DE2451897A1

DE2451897A1 - 3-diaethylamino-2,2-dimethylpropyl 5-(substituierte phenyl)-2-furoate

Info

Publication number: DE2451897A1
Application number: DE19742451897
Authority: DE
Inventors: Homer A Burch; Marvin M Goldenberg; George C Wright
Original assignee: Morton Norwich Products Inc
Current assignee: ATK Launch Systems LLC
Priority date: 1973-11-02
Filing date: 1974-10-31
Publication date: 1975-05-07
Also published as: SE402775B; ES431574A1; BE821199A; GB1420584A; FR2249662A1; SE7409742L; FR2249662B1; JPS5071671A; NL7411740A; US3856825A

Description

3-Diäthylamino-2_t2-dimethylpropyl 5-(substituierte phenyl)· 2-furoate

Die Erfindung betrifft 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(substituierte phenyl)-2-furoate der allgemeinen Formel

CH

COOCH₀CCH₀N

,^C2^H5

^C2^H5

. HX

in der R eine 4-Nitro-, 4-Trifluormethyl-, 3,4-Difluor-, 3-Methoxy-, 4-Methyl-, 3-Methoxy-, 4-Brom-, 2,3-Dichlor-, 2-Nitro-4-methyl- oder 4-Chlorgruppe bedeutet und HX das Hydrochlorid oder Fumarat ist. Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften und sind besonders als Antispasmodica geeignet. Sie können in Dosen von 1 bis 10 /ug/ml (mcg/ml) die Zusammenziehung von isoliertem Kaninchenileum als Reaktion auf die transmurale elektrische Stimulierung hemmen und bei intravenöser Verabreichung in einem geeigneten physiologischeif wie isotonischer Salzlösung an Hunde, die Atropin-restistenten Kontraktionen des Colons bei intermittierender Beckennervenstimulierung antagonisieren.

*Träger

509819/1115

1A-45 131

Die Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein 5-substituiertes Phenyl-2-furoyl-Chlorid mit 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol umsetzt. Die erhaltenen Produkte liegen in Form ihrer Salze vor und können leichz in die freie Base oder andere Salze umgewandelt werden.|Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(p-nitrophenyl)-2-furoathydrochlorid

55 g (0,24 Mol) 5-(p-Nitrophenyl)-2-furan-carbonsäure wurden unter schnellem Rühren zu 84 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde erhitzt bis Lösung eintrat (ungefähr 45 min), 0,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 38,5 g (0,24 Mol) 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol in 1300 ml trockenem Benzol behandelt. Die entstehende Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 750 ml Petroläther verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde mit 4 ml konz. HCl behandelt und 0,5 h gerührt und mit 200 ml gesättigter wässriger Na₂CO, Lösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Die wässrige Phase wurde mit 2300 ml Benzol in einzelnen Anteilen extrahiert» Die Benzolauszüge wurden über Nacht über MgSO^ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit ätherischer HCl auf einen pH-Wert von 3 gebracht, mit 800 ml Petroläther verdünnt, 1 h stehengelassen und filtriert. Der loh farbene Feststoff wurde mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Fp 138 bis 141⁰C; Ausbeute 60 g (61 %).

Das Produkt wurde aus 325 ml Alkohol umkristallisiert. Fp ' 179 bis 182⁰C; Ausbeute 44 g(45 %),

- 3 509819/1115

\³- ^1A-⁴⁵ ^51897

- CHN

Analyse: -berechnet für C₂0^H26^N2°5*^{HC1: 58}»^⁶ 6,62 6,82

gefunden: 58,45 6,78 6,87

Beispiel 2

3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl-5-Cp-trifluormethylphenyl)-2-furoat-hydrochlorid

Ein Gemisch von p-Aminobenzotrifluorid (50 g, 0,31 Mol), H₂O (31 ml) und konz. HCl (84 ml) wurde durch tropfenweise Zugabe · einer Lösung von NaNO₂ (23 g, 0,33 Mol) in H₂O (62 ml) diacetiert, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde (im Eisbad gekühlt)* Das G_emisch wurde 30 min gerührt und Furfural (38 g, 0,40 Mol) in H_0 (62 ml) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂ (14 g) in H₂O (62 ml)„ Das Gemisch wurde unter Rühren 4 h auf 50 bis 60°C erhitzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der wässrige Anteil des Reaktionsgemisches wurde abdekantiert undder Rückstand in CHCl^ (600 ml) gelöst und über Nacht über MgSO- und Aktivkohle (Darco) stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 45 g (60 %).

