, Schmelzpunkt 161-163°Cfestgestellt wurde (A. Hunger und T. Reichstein, HeIv. 35, 1073 (1952).

Beispiel 17 "

Ein Gemisch von 30mg von 3ß-Acetoxy-i9-i^tormyloxy-5 CL-Carda-

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St/p 7997 -26- 12. Nov. 74 W/Ws

14,2O(22)-Dienolid, 1,2 ml Aceton und 0,6 ml einer Lösung aus 60 mg von N-Bromacetamid in 1 ml Wasser wurde unter Stickstoff in Dunkelheit in einem Eisbad 97 Minuten lang umgerührt, worauf 18 ml Eiswasser und 1,2 ml einer 1/2 gesättigten, wässrigen Natriumbisulfitlösung hinzugefügt wurde. Nach 30 minütigem weiterem Umrühren, Filtrieren und anschließendem Trocknen bei hohem Vakuum wurde 3ß-Acetoxy-15a-Bromo-i9-IOrmyloxy-14ß-Hydroxy-5Q; -Card-20(22)-Enolid erhalten, ir(KBr) J425 (breit), 32,95 (scharf), 3070 (schwach) 1735, 1727, 1719, 1710, 1705, I6I9, 1565, 1370, 1355, 1239, 1115,· 1021, 901, 890 und 882 cm"¹; das ir-Spectrum einer Ghloroformlösung hatte eine starke Spitze bei 357O anstelle der Spitzen bei 3425 und 3295 cm"¹.

Beispiel 18

Wenn 11 mg von 3ß-i9-Diacetoxy-5a-0arda- 14,20(22)-Dienolid Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die im wesentlichen gleich denen des vorausgehenden Beispiels waren, ergab eine Filtrierung der wässrigen Lösung 3ß,19-Diacetoxy-15a-Bromo-14ß-Hydroxy-5ft-Carda-(22)-Enolid; uv .(MeOH) 217 mu; ir (NUJOL), 3470 (breit), 3390 (schwach), 3360 (schwach), 3090 (schwach), 1769, 1735, 1720, 1705, 1620, 1450, 1368, 1355, 1237, 1025, 951, 880 und 865 cm""¹.

Beispiel 19

Ein Gemisch, das durch Hinzufügen einer frischbereiteten Lösung aus 180 mg von N-Bromoacetamid in 3·0 ml Wasser zu 6,0 ml Aceton und I50 mg von 3ß-Acetoxy-19-Formyroxy-5Q-Carda-14,20 (22)-Dienolid hergestellt wurde im Dunklen unter Stickstoff

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St/p 7997 -27- 12, Nn9", 74 V/tfs

umgerührt und dabei von außen durch ein Eisbad 2 Stunden lang gekühlt, worauf 90 -ml- Eiswasser und 6,0 ml halb gesättigten wässrigen Hatriumbisulfits hinzugefügt und eine weitere Stunde umgerührt wurde. Eine Filtration ergab 3ß-Acetoxy-15<2B^I>OTno-''l9~ Formyloxy-14ß-Hydroxy-5a-Gard-20(22)-Enolid, das in 30 ml Methylenchlorid gelöst wurde und das 16 Sunden lang mit einem Gemisch von 3,0 ml Pivalsäure- Methylenchlorid 1:10, 60 ml Wasser und Raney-Nickel geschüttelt wurde; letzteres wurde frisch aus-9_r0g einer 50%igen Nickel- Aluminiumlegierung hergestellt;. Das Hinzufügen von Äther-Methylen-Chl©rid 4:1, das anschließende Filtern durch Filterpulpe hindurch, das Extrahieren der organischen Phase mit halb gesättigtem, wässrigem Natriumbikarbonat und Wasser, das Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfen bei reduziertem Druck,.die Kombination des Rohproduktes mit dem einer anderen Reaktion, bei der 50 ^g "von 3ß-Acetoxy-19-Formyloxy-5ä-Carda-14,20(22)-Dienolid als Ausgangsmaterial verwendet wurde,- und verschiedene Rekristallisationen der kombinierten Produkte aus Äther-Hexan ergaben 50,65 mg des Produktes, Schmelzpunkt 232, 234-239 C. Eine weitere. Läuterung: von 24 mg dieses Materials durch Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:2 als Eluant ergab 19 mg einer Fraktion, die nach der Rekristallisation von Äther-Hexan 16,76 mg von gereinigtem Goroglaucigenin 3-Acetat 19-Format, Schmelzpunkt 248.5 - 250,2⁰C ergab. Die Mutterflüssigkeiten ergaben, wenn sie in der vorbeschriebenen Weise der Chromatographie unterzogen wurden, weitere

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St/p 7997 -28- 12. Ιϊον. 74- V/Ve

Mengen an letzterer Komponente wie auch verschiedene Fraktionen, die sich auf etwa 20 mg von 3ß-Acetoxy-19-JPormyloxy-14-ß-,15ß-0xido-5 a-Card-20(22)-Enolid beliefen.

Beispiel 20

Wenn 15a-Brom-3ß, 19-Diacetoxy-14ß-Hydroxy-5ot-Card-20(22)-Enolid, das frisch aus 11 mg von 3ß, 19-Macetoxy-5 a-Carda-14,20 (22)-Dienolid, wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt wurde,

wurde unter Reaktionsbedingungen behandelt/, die im wesentlichen

ähnlich den im vorausgehenden Beispiel waren, mif der Ausnahme, daß die Reduktion mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre anstatt einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt wurde, ergab die Chromatographie des Rohproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Ithylacetat-Benzol 1:2 als Eluant und im Anschluß daran eine Rekristallisation von A'ther-Pentan 3ß,19-Diacetoxy-14ß-Hydroxy-5Q(,_t-Card-20(22)--Enolid (Coroclaucigenindiacetat), Schmelzpunkt 207-212 C; Coroglaucigenindiacetat, das nach A.Hunger und T. Reichstein, HeIv., 35,. 1073 (1952) Seite 1097 aus Goroglaucigenin hergestellt wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 210-214° und 216-219°C.

