DE2448869A1 - 4-OXO-2-IMIDAZOLIDINYLIDEN UREMENTS, THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
4-OXO-2-IMIDAZOLIDINYLIDEN UREMENTS, THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Description
MCNEIL LABORATOIiIES, INCORPORATED
Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, V.St.A.MCNEIL LABORATOIiIES, INCORPORATED
Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, V.St.A.
11 ^-Oxo-^-imidazolidinylidenharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel " 11 ^ -Oxo - ^ - imidazolidinylidene ureas, process for their preparation and pharmaceuticals "
Priorität: 19. Oktober 1973, V.St.A., Nr. 408 022 2k. September 1974, V.St.A., Nr.Priority: October 19, 1973, V.St.A., No. 408 022 2k. September 1974, V.St.A., no.
Die Erfindung betrifft ^-Oxo-2-imidazolidinylidenharnstoffe der allgemeinen Formel I R_The invention relates to ^ -oxo-2-imidazolidinylidene ureas general formula I R_
-C-NH-Ar-C-NH-Ar
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Arylrest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R, ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder Arylalkylrest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom,und Ar einen Arylrestin which R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, preferably a hydrogen atom, R "is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, preferably a methyl group, R" is a hydrogen atom or an aryl radical, preferably a hydrogen atom, R is a hydrogen atom, an aryl or arylalkyl radical , preferably a hydrogen atom, and Ar an aryl radical
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γ ~ιγ ~ ι
— 2 — - 2 -
bedeutet, ausgenommen Verbindungen, bei denen R~ und R. 2,6-disubstituierte Arylreste darstellen. Die Einschränkung hinsichtlich der Bedeutung der Reste R_ und R. ist aus sterischen Gründen erforderlich, weil durch sterische Hinderung die Herstellung solcher Verbindungen schwierig ist.means, with the exception of compounds in which R ~ and R are 2,6-disubstituted Represent aryl residues. The restriction with regard to the meaning of the radicals R_ and R. is from steric This is necessary because steric hindrance makes the preparation of such compounds difficult.
Als niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen infrage. Spezielle Beispiele für diese Reste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Octylgruppen sowie die entsprechenden Alkoxyreste, wie die Methoxy- und Äthoxygruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome infrage. Spezielle Beispiele für die Arylreste sind Phenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, Di-nieder-aminophenyl- und Phenylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste substituiert sind. Spezielle Beispiele für Arylalkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe. Der bevorzugte Arylalkylrest ist die Benzylgruppe.As lower alkyl and lower alkoxy radicals, unbranched or branched radicals with 1 to 8 carbon atoms are possible. Specific examples of these radicals are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl and octyl groups and the corresponding groups Alkoxy radicals, such as the methoxy and ethoxy groups. As halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms are possible. Specific examples of the aryl radicals are phenyl, nitrophenyl, Trifluoromethylphenyl, di-lower aminophenyl and phenyl groups, which are substituted by 1 to 3 halogen atoms, lower alkyl and lower alkoxy radicals. Specific examples of arylalkyl groups are the benzyl, phenethyl and phenylpropyl groups. The preferred arylalkyl group is the benzyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und/oder R Wasserstoffatome bedeuten, können in tautomeren Formen der allgemeinen Formel I-a oder I-b existieren:The compounds of the general formula I in which R 1 and / or R denote hydrogen atoms can exist in tautomeric forms of the general formula Ia or Ib:
(I-a)(I-a)
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, Rp, R_, R. und Ar haben die vorstehende Bedeutung., R p , R_, R. and Ar have the above meanings.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I-cCompounds of the general formula I-c are preferred
CH,CH,
I.I.