B. Eine Lösung von AgNO^ (70 g, 0,43 Mol) in H₂O (140 ml) wurde zu einer Lösung von NaOH (33 g, 0,81 Mol) in H₂O (120 ml) unter Rühren zugegeben. Das entstehende braune halbfeste Gemisch wurde zu 5 (p-Trifluormethylphenyl)-2-furaldehyd (45 g, 0,19 Mol) gegeben und das Gemisch 45 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat im Eisbad abgekühlt und die Lösung mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert und auf Benzol umkristallisiert.

Fp 180 bis 183°C, Ausbeute 7,5 g (20 %).

CH Analyse: berechnet für C^₂HyF₅O₅: 56,26 2,75

gefunden: 55,92 2,80

C. 5-(p-Trifluormethylphenyl)-2-furan-carbonsäure (9,5 g, 0,037 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu 20 ml Thionylchlorid

5098 19/1115 - 4 -

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gegeben und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit, 50 ml Benzol zugegeben und das Gemisch erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (5,9 g, 0,037 Mol) in Benzol (200 ml) behandelt, 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (200 ml)*und über Nacht bei Raum-

···
temperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthylacetat (500 ml) umkristallisiert. Ausbeute 10,5 g (65 %). Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert: Fp 162 bis 164⁰C.

CHN Analyse: berechnet für C₂₁H₂₆F₃NO^HCl 58,07 6,22 3,23

gefunden: 58,23 6,50 3,15

Beispiel 3

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(3,4-difluorphenyl)-2-furoat-hydrochlorid-hemihydrat

A. Ein Gemisch von 3,4-Difluoranilin (65 g, 0,50 Mol) in H₂O (300 ml) und konz. HCl (200 ml) wurde durch tropfenweise Zugabe von NaNO₂ (34 g, 0,50 Mol) in H₂O (200 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 7⁰C gehalten wurde. 30 min nach beendigter Zugabe wurde Furfural (48 g, 0,50 Mol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂ . 2H₂O (10 g) in H₂O (100 ml). Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die wässrige Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in Äther (1200 ml) gelöst und über Nacht über MgSOr und Aktivkohle stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan (1000 ml) umkristallisiert. Ausbeute 42 g (40 %). Eine Probe wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp 84 bis 87⁰C.

C H Analyse: berechnet für C₁₁HgF₂O₂: 63,47 2,91

gefunden: 63,57 3,03

«verdünnt 509819/1115

1A-45 131

B. Eine Lösung von AgNO, (69 g, 0,4 Mol) in H₂O (140 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von NaOH (32 g, 0,8 Mol) in H₂O (120 ml) zugegeben. 5-(3,4-Difluorphenyl)-2-furaldehyd (41,5 g, 0,20 Mol) wurde zu dem entstehenden braunen halbfesten Gemisch zugegeben und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 20 % HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert u^d an der Luft getrocknet. Ausbeute 21 g (47 %). Eine Probe wurde aus Benzol umkristallisiert. Fp 212 bis 214⁰C.

C H

Analyse: berechnet für C₁₁HgF₂O,: 58,94 2,70

gefunden: 58,55 2,76

C. 5-(3,4-Difluorphenyl)-2-furan-carbonsäure (20 g, 0,09 Mol) wurde zu Thionylchlorid (35 ml) zugegeben und das Gemisch 3 h unter. Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit und Benzol (100 ml) zugegeben und das Gemisch wieder vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Benzol (200 ml) gelöst und eine Lösung von,3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (14,3 g, 0,09 Mol) in Benzol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (50 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in H₂O (500 ml) gelöst, mit gesättigter wässriger K₂CO, Lösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht und das Produkt mit Äther (600 ml) extrahiert. Die Auszüge wurden über Nacht über MgSO, und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Das ölige Produkt trennte sich von der Lösung und kristallisierte beim Ankratzen aus. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Aceton (5:1) umkristallisiert. Ausbeute 17 g (47 %). Eine Probe wurde zweimal aus Äthylacetat-Aceton (5:1) umkristallisiert, Fp-133 bis 135⁰C.