Beispiel 21

3ß-Acetoxy-19-Formyloxy-15a.-Bromo-14ß-Hydroxy-5Q: -Card-20(22) -Enolid wurde aus 25 mg von 3ß-Acetoxy-19-iOrmyloxy-5cfc-Carda-14,20(22)-Dienolid ähnlich wie in Beispiel 17 beschrieben

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hergestellt. Eine Methanollösung des frisch gefilterten Bromohydrin wurde dann mit einem molaren Überschuß an konzentriertem, wässrigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter Stickstoff mehrere Stunden umgerührt und dann bei Minus ^⁰O 16 Stunden lang stehengelassen, worauf die Base mit Essigsäure in Äthylacetat neutralisiert und das Gemisch bei reduziertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rest wurde 3 mal rait Äther-Methylenchlorid 4-:1 extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden auf mit Siliziumgel G- überzogenen Glasplatten unter Verwendung von Äthylacetat—Benzol 1:2 als Eluant chromatographiert. Die Rekristallisation des größeren Teiles von Äther-Hexan ergab 11.36 mg von 3ß-Acetoxy-19-£Ormyloxy-14ß,15ß-0xido-5QrCard-20(22)-Enolid, Schmelzpunkt 213-215°C.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 15ct- Bromo-Jßj^-Diacetoxy-i^-ß-Hydroxy^ct-Oardenolid, das frisch aus 2,6 mg von 3ß,19-Diacetoxy-5a-Carda-14-,20(22)-Dienolid nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, und aus 0.13 ml von t-Butylamin wurde unter Stickstoff 30 Minuten lang stehengelassen und anschließend bei reduziertem Druck verdampft. Die Behandlung des Restes mit Äther und Wasser, die wiederholte Extraktion der organischen Phase mit Wasser, die Verdampfung und Rekristallisation von Äther-Pentan ergab 3ß?19-Diacetoxy-14ß,15ß-0xido-5a-Card-20(22)-Enolid, Schmelzpunkt 194-, 200-204°C.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 3ß-Acetoxy-19-5^loiⁱmyloxy-15ct-Bromo-14-ß-Hydroxy-5oc -Card-20(22)-Enolid, das frisch aus 20 mg von 3ß-Acetoxy-19-£^lormyloxy-5Ct-Carda-14,20(22)-Dienolid, wie in Beispiel 17 beschrieben, hergestellt worden war und noch feucht war, aus 1 ml Mron t-Butylamin und aus 0,5 ml Wasser wurde 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre umgerüht und im Anschluß daran bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan und Wasser

St/p 7997 -30- . 12. Nov. 74

konzentriert. Eine Filterung ergab 8,0 mg rohes 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-14ß,15ß-0xido-5x-Card-20(22)-Enolid. Die Rekristallisation von Hexan-Methylenchlorid ergab die gereinigte Probe, Schmelzpunkt 227-229⁰CV

Beispiel 24

Ein Gemisch, bestehend aus 7 ml Methanol und rohem Jß-Acetoxyi9-i^lormyloxy-14ß-Hydroxy-5ot-Card-20(22)-Enolid, das aus 150 mg

von 3ß-Acetoxy-19-£^lormyloxy-5i* Carda-14,20(22)-Dienolid wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur umgerührt, 4,9 ml Methanol-2%iges wässriges Kaliumhydroxyd 20:1 wurde dann während einer 1/2 Stunde hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurden dann 0,245 ml eiskaltes Essigsäure-lthylacetat 1:50 hinzugefügt und das Gemisch bei reduziertem Druck ver-dampft. Die Extraktion des Restes mit Ither-Methylenchlorid 4:1 und im Anschluß daran Extraktion der organischen Phase mit Wasser, trocknen mit Natriumsulfatverdampfung und Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant ergab 37 ^g ^von 3ß-Acetoxy-14ß,19-Dihydroxy-5a-Card-20(22)-Enolid (Coroglaucigenin 3-Acetat), Schmelzpunkt 233-234⁰C,

Beispiel 25

Die Oxydation von 4 mg Coroglaucigenin 3-Acetat mit t-Butylchromat in t-Butanol-Tetrachlorkohlenstoff 1:6 nach einem Verfahren, das im wesentlichen dem von A-Katz, HeIv., 35> 487 (1957) Seite 490 entsprach, ergab Corotoxigenin 3-Acetat, Schmelzpunkt

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St/p 7997 -^TX,- . 12. Nov. 1974 W/We

220,221-229° nach, einer Rekristallisation des Rohproduktes mit Äther-Hexan. Das ir-Spektrum der letzteren Komponente war identisch dem, das nach A*Hunger "und T.Reichstein, HeIv. 35*1073 (1952) erhalten wurde, die Corotoxigenin 3-Acetat, Schmelzpunkt 227-234^o0 und 220-23O⁰C aus Corotoxigenin erhielten. Das t-Butylchromat wurde in der Weise hergestellt,. wie von K. Hensler und A. Wettstein, Hel-v., 35, 284 (1952) beschrieben.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 6 mg Coroglaucigenin 3-Acetat 19-£Ormat, 0,3 ^l t-Butylamin und 0,3 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt, worauf es bei reduziertem Druck und bei intermittierender Hinzufügung von eiskaltem Essigsäure- Wasser 5:1 verdampft wurde. Der Rest wurde dann in 0,2 ml Wasser zerkleinert und die resultierende Suspension gefiltert. Der Niederschlag wurde von Methanol-Äther rekristallisiert und ergab 3,7 mg rohes Coroglaucigenin, Schmelzpunkt 227-230 C. Die Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat als Eluent und anschließendes Rekristallisieren von Methanol-Äther ergab die gereinigte Probe; Schmelzpunkt 241-242, 244⁰C; ir (ICBr) max. 3610, 3350, 3098, 1781, 1750, 1738, 1620, 1445, 1370, 1339, 1309, 1301, 1175, 1148, 1135, IO75, 1035, IO25, IOI9, 959, 891, 887, 880, 869, 790, 780, 741 und 698 cm"¹.