: N-C-NH-Ar: N-C-NH-Ar
(I-c)(I-c)
in der Ar eine Phenyl-, nieder-Alkylphenyl-, nieder-Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, Di-nieder-alkylaminophenyl-, Di-nieder-alkylphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe bedeutet.in which Ar is a phenyl, lower-alkylphenyl, lower-alkoxyphenyl, Halophenyl, nitrophenyl, trifluoromethylphenyl, Di-lower-alkylaminophenyl, di-lower-alkylphenyl or dihalophenyl group means.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I-dCompounds of the general formula I-d are also preferred
(I-d)(I-d)
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Trxfluormethylgruppe darstellt.in which X represents a hydrogen or halogen atom, a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or trxfluoromethyl group.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I-eCompounds of the general formula I-e are also preferred
(i-e)(i-e)
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1 in der Ar die Gruppe (0O,1 in the Ar the group ( 0 O,
oder (γ) or (γ)
andother
darstellt, wobei A ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, B ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, C ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Dimethylaminogruppe, D ein Halogenatom, E einen niederen Alkylrest und F einen niederen Alkylrest bedeutet. represents, where A is a halogen atom or a lower alkyl radical, B is a halogen atom or a lower alkyl radical, C is a halogen atom, a lower alkyl or alkoxy radical, a trifluoromethyl or dimethylamino group, D denotes a halogen atom, E denotes a lower alkyl group and F denotes a lower alkyl group.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 3-Halogenphenyl-1-(1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoffe, 1-m-Bromphenyl-3-(i-methyl-^-oxo^-imidazolidinyliden)-harnstoff, 1-m-Methoxyphenyl-3-(i-methyl-^-oxo-S-imidazolidinyliden)-harnstoff, 3-nieder~Alkylphenyl~1-(1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoffe, 1-m-Chlorphenyl-3-(1—methyl—4— oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, 1-m-Chlorphenyl-3-(1—methyl— 4-oxo-2-imidazolidinyliden)■-harnstoff-hydrat, 1-( 1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-p-methoxyphenylharnstoff, 1-(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-p-chlorphenylharnstoff, 1-(1-Mothyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-p-tolylharnstoff, 1-(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-m-tolylharnstoff, 1-(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-m-trif luox'inethylphenylharnstoff, 1-(1-Methyl-4-oxoimidazolidinyliden)-3-(2,6-xylyl)-harnstoff und 1~(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3~phenyl-Specific examples of compounds of the general formula I are 3-halophenyl-1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) ureas, 1-m-bromophenyl-3- (i-methyl - ^ - oxo ^ -imidazolidinylidene) urea, 1-m-methoxyphenyl-3- (i-methyl - ^ - oxo-S-imidazolidinylidene) urea, 3-lower alkylphenyl 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) ureas, 1-m-chlorophenyl-3- (1-methyl-4- oxo-2-imidazolidinylidene) urea, 1-m-chlorophenyl-3- (1-methyl- 4-oxo-2-imidazolidinylidene) ■ -urea hydrate, 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-methoxyphenylurea, 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-chlorophenylurea, 1- (1-Mothyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-tolylurea, 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-tolylurea, 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-trif luox'inethylphenylurea, 1- (1-methyl-4-oxoimidazolidinylidene) -3- (2,6-xylyl) urea and 1 ~ (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3 ~ phenyl-
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harnstoff.urea.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Iminoimidazolidin-4-on der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I 1, which is characterized in that a 2-iminoimidazolidin-4-one of the general formula II
in der R1, R9, R~ und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Arylisocyanat der allgemeinen Formel IIIin which R 1 , R 9 , R ~ and R, which have the preceding meaning, with an aryl isocyanate of the general formula III
OCN-Ar (Hl)OCN-Ar (Hl)
in einem inerten aprotischen organischen Lösungsmittel umsetzt,Reacts in an inert aprotic organic solvent,