C HN Analyse: berechnet für C₂₀H₂₅P₂NO₅ 58,45 6,62 3,41

gefunden: 'HCl 58,43 6,74 3,49

509819/1115 _c

1A-45 131

Beispiel 4

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(m-methoxyphenyl)-2-furoat-fumarat

A. Ein Gemisch von m-Anisidin (248 g, 2,0 Mol) in H₂O (200 ml) und konz. HCl (540 ml) wurde durch Zutropfen von NaNOp (144 g, 2,08 Mol) in H_p0 (400 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde (im Eisbad gekühlt). 30 min nach Beendigung der Zugabe \vurde Furfural (369 g, 3,0 Mol) in H₂O (400 ml) zugegeben und anschließend CuCl₂<,2H₂0 (92g) in H₂O (400 ml). Das Gemisch wurde auf 50⁰C erhitzt, das Wasserbad entfernt und das Gemisch 4 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 25 C zurückging. Die Lösung wurde dekantiert und mit CHCl₇, (1000 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert. Der Rückstand wurde in CHCl-z (3000 ml) gelöst und mit dem Auszug von der wässrigen Phase zusammengegeben und die Lösung über Nacht über MgSO, und Aktivkohle gelagert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 37 g (9,2 %) 5-(m-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd.

B. Eine Lösung von AgNO^ (70 g, 0,43 Mol) in H₂O (140 ml) wurde zu einer Lösung von NaOH (32,5 g, 0,81 Mol) in H₂O (120 ml) unter Rühren zugegeben. Das entstehende braune halbfeste Gemisch wurde zu 5-(m-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd (37 g, 0,18 Mol) zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther (500 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde im Eisbad abgekühlt und mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht und das Produkt abfiltriert. Es wurde aus Aceton umkristallisiert. Fp 163 bis 166⁰C, Ausbeute 10 g (25 %).

C H Analyse: berechnet für ^ci2^Hi0°4^: 66,05 4,62

gefunden: 65,93 4,67

50981 9/1115 " ^? "

1A-45 131

C. 5-(m-Methoxyphenyl)-2-furan-carbonsäure (16,3 g, 0,075 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (40 ml) zugegeben und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde von überschüssigem Thionylchlorid unter vermindertem Druck befreit und-Benzol (100 ml) zugegeben und das Gemisch erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2ij2-dimethylpropanol (12 g, 0,075 Mol) in Benzol (300 ml) behandelt, 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt,mit Petroläther (300 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in H₉O £700 ml) gelqst und die Lösung mit ge-

£ einen pH-Wert von

sättigter K₂CO₁₅ Lösung (30 ml) auf 10 eingestellt. Das Produkt wurde von der wässrigen Phase mit Benzol (700 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und der Auszug über Nacht über MgSOr und Aktivkohle getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (21 g, 0,06 Mol) in Isopropanol (200 ml) wurde mit einer Lösung von Fumarsäure (7 g, 0,06 Mol) in Isopropanol (100 ml) behandelt und das Gemisch über Nacht abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 18,5 g (52 %). Eine Probe wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert: Fp 138 bis 140⁰C.

CHN Analyse: berechnet für C₂₁H₂₉NO^.C^H^O^:63,14 6,99 2,95

gefunden: 63,17 7,14 3,01 .

Beispiel 5

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(p-methylphenyl)-2-furoatfumarat ,

A. p-Toluidin (216 g, 2,0-Mol) in H₂O (400 ml) und konz. HCl (540 ml) wurde durch Zutropfen einer Lösung von NaNO₂ (144 g, 2,08 Mol) in H₂O (400 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde. 30 min nach beendigter Zugabe wurde Furfural (246 g, 2,56 Mol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂.2HgQ (92 g) in H₂O (400 ml). Das Gemisch

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_g ■_ 1A-45 131

wurde unter Rühren 4 h auf 50 bis 6O⁰C erwärmt, das Wasserbad entfernt und das Gemisch 2 h gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Äther (2 g) in einzelnen Anteilen extrahiert und die Auszüge über Nacht über MgSO, und Aktivkohle stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit (Wasserbad von 90 bis 95⁰C zur Entfernung von überschüssigem Furfural). Das Produkt wurde von dem schwarzen öligen Rückstand mit heißem Petroläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein brauner öliger Rückstand verblieb; Ausbeute 100 g.

B. Eine Lösung von AgNO, (138 g, 0,81 Mol) in H₂O (400 ml) wurde zu einer Lösung von NaOH (65 g, 1,62 Mol) in HpO (200 ml) unter Rühren zugegeben. Das entstehende braune halbfeste Gemisch wurde zu 5-(p-Methylphen3'^rl)-2-furaldehyd (100 g, 0,54 Mol) zugegeben und 20 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit wässriger 20 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Produkt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet; Ausbeute 19 g (17 %).