Beispiel 27

Ein Gemisch bestehend aus 45 mg von 3ß-Acetoxy-Carda-5,20(22)-Dienolid, 9.0 ml Methanol und 0.9 ml 2%igem wässrigem Kalium-

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St/p 7997 h34- 12. NdV. -197^ W/V/s

hydroxyds wurden 4 Stunden lang umgerührt, worauf weitere 0.9 ml 2%igen wässrigen Kaliumhydroxyds hinzugefügt wurden. Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag gebildet hatte, wurde bei minus 5°C 16 Stunden lang stehengelassen und dann gefiltert. Der Niederschlag wurde mit Wasser-Methanol 1:3 und dann mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und gefiltert, wobei sich ein zweiter Niederschlag ergab. Beide Niederschläge wurden kombiniert und auf mit Siliziumgel G- überzogenen Glasplatten unter Verwendung von Athylacetat-Benzol 1:4 als Eluant chromatographiert. Der Teil mit rf 0.2-0.3 wurde von Ätherhexan rekristallisiert und ergab 5,7 mg von 3ß-Hydroxy-Carda-5,20(22)-Dienolid, ir (KBr) 3460(breit), 1805, 1730, 1620, 1190, 1170, 1135, 1108, IO7O, 1052, 1030, 985, 965, 905, 870, 812, 745 und 712 cm~¹.

Letzteres 3ß-Hydroxycardenolid wurde auch, wie die tlc-Analyse zeigt, erhalten, wenn das 3ß- [piäthylphosphono]] -Acetoxy analog dem Ausgangsmaterial in ähnlicher Weise mit Methanol und 2/^igem wässrigem Kaliumhydroxyi hydrolysiert wurde.

Beispiel 28

Wenn 25 mg von i9-5Ormyloxy-5a-Oarda- 14-,20(22)-Dienolid mit N-Bromo-Acetamid oxidiert wurde, wie in Beispiel I7 angegeben, wurde das entsprechende 14-ß-Hydroxy-15ct-Bromo analog erzielt. Das frisch gefilterte und noch feuchte Bromohydrin ergab, wenn es mit Eaney-Nickel reduziert wurde, wie in Beispiel 17 beschrieben, ein Rohprodukt, das durch Chromatographie auf mit Silizium-

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gel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant gereinigt wurde. Die Rekristallisation der Fraktion mit rf 0,3-0.4- von Äther-Hexan ergab 8.4- mg von 14-ß,i9-Dihydroxy-5a-Card-20(22)-Enolid'i9-Format, Schmelzpunkt 195-198°C, ir (KBr) 3565, 34-15 (breit),3330 ( Blanke), 3090 (klein), 1785, I755, 174-2, 1737, 1730, -1721, 1715, 1628 und 1175cm"¹'· ^Eine weniger polare Fraktion, die isoliert wurde, wurde von Hexan-Methylenchlorid rekristallisiert und ergab 19-Formyloxy-14-,15ß- -Oxido-5ct-14-ß-Gardenolid, Schmelzpunkt 190-192⁰C.

Beispiel 29:

Ein frisch bereitetes Gemisch, das aus 11.,2 ml anhydritischem Tetrahydrofuran, 0,187 ml redestilliertem' Äthoxyacetylen und 1,12 ml von 1,95 K Methyl-Lithium, in Äther besteht, wurde einer Lösung von 50 mg von 3ß--A-cetoxy-21-Hydroxy-8,19-OxIdO-^Qk-Pr egn-14~en-20-one in 8..7 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, das durch eine Stickstoffatmosphäre geschützt war. Nach 4- Stunden dauerndem Umrühren unter Stickstoff wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mit feuchtem Äther behandelt und die Ätherphase mehrere Male mit Wasser extrahiert, bis die· wässrigen Extrakte nicht mehr basisch waren. Die Verdampfung ergab ein Harz., das hauptsächlich aus 20-Äthoxyäthynyl-3ß,20,21-Trihydroxy-8,19-Oxiä.o-5oC-Pregn-14—ene bestand, wie sich aus der tlc-Analyse und den nachfolgenden Transformationen ergab. Das letztere Produkt wurde dann mit 3_?5 ml-Benzol und 1,75 ml von 2Ή wässriger Schwefelsäure unter Stickstoff 4- Stunden lang fest umgerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und

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nacheinander mit Wasser und halbgesättigtem, wässrigem JMatriumbikarbonat extrahiert wurde. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und über eine Säure von 70 mg Aluminiumoxyd gefiltert. Das Waschen der Säure mit Ithylacetat ergab 21 mg eines Produktes, das sich mit Hexan verfestigte und im wesentlichen aus 5ß-Hydroxy-8,19-Oxido-5cn.-Carda-I4,'20(22)-Dienolid bestand. Ein anschließendes. Stehenlassen mit 0,084 ml Pyridin und 0.04-2 ml wasserfreier Essigsäure über 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre und ein anschließendes Hinzufügen von 20 Volumen-teilen Wasser, Extraktion mit Äther, Extraktion der Ä'therphase mit Wasser und Verdampfung gewährleisteten das entsprechende 3-Acetat, das dann mit Zink und Ameisensäure bei Vorhandensein von Toluol unter Bedingungen ähnlich denen nach Beispiel 13 reduziert wurde. Die Chromatographie des erhaltenen Gesamtproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Ähtyiacetat-Benzol 1:4· als Eluant ergab 9₅7 mg von 3ß,19-Dihydroxy-5ot -Garda- 14-,20(22)-Dienolid 3-Acetat 19-Format als weißes, festes Produkt, das ein ir-Spektrum identisch dem Produkt nach Beispiel 13 hatte.

Wenn 3ß,21-Dihydroxy-oder 3ß,21-Diacetoxy-8,19~0xido-5rA-Pregn-•14-ene anstelle an 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy~8,i9-0xido-5<rt -Pregn-14— ene mit Ä'thoxyac ethyl en in der vorbeschriebenen Weise eine Reaktion einging, wurde 20-lthoxyäthynyl-3ß, 20,21-Trihydroxy-8,19-0xido-5--x -Pregn-14—ene erhalten.