Das 2-Iminoimidazolidin-4-on der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in geringem stöchiometrlschem Überschuß verwendet, um eine vollständige Umsetzung mit dem Arylisocyanat sicherzustellen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten aprotischen polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Spezielle Beispiele für die Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Nach beendeter Umsetzung wird das nicht umgesetzte 2-Iminoirnidazolidin-A—on der allgemeinen Formel II abfiltriert und das Produkt durch Zusatz von kaltem Wasser zumThe 2-iminoimidazolidin-4-one of the general formula II is preferred used in a slight stoichiometric excess to ensure complete reaction with the aryl isocyanate. The reaction is preferably carried out in an anhydrous inert aprotic polar organic solvent carried out. Specific examples of the solvents are ethers, such as dioxane, Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric acid triamide. After the reaction has ended, the unreacted 2-iminoimidazolidin-A — one of the general formula II is filtered off and the product by adding cold water to the
50983 6·/0966 "'50983 6/0966 "'
Reaktionsgemisch ausgefällt. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel gereinigt werden. Sofern das gereinigte Produkt in grob-kristalliner Form anfällt, kann seine Teilchengröße durch an sich bekannte Methoden, wie Vermählen, " Feinstverraahlen oder Umfallen, verkleinert werden.Reaction mixture precipitated. The crude product can be obtained by recrystallization cleaned from a solvent. If the purified product is obtained in coarse crystalline form, its Particle size can be reduced by methods known per se, such as grinding, "fine grinding" or falling over.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie hemmen die Sekretion von Magensaft. Dies wurde durch folgenden Versuch nachgewiesen, der an weiblichen Sprague-Dawley-The compounds of the general formula I are valuable medicinal substances. They inhibit the secretion of gastric juice. This was demonstrated by the following experiment, which was carried out on female Sprague-Dawley
•0 Ratten durchgeführt wurde. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren intraduodenal (i.d.) in Dosen von 2,5 bis 4O mg/kg Körpergewicht injiziert. Die Ratten müssen vor dem Versuch 24 Stunden nüchtern sein. Es wird ihnen jedoch Wasser ad libitum angeboten, und die Tiere werden in Einzelkäfigen gehalten. Am Versuchstag werden die Ratten gewogen, und es werden für jeden Versuch Ratten mit einem Gewicht innerhalb eines Bereichs von - 20 g verwendet.• 0 rats was carried out. The compounds to be examined were given to the animals intraduodenally (i.d.) in doses of 2.5 to 4O mg / kg body weight injected. The rats must be given prior to the experiment Be sober for 24 hours. However, they are offered water ad libitum and the animals are kept in individual cages. On the day of the experiment, the rats are weighed and rats weighing within a range become rats for each experiment of - 20 g used.
Die Operation wird unter schwacher Äthernarkose durchgeführt, Sobald die Ratte betäubt ist, werden ihre Zähne entfernt. Sodann wird die Bauchdecke etwa 1 1/2 cm lang in der Mitte aufgeschnitten und der Magen und das Duodenum freigelegt. Wenn der Magen mit Nahrung gefüllt ist, wird die Ratte nicht verwendet. Mit Nahtmaterial 4-0 Mersilene wird eine Tabaksbeutelnaht am Fundusteil des Magens angebracht. Dabei wird darauf geachtet, daß keine Blutgefäße in diesem Gebiet durchstochen werden. Ein kleiner Einschnitt wird in den Magen im Zentrum des Tabakbeutels durchgeführt« Eine Kanüle aus einem Kunststoffschlauch mit einemThe operation is carried out under weak ether anesthesia, Once the rat is anesthetized, its teeth are removed. Then the abdominal wall is cut open in the middle, about 1 1/2 cm long and exposed the stomach and duodenum. When the stomach is filled with food, the rat is not used. With 4-0 Mersilene suture is a purse-string suture attached to the fundus portion of the stomach. Care is taken that none Blood vessels in this area will be punctured. A small incision is made in the stomach in the center of the tobacco pouch « A cannula made from a plastic tube with a
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Flansch am einen Ende wird in den Magen eingesetzt und die Tabaksbeutelnaht fest um den Flansch geschlossen. Unmittelbar darauf wird die zu untersuchende Verbindung intraduodenal in einer Menge von 0,5 ml/100 g Körpergewicht gegeben. Für jede untersuchte Verbindung werden im allgemeinen drei Ratten benutzt. Kontrollratten erhalten den Träger, gewöhnlich 0,5prozentige wäßrige Methylcelluloselosung.Flange at one end is inserted into the stomach and the purse-string suture tightly closed around the flange. Immediately thereafter, the compound to be investigated is intraduodenally in given in an amount of 0.5 ml / 100 g body weight. For each examined Compound are generally used three rats. Control rats receive the vehicle, usually 0.5 percent aqueous methyl cellulose solution.