C. 5-(p-Methylphenyl)-2-furan-carbonsäure (19 g, 0,095 Mol) wurde zu Thionylchlorid (35 ml) unter raschem Rühren zugegeben und das Gemisch 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit und Benzol (100 ml) zugegeben und das Gemisch erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Benzol (300 ml) gelöst und eine Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (15,1 g, 0,095 Mol) in Benzol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (500 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gelagert. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in HpO (500 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger KpCO^ Lösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Das Produkt wurde von der

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wässrigen Phase mit Äther (600 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und der Auszug über Nacht über MgSO^ und Aktivkohle getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (20 g) wurde in Isopropanol (150 ml) zu einer Lösung von Fumarsäure (7g) in Isopropanol (250 ml) gegeben. Das Produkt wurde abfiltriert und aus" Isopropanol umkristallisiert. Fp 135 bis 137°C, Ausbeute 17 g (39 %).

CHN Analyse: berechnet für: C₂₁H₂₅NO₅.C^H^O^: "6^,34 7,24 3,05

gefunden: 65,36 7,32 3,00

Beispiel 6

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(p-methoxyphenyl)-2-furoathydrochlorid

A. Ein Gemisch von p-Anisidin (124 g, 1,01 Mol) in H₃O (100 ml) und konz. HCl (270 ml) wurde durch Zutropfen von NaNO₂ (72 g, 1,04 Mol) in H₂O (200 ml) diazotiert, v/obei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. 30 min nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung filtriert und Furfural (123 g, 128 Mol) in H₂O (200 ml) zugegeben und anschließend Kupferchloriddihydrat (46 g) in H₂O (200 ml). Das Gemisch wurde unter Rühren 4 h auf 56°C erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde mit Äther (1200 ral) in einzelnen Anteilen extrahiert,mit H₂O (800 ml) gewaschen und der Ätherauszug über Nacht über MgSO- und Aktivkohle getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt ein Öl ca. 75 g (37 S-S).

B. Eine Lösung von AgNO₃ (98 g, 0,58 Mol) in H₂O (200 ml) wurde zu einer Lösung von NaOH (45,5 g, 1,14 Mol) in H₂O (200 ml) unter Rühren zugegeben. 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd (ca. 75 g, 0,37 Mol) wurde in einzelnen Anteilen zu dem entstehenden braunen halbfesten Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit heißem Wasser (400ml) gewaschen. Das Filtrat wurde

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im Eisbad abgekühlt, auf einen pH-Wert von 2 gebracht und abfiltriert. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 26 g (32 %). Eine Probe wurde aus Aceton umkristallisiert: Fp 172 bis 176°C.

C H Analyse berechnet für ^c-]2^10^4^: 66,0!? 4,62

gefunden: 66,38 4,56

C. 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furan-carbDnsäure (24,4 g, 0,.11 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (42,5 ml) zugegeben und erhitzt bis das Produkt gelöst war (ungefähr 5 min) und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit; es wurde Benzol (100 ml) zugegeben und das Gemisch erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (17,7 g, 0,11 Mol) in Benzol (600 ml) behandelt, 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (400 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in HpO (900 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger KpCO^ Lösung (55 ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Das Produkt wurde von der wässrigen Phase mit Äther (1000 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und die Auszüge über Nacht über MgSO^ und Aktivkohle getrocknet» Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit einem Gemisch von trocknem Chlorwasserstoff in Äther (im Eisbad gekühlt) auf eine^a pH-Wert von 2 eingestellt. Es wurde Petroläther (500 ml) zugegeben und das ölige Produkt schied sich aus der Lösung aus. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert und das Produkt mit wasserfreiem Äther gewaschen (beim Ankratzen trat Kristallisation ein). Ausbeute 19,8 g (46 %). Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert: Fp 133 bis 136°C.

CHN Analyse: berechnet für C₂^H₂qN0^: 63,70 7,64 3,54

gefunden: 63,40 7,65 3,56

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• /A.

Beispiel 7

3-Diäthyiamino-2,2-dimethylpropyl-5-(p-bromphenyl)-2-furoathydrochlorid . " . .