Beispiel 30
Wenn 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-5<X -Pregn-14~en-20-one eine Reaktion

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mit Äthoxyacetylen entsprechend dem vorbeschriebenen Beispiel einging, wurde eine Komponente erhalten, die als 20-Äthoxyäthynyl-3ß,20-I)ihydroxy-8,19-0xido-5e^ -Pregn-14-ene angesehen wurde; in ähnlicher Weise ergab 8,i9*-0xido-3ß- LTetrahydropyran-2-XloxyJ-5 ÖL-Pregn-14-en-20-one eine Komponente, die als .20-Äthoxy-Äthynyl-20-Hydroxy-8,19-Oxido-3ß-Tetrahydropyran-2-Yloxy-5 Ol -Pregn-14-ene angesehen wurde. Die beiden letzteren Äthoxyacetylen-Einschlußverbindungen ergaben, wenn sie mit wässriger Schwefelsäure ähnlich dem vorbeschriebenen Beispiel behandelt wurden, Äthyl 3ß-Hydroxy-8, i9-0xido-24-nor-5ak -chol-20(22)-en-23-oate, uv max 222 mu, wie · sich aus der tlc-Analyse ergab.

Beispiel 31

Wenn 32 mg von 14ß-Hydroxy-3ß-[Pyran-2-YloxyJ -8,19-0xido-5^ -Pregnan-20-one eine Reaktion mit Äthoxyacetylen ähnlich wie in Beispiel 29 beschrieben einging, wurde ein Produkt erhalten, das 20-Äthoxyäthynyl-3ß,14ß-Dihydroxy-8,19-Oxido-5 ck-Pregnan-20-one enthielt, das nach einer Behandlung mit wässriger Schwefelsäureähnlieh wie in Beispiel 29 beschrieben (mit der Ausnahme, daß Äthanol als Lösungsmittel verwendet wurde) ein Produkt ergab, das Äthyl 3ß,14ß-Dihydroxy-8,19-0xido-24-nor-5ck -ohol-20(22)-en-23-oic-Säure enthielt. Eine Acetylierung mit wasserfreier Essigsäure-Pyridin 1:2 und anschließendes Chromatographieren des Rohproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:4- als Eluant ergab Äthyl 3ß-Hydroxy-8,19-0xido-24~nor-5«-chol-20(22)-en-oat, uv max. 231 mu; eine Behandlung dieses Produktes mit Selendioxyd in kochendem Benzol,

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wie von N. Danieli, X. Mazur und F. Sondheimer, J.Am. Chem. Soc, 84, 875 (1962) "beschrie"ben und eine anschließende Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat -Benzol 1:4 als Eluant ergab eine Fraktion, die als 8,19-Oxidouzarigeninacetat mit uv max. 218 myi angesehen wurde. Eine weitere, mehr polare Fraktion hatte ebenfalls einen Wert von uv max. 218 ταμ, und wurde als 14·«* -Hydroxy-8,19-0xidouzarigenin J-Acetat angesehen (vgl. F. Sondheimer, Chemistry in Britain, 1, 454 (1965), Seite

Beispiel 52

Ein Gemisch von 200 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en-20-one, 10 ml von Methylisobutylketon, 2.0 g Malonsäure und 2.0 g Calziumchlorid wurden unter Stickstoff bei 84 C zwei Tage lang erhitzt und das Gemisch dann bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Benzol verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Niederschlag gefiltert und mit Wasser ausreichend gewaschen. Der Niederschlag wurde in Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung unter intermittierender Hinzufügung von Pentan konzentriert. Die oben schwimmende Petroleumätherphase wurde abgegossen und das Niederschlagen von Pentan wurde 2 mal wiederholt. Der verbleibende Rückstand wurde in Äthermethylenchlorid aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und durch Diatomeenerde hindurchgefiltert. Die Konzentration des Filtrats bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan und Äther und anschließende Filterung ergab 192 mg von 3ß,21-Dihydroxy-Pregn-5-en-20-one 3 Acetat-21-Hemimalonat.

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Eine Lösung der letzteren Komponente in Äther-Diazotoluol, das durch kurzes Mischen von 22.5 tag von ίΓ-Benzyl-IT'-Hitro-N-Nitrosoguani&in," 0.040 ml Kaliumhydroxyd-Wasser 1:1 und 1ml Äther mit äußerer Kühlung durch ein Eis-Aceton-Bad "bereitet wurde, wurde dann "bei minus 50 G I5 Minuten lang stehengelassen. Die Verdampfung ■ "bei reduziertem Druck ergab ein nicht sehr weißes festes Material,' das hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-21-[B enzyl-Oxy carbonyl]Acetoxy-Pregn-5-en-20-one bestand. Die Behandlung eines Teiles des letzteren Produktes mit 20 Teilen t-Butylamin über eine Dauer von 25 Minuten bei Raumtemperatur und anschließendes Verdampfen ergab ein Produkt, das hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-22- [Benzyloxycarbonyl} -Garda-5,20(22) -Dienolid bestand, wie sich aufgrund der tlc-Analyse ergab.

Beispiel 55

Ein Gemisch von 200 mg von 3ß~Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en~ 20-one, 10 ml Dimethylmalonat und 2.0 g Calciumchlorid wurden in einem Ölbad mit einer Temperatur von 84⁰C vier Tage lang unter Stickstoff erhitzt, wobei 20 ml Toluol hinzugefügt wurden. Die Reaktion wurde dann einer Destillation bei Atmosphärendruck unterzogen und die Badtemperätur auf 160 C über eine Zeitdauer von 1_f5 Stunden erhöht. Im Anschluß daran wurde die Temperatur' des Bades auf 84°C gesenkt und das Gemisch einer Destillation bei hohem Vakuum 1_Λ5 Stunden lang ausgesetzt. Der sich ergebende feste Rückstand wurde in I5 ml Äther, 2,5 ml Hexan gelöst und etwas Holzkohle beigefügt. Eine Filterung durch Diatomeenerde und eine anschließende Konzentration des Filtrates unter inter-

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mittierender Hinzufügung von Hexan und Äther ergab eine Suspension, die nach der Filterung 3ß-Acetoxy-21- [llethoxycarbonyl] Acetoxy-Pregn-5-en-20-one ergab.