Nach der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird die TO Bauchdeclce und die Haut gleichzeitig mit drei bis vier 18 mm Wundklammern geschlossen und ein Sammelrohr an die Kanüle angeschlossen. Jede Ratto wird sodann in einen Käfig mit einem Längs-.. schlitz gegeben, so daß die Kanüle frei hängt und die Ratte unbehindert sich bewegen kann. Nachdem sich die Ratte 30 Minuten stabilisiei-t hat, wird das Sammelrohr von der Kanüle entfernt und durch ein sauberes Rohr ersetzt. Der Magensaft wird während 1 Stunde aufgefangen. Danach wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.After administration of the compound to be tested, the TO abdominal declce and skin at the same time with three to four 18 mm Surgical clips closed and a collecting tube connected to the cannula. Each ratto is then placed in a cage with a longitudinal slit so that the cannula hangs freely and the rat is unhindered can move. After the rat is 30 minutes has stabilized, the collecting tube is removed from the cannula and replaced with a clean pipe. The gastric juice is during 1 hour caught. The cannula is then removed and the rat killed.
Der aufgefangene Magensaft wird in ein Zentrifugenröhrchen abgefüllt und zur Abtrennung des Sediments zentrifugiert. Das Volumen wird abgelesen und ein 1 ml Aliquot des Überstands wird in ein Becherglas gegossen, das 10 ml destilliertes Wasser enthält, und mit 0,01 η Natronlauge bis zum pH-Wert 7 titriert. Die .Ergebnisse werden für das Volumen, titrierbare Säure und die Gesamtsäureausscheidung bestimmt. Das Volumen = ml Magensaft — Sediment, Titrierbare Säure (Milliäquivalente/l) = Menge an 0,01 η Natronlauge bis ,zum Neutralpunkt. Gesamtsäureausscheidung =The gastric juice collected is filled into a centrifuge tube and centrifuged to separate the sediment. The volume is read and a 1 ml aliquot of the supernatant is made Poured into a beaker containing 10 ml of distilled water and titrated with 0.01 η sodium hydroxide solution to pH 7. the .Results are for volume, titratable acidity and total acid excretion certainly. The volume = ml gastric juice - sediment, Titratable acid (milliequivalents / l) = amount of 0.01 η Sodium hydroxide solution up to the neutral point. Total acid excretion =
L * -IL * -I
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titrierbare Säure χ Volumen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Hemmung gegenüber den Kontrollwerten wiedergegeben.Titratable acid χ volume. The results are expressed as a percentage Inhibition compared to the control values is shown.
Die überAiriegende Mehrzahl der Verbindungen der Erfindung ruft eine signifikante Hemmung der Magensaftsekretion im vorstehend beschriebenen Vorsuch hervor. Besonders aktiv sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar nicht eine trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet.The vast majority of the compounds of the invention are calling a significant inhibition of gastric juice secretion in the pre-test described above. Connections are particularly active of the general formula I, in which Ar is not a trisubstituted phenyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Dies geht unter an derem aus folgenden Versuchen an Labortieren hervor.The compounds of general formula I also have a depressant effect on the central nervous system. This goes under which emerged from the following experiments on laboratory animals.
Versuch AAttempt a
Bestimmung der angstvermindernden Wirkung nach der Methode von I, Geiler, Psychosomatic Medicine, heraxisgegeben von J. H. Nadine und J. H. Moyer (Lea and Febiger, Philadelphia, I962), Seite 267, modifiziert durch D. L. Margules und L. Stein, Psychopharmacologia (Berl.), Bd. 13 (1968), Seiten 7k bis 80.Determination of the anxiety-reducing effect according to the method of I, Geiler, Psychosomatic Medicine, given by JH Nadine and JH Moyer (Lea and Febiger, Philadelphia, 1962), page 267, modified by DL Margules and L. Stein, Psychopharmacologia (Berl.), Vol. 13 (1968), pages 7k to 80.
Die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zur Unterdrückung von Angstzuständen wird an Ratten während 5 Tagen nach intraperi-, tonealer Injektion der Testverbindung in einer Menge von 5 bisThe effect of the compound under investigation on oppression of anxiety in rats for 5 days after intraperitoneal, toneal injection of the test compound in an amount of 5 to
bestimmt.