5-(p-Bromphenyl)-2-furan-carbonsäure (25,4 g, 0,095 Mol), wurde Tinter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (31,5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und erhitzt bis Lösung eintrat (ungefähr 0,5 h) und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit und es wurde Benzol (TOO ml) zugegeben und das Gemisch erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (15,1 g, 0,095 Mol) in Benzol (400 ml) behandelt, 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (500 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in H₂O (800 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Na₂CO^ Lösung (50 ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Das Produkt wurde von der wässrigen Phase mit Benzol (900 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und der Auszug über Nacht über MgSO. und Aktivkohle getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit einem Gemisch von trockenem Chlorwasserstoff in Äther (im Eisbad gekühlt) auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Es wurde Petroläther (500 ml) zugegeben und das ölige Produkt schied sich aus der Lösung aus. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert und das Produkt dreimal mit wasserfreiem Äther "gewaschen. Das Produkt wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert. Fp 154 bis 157°C; Ausbeute 10,7 g (25,5 %)

C HN Analyse: berechnet für C₂₀H₂₆BrNO.,.HCl 53,99 ö,12 3,15

gefunden: 54,16 6,23 3,01

Beispiel 8

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(2,3-dichlorphenyl)-Z-furoat-hydrochlorid

A. Ein 5 1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen war, wurde mit 2,3-Dichloranilin

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(289 g, 1,79 Mol) und Wasser (400 ml) beschickt. Es wurde konz.Salzsäure (900 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Inhalt des Kolbens wurde in einem Trockeneis-Aceton-Gemisch auf -10⁰C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (115 g) in Wasser (550 ml) wurde bei -1O⁰C zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und die Temperatur stieg auf 0⁰C. Eine Lösung von 2-Furan-carbonsäure (184 g, 1,64 Mol) in Aceton (660 ml), die vorher filtriert worden war, wurde unter Eiskühlung zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von Kupferchloriddihydrat (40 g) in Wasser (80 ml) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und der Kolben einige Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (ca. 6 1) in einen 12 1-Kolben gegeben, der mit einem Luftrührer versehen war. Nach 2 stündigem Rühren wurde der Feststoff mit Hilfe eines Büchner-Trichters abfiltriert, gut mit V/asser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute 275 g (65,0 %). Ein Teil des rohen Produktes (25 g) wurde in Aceton (800 ml) gelöst, filtriert und das Filtrat über Nacht abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute 15 g (60 %). Eine Probe wurde erneut aus Aceton umkristallisiert: Fp 259 bis 261⁰C.

C H Cl Analyse: berechnet für C₁₁H₆Cl₂O₃: 51,39 2,35 27,59

gefunden: 51,36 2,38 27,32

B. Das unter A. erhaltene Produkt (23,6 g, 0,09 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (31,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben, erhitzt bis Lösung eintrat (ungefähr 1 h) und dann 3 1/2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck von überschüssigem Thionylchlorid befreit, Benzol (100 ml) zugegeben und das Lösungsmittel erneut entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (14,5 g, 0,09 Mol) in Benzol (500 ml) behandelt, 4 h unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand

- 13 509819/1 1 1 5

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wurde in Isopropanol (600 ml) gelöst und über Nacht gekühlt. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und Äther gewaschen. Ausbeute 32,6 g (82 %).

Eine Probe wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert: Fp 168 bis 175⁰C.

berechnet ^C HN

Analyse"ffür C₂₀H₂₅GL₂NO₃.HCl 55,25 6,03 3,22

gefunden: 55,06 5,94 3,13

Beispiel 9

3-Dimethylamino-2,2-dimethylprop3''l-5-(4-methylphenyl)-2-furoat-hydrochlorid

A. Ein 5 1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen war, wurde mit 2-Nitro-4-methylanilin (304 g, 2,0 Mol) und Wasser (400 ml) beschickt. Dann wurde langsam konz.Salzsäure (900 ml) zugegeben. Wenn Raumtemperatur erreicht war, wurde die Suspension auf -10⁰C in einem Trockeneis-Aceton-Gemisch gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (140 g, 2,03 Mol) in Wasser (670 ml) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter -10⁰C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde langsam entfernt und die Temperatur stieg auf O⁰C. Eine Lösung von 2-Furan-carbonsäure (224 g, 2,0 Mol) in Aceton (200 ml), die vorher filtriert worden war, wurde so schnell wie möglich unter Eiskühlung zugegeben. Es wurde eine gering exotherme Reaktion (10⁰C) beobachtet. Wenn die Temperatur auf +5⁰C gesunken war, wurde eine Lösung von Kupferchloriddihydrat (40 g) in Wasser (80 ml) zμgegeben. Das Eisbad wurde entfernt. Das Gemisch wurde mit warmem Leitungswasser auf 35°C erwärmt. An diesem Punkt wurde die Reaktion exotherm (50 C). Als wieder Raumtemperatur erreicht worden war, wurde der Inhalt des Kolbens in Wasser (ca. 6 1) in einem 12 1-Kolben , der mit Rührer versehen war, gegossen. Nach Abdekantieren des Wassers wurde der rote halbfeste Stoff mit frischem Wasser durch Rühren und Dekantieren gewaschen.