Beispiel 34

Ein Gemisch von 220 mg des Produktes nach dem vorausgehenden Beispiel und 2.2ml von t-Butylamin-Benzol T: 10 wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 35 Minuten lang stehengelassen und dann bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Benzol

ge
konzentriert. Dann wurde Hexan hinzufügt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Eine anschließende Filterung durch Diatomeenerde und eine Konzentration des Filtrats bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan ergab harzförmigen Niederschlag, der in Äther aufgelöst und aus Hexan ausgefällt wurde. Das Ausfällen aus Hexan wurde noch einmal wiederholt und ergab schließlich 127 mg eines beigefarbenen Feststoffes, der hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-22-Methoxycarbonylcarda-5,20(22)-Dienolid bestand. Die Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1s6 als Eluant und anschließendes Rekristallisieren aus Hexan ergab eine gereinigte Probe, Schmelzpunkt 100, 112-120⁰G, uv (MeOH) 229 mu; ir(KBr) 1770, 1725, 1655, 1240 und /1

1030 cm . Eine Methanollösung der Probe änderte sich nach Hinzufügung einer geringen Menge an wässrigem Kaliumhydroxyd rasch von uv 229 auf 235, 286 (höher) ΐημ. Während der öhromatographischen Entwicklung ergab sich eine rosa Farbe, die typisch für 22-JAlkyloxy-Karbonyl1Card-20(22)-Enolide ist.

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Beispiel 35

Ein Gemisch, das durch Hinzufügung von 0.1875 ml anhydrit!schein Tetrahydrofuran zu 30 mg Methyl [biäthylphosphonoIl-Acetat, Kühlen in einem Eisbad, Hinzufügen von 2,2 mg von Hatriumhydrid-Mineralöl 1:1, Erwärmen auf Raumtemperatur-und Hinzufügen von 27.75 mg von 21-Hydroxy-6,19-0xido-Pregn-4-en-3-one hergestellt wurde, wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgerührt, worauf ein Gemisch von 30 mg von Methyl jDiäthylphosphono] Acetat, 0.1875 ήΙ anhydrit ischem Tetrahydrofuran und 2.2 mg ITatriumhydrid-Mineralöl 1:1 hinzugefügt wurde und das Umrühren weitere 2 Stunden lang fortgesetzt wurde. Ein Verdampfen bei reduziertem Druck und anschließendes Hinzufügen von 5 ^l Äthylacetat, 5 Extraktionen mit Wasser und Verdampfen der extrahierten organischen Phase bei reduziertem Druck ergab ein Produkt,das nach der Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant und Rekristallisation des Teiles mit rf 0.35 aus Äther-Pentan zu 3-0xo-6,19-0xidocarda-4,20(22)-Dienolid führte, uv(MeOH) 225 (breit) ΐημ, das ein ir-Spektrum besaß, welches identisch mit.dem des Produktes nach Beispiel 7 war.

Beispiel 56

Ein Gemisch wurde durch aufeinanderfolgende Addition gegen einen Stickstoffstrom von 76 mg von Natriumhydritf-Mineralöl 1:1, einer Lösung von 0.340 ml von [DiäthylphosphonoJ-Acetonitril in 1.2 ml Tetrahydrofuran und 73 mg von 5ok-Chlor-3ß,21-Diacetoxy-6,-19-Oxidopregnan-20-one in 6 ml Tetrahydrofuran zu 5.2 ml Tetra-

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hydrofuran hergestellt; während der Additionen wurde das Reaktionsgefäß durch ein Eisbad gekühlt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgerührt. Eine Hälfte des Reaktionsgemisches wurde dann bei reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde mit 5?7 ™1 ^ΎΟΐ1- 2N wässriger Hydrochlorsäure •im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag, der sich ausgebildet hatte, wurde abgefiltert'und mit Wasser und Ither gewaschen und ergab 3ß-Acetoxy-5Ä-Chloro--6,19-0xido-23-Iminocard-20(22)-Enolidhydrochlorid, uv(MeOH) 237 mp, ir(KBr)

3375, 1735, 1675, 1605, 1450, 1370, 1245, 1230, 1095, 1035, 1025 und 920 cm"¹.

Ein Teil bis zu 1/4 des ursprünglichen Reaktionsgemisches wurde dann verdampft und der erhaltene Rückstand mit 0.57 ml konzentrierter Hydrochlorsäure und 0.57 ml Äther mit äußerer Kühlung behandelt. Das Erwärmen der getrennten wässrigen Säurephase bei 70°C unter Stickstoff und anschließendes Filtrieren ergab 5<* Chlor-3ß-Hydroxy-6,19,0xido-Card-20(22)-Enolid, uv(MeOH) 218 ιημ, ir(KBr) 3430(breit), 1775, 1750, I725, 1620, I170, IO5O, 1030, IO25, 1000, 920, 860 und 795 cm"¹.

Beispiel 37

Wenn 33*4 mg von 5Λ-Chlor -3ß,21-Diacetoxy-6,19-0xidopregn-20-one 21 Stunden lang der Reaktionsbedingung des vorausgehenden Beispieles ausgesetzt wurde, ergab eine Verdampfung des Reaktionsgemisches bei reduziertem Druck und anschließendes Behandeln des Rückstandes, der mit Ither und 2N wässriger Hydrochlorsäure er-

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halten wurde, sowie Verdampfen der Ätherphase ein Material mit uv (MeOH) 222 mu, das 3ß,21-Diacetoxy-5cs-Ohloro-20-Zyanomethylen-6,19-0xidopregnan als das Hauptsteroid enthielt, wie sich aus der tlc-Analyse ergab.

Beispiel 38

Ein Gemisch von 130 mg von 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-ak-22-[Benzyloxycarbonyl} Garda-14,20(22)-Dienolid, 3·9g Zinkstaub, 9,75 ml Toluol und 3·25 ml 90%iger Ameisensäure wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff geschüttelt worauf zusätzlich· 3»9 g Zink und 1.3 ml^90%iger Ameisensäure hinzugefügt wurde. Nach 2-tägigem weiterem Schütteln xvurde-die oben schwimmende flüssige Phase abgegossen, 7·5 ml Benzol-Methylenchlorid 1:1 dem verbleibenden Rückstand hinzugefügt, das Gemisch kurz geschüttelt und die oben schwimmende Flüssigkeit abgegossen. Uach vier weiteren Extraktionen mit Benzol-Methylenchlorid 1:1 und 5 anschließenden Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die kombinierten, oben schwimmenden Flüssigkeiten mit reduziertem Druck verdampft. Die Auflösung des sich ergebenden Rückstandes und das anschließende Hinzufügen von Pentan bis zum Auftreten einer schwachen Trübung, Filtern durch Diatomeenerde, Konzentration deg Filtrates bei reduziertem Druck mit intermittierender Hinzufügung von Pentan, Stehenlassen bei minus 5°C über 30 Minuten, Abgießen der oben schwimmenden.Flüssigkeit und Trocknen bei hohem Vakuum ergab 111 mg eines Rückstandes, der 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-19-Formyloxy-24~nor-5a -chola-14-,2Q(22)-dien-23-oic-Säure