25 mg/kg Körpergewicht/ Die Wirkung der Testverbindung zeigt
sich an der Druckrate des Tieres zur Erlangung von Nahrung, Die Aktivität wird auch nach oraler Verabfolgung der Testverbindung
in Dosen von 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht, nach dem gleichen Verfahren
bestimmt. Die Methode besteht in der Bestimmung der Wir-certainly.
25 mg / kg body weight / The effect of the test compound is shown by the pressure rate of the animal to obtain food. The activity is also determined after oral administration of the test compound in doses of 5 to 25 mg / kg body weight by the same method. The method consists in determining the
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kung der Testvorbindung auf ungestrafte und gestrafte Reaktionen, Nüchterne Ratten werden trainiert, einen Stab zu drücken, der Nahrung nachliefert. Durchschnittlich jede zweite Minute wird der Ratte ein kleines Gefäß mit Milch gefüllt. Der Zeitplan beträgt 5» 1 und 2 Minuten. Nach 12 Minuten gemäß diesem Zeitplan ertönt während 3 Minuten ein Signal. Dieses Signal zeigt die Belohnung und gleichzeitige Bestrafung bei jedem Drücken des Stabes. Bei jedem Drücken des Stabes wird der Ratte ein kleines Gefäß mit Milch gefüllt, und gleichzeitig wird der Ratte durch den Rost des Käfigs ein Elektroschock gegeben. Der Elektroschock hat eine Dauer von 0,2 Millisekunden und eine Intensität von 0,5 bis 3»5 niA« Jede Ratte wird k bis 6 alternierenden Paaren von ungestraften Perioden ausgesetzt, bei denen Milch allein gegeben wird, sowie gestraften Perioden, bei denen Milch und der Elektroschock gegeben werden. Kontrollreaktionen werden bei jeder Ratte nach intraperitonealer Injektion von physiologischer Kochsalzlösung während 5 Tagen erhalten. Jede Ratte wird zur gleichen Tageszeit und in der gleichen Versuchskainmer untersucht. Die Reaktionen werden aufgezeichnet und die Belohnung (Milch) und die Bestrafung (Elektroschock) mit den automatischen Einrichtungen abgegeben. Die Aktivität der zu untersuchenden Verbindung wird durch Vergleich der Zahl der Stabdrücke nach Verabfolgung eines Placebos mit der Zahl der Stabdrücke nach Verabfolgung der Testverbindung ausgewertet.The test pre-binding for unpunished and punished reactions, sober rats are trained to push a stick that delivers food. On average every second minute the rat is filled with a small vessel with milk. The schedule is 5 »1 and 2 minutes. After 12 minutes according to this schedule, a signal sounds for 3 minutes. This signal shows the reward and simultaneous punishment with each push of the stick. Each time the rod is pressed, a small jar is filled with milk, and at the same time the rat is given an electric shock through the grate of the cage. The electric shock has a duration of 0.2 milliseconds and an intensity of 0.5 to 3 "5 ni A". Each rat is exposed to k to 6 alternating pairs of unpunished periods in which milk is given alone and penal periods in which Milk and the electric shock are given. Control reactions are obtained in each rat after intraperitoneal injection of physiological saline solution for 5 days. Each rat is examined at the same time of day and in the same experimental chamber. The reactions are recorded and the reward (milk) and punishment (electric shock) are given using the automatic devices. The activity of the compound to be tested is evaluated by comparing the number of stick pressures after administration of a placebo with the number of stick pressures after administration of the test compound.
Test BTest B
Bestimmung der muskelrclaxiercnden Wirkung bei StryehninkränipfGn nach der Methode von M. J. Orloff et al., Proc« Soc. Exp. Biol;Determination of the muscle-relaxing effect in StryehninkräipfGn according to the method of M. J. Orloff et al., Proc «Soc. Exp. Biol;
L ■ ■ ; - jL ■ ■; - j
5 098 367 096 65 098 367 096 6
Γ ΠΓ Π
-ΙΟΙ and Med. , Bd. 70 (192t9) f S. 25^, modifiziert durch G. Chen und B. Bohner, J. Pharmacol, and Expt. Therap., Bd. 11? (1956), S. Ih2, Die Antistrychninwirkung wird an Mäusen bei oralen Dosen von 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht durch Bestimmung der Wirkung der Testverbindung auf die durch Strychnin hervorgerufene Krampfschwelle. -ΙΟΙ and Med., Vol. 70 (19 2 t9) f p. 25 ^, modified by G. Chen and B. Bohner, J. Pharmacol, and Expt. Therap., Vol. 11? (1956), p. Ih2, The antistrychnine effect is determined in mice at oral doses of 25 to 500 mg / kg body weight by determining the effect of the test compound on the seizure threshold caused by strychnine.