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Der halbfeste Stoff wurde in Aceton aufgenommen und das Lösungsmittel in einer offenen Schale abgedampft. Der Rückstand wog 371 g (75,2 %). Ein Teil des rohen Produktes (30 £ wurde in Petroläther gewaschen, filtriert und in Aceton (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und über Nacht gekühlt. Das kristalline Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 13 g (43 %). Eine Probe wurde erneut aus Aceton umkristallisiert: Fp 197 bis 200°.

CHN Analyse: berechnet für C₁₂H₉NO₅: 58,30 3,67 5,67

gefunden: 58,04 3,68 5,59

B. Das unter A. erhaltene Produkt (26,5 g, 0,11 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (42,5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und erhitzt bis Lösung eintrat (ungefähr 0,5 h) und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum von überschüssigem Thionylchlorid befreit und Benzol (100 ml) zugegeben und das Lösungsmittel erneut entferne. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (17,7 g, 0,01 Mol) in Benzol (500 ml) behandelt, 4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (500 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gelagert. Die Benzol-Petroläther-LÖsung wurde dekantiert, der Rückstand in HpO (920 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Na₂CO^ Lösung (60 ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Das Produkt wurde aus der wässrigen Phase mit Benzol (1000 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und der Auszug über Nacht über MgSO. und Aktivkohle getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das FiI-trat mit ätherischer HCl (im Eisbad gekühlt) auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Es wurde Petroläther (500 ml) zugegeben, wobei sich ein öliges Produkt aus der Lösung abschied. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert und das Produkt zweimal mit wasserfreiem Äther gewaschen (beim Ankratzen trat Kristallisation ein). Der Feststoff wurde aus Isopropanol

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(400 ml) urakristallisiert: Fp 146 bis 148°; Ausbeute 25,9 g (58 %).

CHN Analyse:berechnet für C₂₁H₂₈N₂O₅,HCl: 59,36 6,88 6,59

gefunden: 59,39 7,04 6,49

Beispiel 10

3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5- (p-chlorphenylV-2-f uroathydrochlorid

5-(p-Chlorphenyl)-2-furan-carbonsäure (33,5 g, 0,15 Mol) wurde unter schnellem Rühren zu Thionylchlorid (58 ml) bei Raumtemperatur gegeben und erhitzt bis Lösung eintrat (ungefähr 20 min) und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und Benzol (100 ml) zugegeben und erneut vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol (24,1 g, 0,15 .Mol) in Benzol (700 ml) behandelt, 4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Petroläther (450 ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert, der Rückstand in H₂O (1000 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigter wässriger Na₂CO₁₅ Lösung (70 ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Das Produkt wurde aus der wässrigen Phase mit Benzol (1000 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert und der Auszug über Nacht über MgSO^ und Aktivkohle getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit ätherischer HCl-Lösung (im Eisbad gekühlt) auf einen pH-Wert-von 3 gebracht. Es wurde Petroläther (300 ml) zugegeben, wobei sich ein öliges Produkt aus der Lösung abschied. Die Benzol-Petroläther-Lösung wurde dekantiert und das Produkt zweimal mit wasserfreiem Äther gewaschen (beim Ankratzen trat Kristallisation·^ ein).

Das Produkt wurde aus Alkohol (200 ml) umkristallisiert. Ausbeute 32 g(53 %) und nochmals aus Isopropanol umkristallisiert: Fp 139 bis 143°.

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Analyse: berechnet für

gefunden:

1A-45 131

CHN HCl: 60,00 6,80 3,50

60,03 6,84 3,45

Patentansprüche:

62XV

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Claims

Patentansprüche

( 1. ·■ 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropyl-5-(substituierte piienyl)-2-furoate der allgemeinen Formel

CH

.COOCH₂CCH₂N CH,

. HX

in der R eine 4-Nitro-, 4-Trifluormethyl-, 3,4-Difluor-, 3-Methoxy-, 4-Methyl-, 3-Methoxy-, 4-Brom-, 2,3-Dichlor-, 2-Nitro-4-methyl oder 4-Chlorgruppe bedeutet und HX das Hydrochlorid oder Fumarat ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

LCOCl

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanol.

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