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(möglicherweise als das olefinische Z-Isomer) und auch 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-19-]?ormyloxy-5sx-Carda-14,20(22)-Dienolid, wie die tlc-Analyse ergab. enthielt,

Das Erwärmen von 100 mg Rückstand auf zwischen 110 und 125°C in einem evakuierten Rohr über 225 Minuten und das anschließende chromatographische Trennen auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:20 als Eluant ergab 35 ^g von 3ß-Äcetoxy-19-5'ormyloxy-24-nor-5d^l> -chol-20(22)-en-23-oic-Säure (möglicherweise das olefinische Z-Isomer) als farbloses Harz; uv(MeOH) 218 und 227 ( Flanke; keine Änderung nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung mit Kaliumhydroxyd) ΐημ; nmr (GDGl₅) 8,16, 7,40, 6,55, 5,84, 5.18, 5,08, 4,4, 3,13, 2,01 und.0_f78 ppm; m/e 534, 443 und 337· Die chromatographische Trennung ergab als überwiegend polaren Teil 15 ^g ^von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-5 <*-Carda-14, 2O(22)-Dienolid; m/e 576 (schwach), 485 (mittel), 483 (mittel) und 467 (stark); uv (MeOIJ) 216, 230 und 24.9 (kleinere Spitze) τημ, 288 (größere Spitze) ιημ nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung mit wässrigem Kaiiumhydroxyd.

Beispiel 59

Ein Gemisch von 300 mg von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonylcarda-5,20(22)-Dienolid, 9.0 g Zinkstaub, 22.5 ml Toluol und 7.5 ml 90%iger Ameisensäure wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang geschüttelt, dann wurden 9 g Zinkstaub und 3,0 ml 90%iger

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Ameisensäure hinzugefügt. Das Schütteln wurde 24 Stunden lang fortgesetzt, und dann eine weitere Menge an 9 g Zinkstaub und 3,0 ml 90%iger Ameisensäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann gefiltert, der Niederschlag gut mit Methylenchlorid ausgewaschen und die kombinierten Filtrate bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid behandelt und die resultierende Suspension wurde gefiltert. Das Filtrat wurde unter intermittierender Hinzufügung von Hexan konzentriert und dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen, bis die oben schwimmende Flüssigkeit klar wurde. Das Abgießen ergab' einen Rückstand, der hauptsächlich eine Säure enthielt, die als (20(22)Z)-3ß-Acetoxy-22-Benzyloxy-0arbonyl-24-nor-chola-5,20(22) -dien-23-oic-Säure zusätzlich zu einem Ausgangsmaterial angesehen wurde. Ein Gemisch bestehend aus 4,0 ml einer ätherischen Lösung der letzteren Komponente und 4,0 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan würde dann bei O⁰O 20 Minuten lang stehengelassen. Eine anschließende tlc-Analyse ergab, daß immer noch wesentliche Mengen an steroidaler Karboxylsäure vorhanden waienund es wurden weitere 4 ml der ätherischen Diazomethanlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann bei O⁰C weitere 20 Minuten lang stehengelassen und anschließend bei reduziertem Druck verdampft. Die Chromatographie des grünlichen Schaumes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:20 ergab 55 mg eines vorwiegend polaren Bruchteiles als ein Harz, der aus einem Gemisch von Methyl (20(22)Z)- und (20(22)E)-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-24-norchola-5,20(22)-dien-23-oat bestand; uv(MeOH) betrug 213 235 (unverändert nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung

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mit wässrigem Kaliumhydroxyd) ιημ; nmr (CDCl,) 7*19? 5?21, 5,18, 5.1, 4.55, 3-55, 3-50, 2.5, 2.6, 1.0, 0.68, 0.59 und 0.59 ppm. Die Chromatographie ergab ferner 6.6 mg einer weniger polaren Fraktion als ein Harz, was als eine Diazomethan-Einschlußverbindung der oben genannten Methylenoate angesehen wurde.

Beispiel 40

Eine Lösung von 60 mg von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxy.-Carbonylcarda-5,20(22)-Dienolid in 12.0 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Vorhandensein von 6 mg 5%igen Palladiums auf Holzkohle eine Stunde lang umgerührt und dann durch Papierbrei bei Vorhandensein von Stickstoff gefiltert. Das Verdampfen bei reduziertem Druck ergab einen Schaum. Eine Lösung von 9/10 des letzteren in 9 ml Äthanol wurde dann bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff atmosphäre bei Vorhandensein von 6 mg ^folgen Palladiums auf Holzkohle 50 Minuten lang umgerührt (Rehydrogenation) Die Isolierung des steroidalen Materials in der oben angegebenen Weise und die Behandlung des erhaltenen Rückstandes mit Äther-Hexan ergab einen weißen festen Stoff, der im wesentlichen aus 3ß-Acetoxy-22-Carboxylcarda-5,20(22)-Dienolid bestand. Ein geringer Teil des letzteren Produktes ergab nach 20 minütigem Aufheizen auf * 137-14-2⁰C in einer evakuierten Röhre 3ß-Acetoxycardenolid, wie durch die tlc-Analyse festgestellt wurde.