Test CTest C.
Bestimmung des Verhaltens von Mäusen nach der Methode von S, Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, (1959)» S. 133» Bei diesem Test werden Symptome, wie Ataxie, Abnahme der motorischen Aktivität und Verlust des Aufrichtereflexes, nach intraperitonealer Verabfolgung der Testverbindung an Mäuse in Dosen von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht bestimmt.Determination of the behavior of mice by the method of S, Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, (1959) »p. 133» In this test, symptoms, such as ataxia, decrease in the motor activity and loss of the righting reflex, after intraperitoneal administration of the test compound to mice in Doses from 10 to 300 mg / kg body weight are determined.
Zur Dämpfung des Zentralnervensystems können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem üblichen Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoff in Dosen von bis 500 mg, vorzugsweise 15 bis 250 mg, Arzneistoff pro Dosierungs· einhed-t verabfolgt werden.To dampen the central nervous system, the compounds of the general formula I can be used together with a customary carrier and / or diluent and / or excipient in doses of up to 500 mg, preferably 15 to 250 mg, drug per dose be administered in unison.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R1, R„ und R. Wasserstoffatome bedeuten,
R~ eine Mothylgruppe und Ar die Gruppe
X
/Preferred compounds of the invention are compounds of the general formula I in which R 1, R 1 and R are hydrogen atoms, R 1 is a methyl group and Ar is the group X
/
darstellt, in dor X ein Wasserstoff- odor Ilalogonatom, einerepresents, in which X is a hydrogen odor Ilalogonatom, a
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Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Athoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R„ und R. Wasserst off atome, R„ eine Methylgruppe und Ar die GruppeRepresents methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl group. Particular preference is given to compounds of the general formula I in which R 1 , R "and R" are hydrogen atoms, R "is a methyl group and Ar is the group
bedeutet, in der X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt. Diesemeans in which X is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a Represents methyl, methoxy or trifluoromethyl group. These
1" Verbindungen sind besonders wertvoll aufgrund ihrer Wirkung zur Bekämpfung von Angstzuständen. Zu diesem Zweck können die Verbindungen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in einer Dosis von 15 bis 500 mg Arzneistoff oral oder parenteral drei- bis viermal täglich verabfolgt werden.1 "compounds are especially valuable because of their effect on the Fighting Anxiety. To this end, the connections together with customary carriers and / or diluents in a dose of 15 to 500 mg of medicinal substance orally or administered parenterally three to four times daily.
Zur Relaxation der Skelettmuskulatur und zur Linderung von Muskelschmerzen werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in der R1, R» und Rr Wasserstoffatome bedeuten, R_ eine Methylgruppe und Ar die Gruppe (fr), (ß) oder (ύ) A-To relax the skeletal muscles and to relieve muscle pain, compounds of the general formula I are preferably used, in which R 1 , R »and Rr are hydrogen atoms, R_ is a methyl group and Ar is the group (fr), (ß) or (ύ) A-
(ß) (γ)(ß) (γ)
bedeutet, in der A ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, B ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, C ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Trifluormethyl- oder Dimethylamiriogruppe, D ein Halogenatom, E einen niederen Al-means in which A is a halogen atom or a lower alkyl radical, B is a halogen atom or a lower alkyl radical, C is a halogen atom, a lower alkyl or alkoxy radical, a trifluoromethyl or dimethylamino group, D a halogen atom, E a lower Al
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kylrest und F einen niederen Alkylrest bedeutet. Zur Muskelrelaxation werden die Verbindungen vorzugsweise in Dosen von 15 bis 500 mg oral oder parenteral drei- oder viermal täglich, verabfolgt. kyl radical and F denotes a lower alkyl radical. For muscle relaxation the compounds are preferably administered in doses of 15 to 500 mg orally or parenterally three or four times daily.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist,The examples illustrate the invention, parts relate to weight, unless otherwise stated,