Beispiel 41

Ein Gemisch von 40 mg des Produktes der letzteren Reaktion -wiederholt mit Zinkstaub behandelt, wie in Beispiel 39 beschrieben - ergab ein Produkt, das 2-2-f3ß-Acetoxypregn-5-en-20-YlidenJ Malon-

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säure enthielt. Eine anschließende Behandlung der letzteren mit 0.8 ml Äther und 2.4 ml einer ätherischen Diazomethanlösung, die frisch "bereitet wurde, wie in Aldrich Chemical Catalog 14, 1969-1970, bei O⁰C und 1 bis 2 Stunden Dauer, Konzentration bei reduziertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens, Hinzufügung von Hexan, weitere Konzentration mit intermittierender Hinzufügung von Hexan, Verdampfung und Chromatographie des erhaltenen Rückstandes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten, ergab unter Verwendung von Äthylacetatbenzol als Eluant eine Fraktion, die nach der Rekristallisation aus Äther- Hexan 2.5 mg von Dimethyl 2,2- L3-ß-Äcetoxypregn-5-en-20-Xl-idenl Malonat ergab, wobei uv (HeOH) 219 und 233 (keine Änderung räch Hinzufügung von wässrigem Kaliumhydroxyd zu der Methanolprobenlösung) ιημ; m/e 412, 397, 380 und 365-

Beispiel 42

Ein Gemisch von 70 mg von 21-Acetoxy-8,19-0xido-5ß-Pregn-14-en-20-one, 12.2 ml von anhydritischem Tetrahydrofuran und I7.6 ml von Tetrahydrofuran-Äthoxyacetylen - 1.95 N Methyllithium in Äther 11.2 : 0.245:1.12 wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang umgerührt und dann bei reduziertem Druck mit minimalem Luftzutritt verdampft. Der Rückstand wurde in 35 ml Äther aufgelöst und 5 mal mit 17*5 ml Wasser in einer Stickstoffatmosphäre extrahiert. Eine Verdampfung bei reduziertem Druck ergab ein Produkt, das im wesentlichen aus 2Of, 21-Dihydroxy-20 ij-Äthoxyäthynyl-Sj^- bestand, das 40 Minuten lang mit 5«95 ml

Äthanol und 1.39 ml von 2N wässriger Schwefelsäure unter Stickstoff

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umgerührt wurde, worauf 35 ml Wasser hinzugefügt wurden. Ein Extrahieren des wässrigen Gemisches mit Äther und Methylenchlorid und anschließend wiederholtes Extrahieren der'kombinierten organischen Phasen mit Wasser, Verdampfen und präparativer DünnscMclit-Chromatographie (Siliziumgel G, Äthylacetat - Benzol 1:4) des erhaltenen Rückstandes ergab 26.32 mg eines gelben festen Stoffes, der im wesentlichen aus 8,19-0xido-5ß-Carda-14,20(22)-Bienolid bestand, wie sich aus der tlc-Analyse und aus den Reaktionen der nachstehenden Beispiele ergab.

.Beispiel 43

Ein Gemisch von 660 mg Zinkstaub, 22 mg von 8,19-Oxido-5ß-Carda-14,20(22)-Dienolid, 1.65 ml Toluol und 0,55 ml 90%iger Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur 19 Stunden lang geschüttelt, im Anschluß daran wurden 2,2 ml Äthylacetat und 1,1 ml Wasser hinzugefügt. Das Schütteln wurde 1/2 Stunde lang fortgesetzt und dann das Gemisch gefiltert. Eine wiederholte Extraktion des Filtrats mit Wasser, Verdampfung der organischen Phase, präparative Dünnschicht-Chromatographie (Siliziumgel G, Äthylacetat-Benzol 1:4-), Extraktion des größeren Produktes von dem abgeschabten Silizumgelpulver mit Methanol-Äthylformat 4·:1, Verdampfen des Extraktes bei reduziertem Druck, Behandlung des Rückstandes mit Methylenchlorid, Filtrieren und Verdampfen des Filtrates ergab 16,22 mg von 19-Formyloxy-5ß-8ß-0arda-14-,20(22)-Dienolid als weißes Material, das für die nächste Reaktion verwendet wurde.

.609823/0935

St/p 7997 ^46- 12. Nov. 74· V/We

Beispiel 44

Wenn "12 mg von 19-Formyloxy-5ß-Garda-14,20 (22)-Dienolid mit N-Bromacetamid unter Bedingungen oxydiert wurden, die im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 17 angegebenen waren, wurde das entsprechende 14ß-Hydroxy-15a -Bromo analog erhalten, das frisch gefilterte und noch feuchte Bromhydrin wurde mit Raney Hickel unter den in Beispiel 17 "beschriebenen Bedingungen reduziert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:4- als Eluant gereinigt. Die Fraktion rf 0.4-5-0.5» 0.82 mg bestand .offensichtlich aus 19-Formyloxy-14,15ß-0xido-5ß,14ß-Card-20(22)-Enolid. Die Fraktion rf 0.20 - 0.25 , 6-.65 mg bestand aus 19-Formyloxy-14-Hydroxy-5ß,14ß-Card-20(22)-Enolid und einer geringen Menge an Verunreinigung ähnlichen rf-Wertes. Die letztere Fraktion, O.325 ml von Methylenchlorid, 195 mg Zinkstaub und 0.65 ml Methylenchlorid, gesättigt mit 90%iger Ameisensäure, wurden unter Stickstoff 55 Minuten lang geschüttelt. Das Filtern und anschließende Verdünnen des Filtrates mit Äther, das Extrahieren der organischen -Phase mit Wasser, halbgesättigtem wässrigem Natriumbikarbonat und Wasser, Verdampfen des organischen Lösungsmittels, Chromatographie des Rückstandes, wie oben angegeben, und Rekristallisation des größeren Teiles mit Methylen-Chlorid-Pentan ergab 4.75 mg von gereinigtem 19-Formyloxy-14~Hydroxy-5ß,14ß-Card-20 (22)-Enolid, Schmelzpunkt 158-158.5°C, ir(KBr) 387I, 3463,3100, 2945, 29IO, 2890, 2880, 1786, 1750, 171.8, 1635, 1628, 14-81,· 14-56, 1381, 1350, 1311, 1270, 1185, 1089, 1072; 1049,1032, 991, 961, 912, 860 und 7OO cm"¹; m/e 402, 384, 356 und 325.

S09823/0S3S

Claims (2)

St/p 7997 -Wf-- 12. Nov. 74 V/We Patentansprüche

1. Komponente der Formel

wobei in dieser Komponente bei gesättigten A-, B-, C- und D-Ringen IL entweder Hydroxy oder OAc, Rp entweder CHpOH

oder CHQ, R^ H ist, R^ und R₁- CH₂-O sind, Rg entweder 5Cv. oder 5ß-H ist, und X und T zusammen repräsentieren:

C £11, C -CH, C CH, υ

OH Br OH Cl 0 OH OAc

C CH , C CH₂ und C CH₃

OH OCOC(CH,,)-, OCHO. OAc

oder R₁ H,O=,HCO₂, (CH^)₅ CCO₂, Cl₅CCO₂, (C₂H₅O)₂P(O)CH₂CO₂, Jj "ΤΙ

• CO. 0.

^H3°Tj T⁰⁰S ⁰2^H5⁰2⁰^ jj- OH

503823/0935

St/p 7997 ■ -$fi- . Ί'2- Nov. 74 W/¥e

EC Ξ C-CO₂, H₂C-CH-CO₂, (HO) CCH₅)CH CO₂, (EO) IiO₂C(CKOH)₂CO₂, HO₂C (OHg)₂CO₂, Eö^CHgCOg, CH₅O C₆H₅CH₂O, HC sOCiy)_t'aiötrol3yapopy3?iai-2-3ao3y, 2a,9od,-OxLdo und 5-Hydrö3sy-3oi,9i«-02d.do, H₂: HCO₂CH₂, () (C₂H₅O)₂P(Q)CH₂CO₂CH₂;

_} H₅CyJ CO₂CH₂

.CH,

I j»« JHO = C-CO₂CH₂, U₂C=CCO₂CH₂,

(HO)(CH₅)CHCO₂CH₂, (HO)(CHj)₂CCO₂CH, HO HO₂C ( CH₂)₂C0₂, HO₂CCH₂CO₂CH₂ZCn₅OCH₂, (CHj)₅COCH₂, ' .

, CHj, 8,19-02dLöo, I^-^O-Lacton, 'iO-y-Ö-Laptol, und " ; 6,19-Oxidoi Bji H, CO₂H, CO₂Cn₂C₆H₅; CO₂CH₅, CO₂CH₂CH₂OH, CO₂CH₂-OsCH und CKj B₄,. B₅S CHg-O,. B4i CH₅; K₅; OCII₂C₆H₅, OCHj, OW, OCH₂CH₂OH uad OCH₂-CsCH, H₆* H, Cl, Br odor 5<2>0H, S - ¥:■

die Gruppen, dlo obon dofinicrt sind oder dlo Gruppo C-CH; odor CH-CH₂; und vioboi Doppolbiadunsoa in- dea :

5-» 5»7-» uß«i 3»5»7-PositIoaen clad.

- 5098237*093S^:

St/p 7997

12. Ήσν. 74- W/Ue

2. Verfahren zur Herstellung einer Komponente der Formel

4·-

CX)

woboi It^ bia B^ sowie X und X dio oben definierten Bedeutungen, haben und ausätzlica, wenn dio A~,£~,C~ und D- Ein^o dor Komponenten gesättigt; sind» lüotapononton darotollon, bei donon gilt; X und X oind C-CH₂ odos? C»Cii₂, H₁ ist OH odor Ac»

i ■ · '
.OE

E₂ ist CH₂OK oder GHOyH₅ iot H und \ ^ ict CII₂O ·, nach diocbr AuoXührunssfox^i dor Erfindung wird das Vorr^ltrea aua dor Gxruppo · ausgewählt, die besteht aus

Ca) Behandlung öines? Komponente dor Pormel 2 . ':" · . ':

=■0

C2)

wobei H₁, R^_% K^₁ £ und Y und dio gostricholtcn Linien den . . oboxi dofinioirtcn önteprechon und IU OH iot, und woböi eine

Cfc-substituierte Essigsäure eine Komponente der Formel(3) bildet:

509823/0935

3t/p 7997

. Hoy. 7* W/W·

,-0-(D-OH₂Z

(3)

wobei E.. , Ep, Eg, X und X und die gestrichelten Linien den oben definierten entsprechen, und wobei Z ein Substituent ist, der aus ienen ausgewählt wird, die den Säuregehalt der benachbarten'Methylengruppe verstärken, und wobei schließlich die Komponente der Formel. (5) mit einer Basis zur Bildung einer Komponente der Formel (i) behandelt wird,vjobei E.,, Ep, E^, Eg, X und T und die Doppelbindungen den oben definierten entsprechen, sowie E^. und E OHp-O sind.

Cb) Behandlung einer Komponente der■-Formel" (.2), bei der En entweder OH, OGOGH;, oder ,H ist, mit einem Alkali-Alkoxyacetylid und dann mit einem Alkohol oder Wasser zur Bildung einer Zwischenkomponente der Formel

0=0—Oalkyl

5Q9823/093S

st/p 7997 -^ "i2. W.

• · Λ ·

OH oder H ist und Alkyl OK₂H₅ , OH₅ oder OH₂O₅H₅ ist, wobei die letztere Komponente einer Säurebehandlung unterzogen wird, damit eine Komponente der !Formel (1) entsteht, in der R* H ist und R^ und R₁- CHg-O- sind, wenn R_f7 in der Komponente der Formel (4) OH ist, oder bei IU H, R^ OH₅ und R₅ OCH₂H₅, OCH₅ oder OCHpCgH,- sind, wenn R„ in der Komponente der" !Formel (4) H ist.

Cc) Behandlung einer Komponente der formel (1), bei der R-. , Rp 1 Rg, X und Y und die gestrichelten Linien die oben definierten sind, während R₄ und R₅ CH₂-O und R₅ CO₂H, CO₂CH₂C₆H₅; CO₂CH₅; CO₂CH₂CH₂OH oder OOgGHg-CöGH sind, wobei Zink und eine Karboxylsäure eine Komponente der !Formel (1) bilden, bei der R, einen Teil repräsentiert, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CO₂H, CO₂CH₂G₆H₅, CO₂CH₅, CO₂CH₂CH₂OH und CO₂CH₂-CaCH besteht; R,, CK_x, und H_K OH, OCH₀CH₀C^H₁-, OCH.,, OCH₀CH₀OH oder OCH₀-C-CH sind. ■

-509823/0335