1-m-Chlorphenyl-3-( i-methyl-^-oxo^-imidazolidinyliden)-harnstoff 1 -m-chlorophenyl-3- (i-methyl - ^ - ox o ^ -imidazolidinylidene) urea
Eine Suspension von 5»66 g (θ,Ο5 Mol) Kreatinin in I50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 7|68 g (0,05 Mol) m-Chlorphenylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, ¥ährend dieser Zeit färbt sich die Lösung gelb. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat abgekühlt. Das Filtrat wird mit Eis und Eiswasser versetzt. Die entstandene hellgelbe Fällung wird abfiltriert und zunächst aus einem Gemisch von Aceton und Methanol und hierauf aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält die reine Titelverbindung vom F, ISO bis 180,5°C.A suspension of 5 »66 g (θ, Ο5 mol) creatinine in 150 ml of anhydrous Dimethylformamide is mixed with 7,68 g (0.05 mol) of m-chlorophenyl isocyanate offset. The mixture is stirred for 2 hours and heated on a steam bath for 30 minutes, during this time the solution turns yellow. The solution is filtered and the filtrate is cooled. Ice and ice water are added to the filtrate. The resulting pale yellow precipitate is filtered off and first of all from a mixture of acetone and methanol and then recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and diethyl ether. The pure title compound from F, ISO bis is obtained 180.5 ° C.
1-m-Chlorphenyl-3-(1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoffhydrat 1-mC chlorophenyl-3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea hydrate
120 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst und unter kräftigem Rühren in 3j5120 g of the compound prepared according to Example 1 are dissolved in 400 ml of dimethylformamide and, with vigorous stirring, in 3j5
L -IL -I
509836/0966509836/0966
Wasser eingegossen. Die erhaltenen feinen Kristalle des Harnstoffhydrats werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen,Poured water. The obtained fine crystals of urea hydrate are filtered off, washed thoroughly with water,
4 Tage bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei Raumtemperatur und4 days at room temperature and 8 hours at room temperature and
5 Torr getrocknet,, Ausbeute 120 g vom F. 180,5 bis 181,5°C.Dried 5 torr, yield 120 g, mp 180.5 to 181.5 ° C.
1 - ( 2, 6-Dichlorphenyl) -3- ( 1 -methyl^-oxo^-imidazolidinyliden) harnstoff 1 - (2,6-dichlorophenyl) -3- (1 -methyl ^ -oxo ^ -imidazolidinylidene) urea
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,6-Dichlorphenylisocyanat, wird die Titelverbindung vom F. 211 bis 212°C (Zers.) erhalten.According to Example 1, but using an equivalent Amount of 2,6-dichlorophenyl isocyanate, the title compound is dated Mp 211-212 ° C (dec.).
Beispiel 4 1-(i-Methyl-4-oxo~2-imidazolidinyliden)-3--p-methoxyphenyl-' harnstoff Example 4 1- (i-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3 - p-methoxyphenyl- ' urea
Eine Suspension von 11,88 g (0,105 Mol) Kreatinin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlung innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten tropfenweise mit 14,91 g (0,100 Mol) p-Methoxyphenylisocyanat versetzt. Nach 8stündigem Rühren wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiort. Zur Verkleinerung der Korngröße wird das Produkt in einer möglichst geringen Menge Dimethylformamid gelöst und die Lösung in 1,1 1 Wasser unter kräftigem Rühren eingetragen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und 24 Stunden unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 193 bis 195°C unter Zer-A suspension of 11.88 g (0.105 moles) of creatinine in 100 ml of anhydrous Dimethylformamide is added dropwise with stirring and cooling over a period of 15 minutes with 14.91 g (0.100 mol) p-methoxyphenyl isocyanate added. After stirring for 8 hours, the mixture is poured into 500 ml of ice water. the Resulting white crystals are filtered off, washed with water and twice from a mixture of tetrahydrofuran and Recrystallized methanol. To reduce the grain size is the product in the smallest possible amount of dimethylformamide dissolved and the solution added to 1.1 l of water with vigorous stirring. The resulting crystals are filtered off and Dried under reduced pressure at room temperature for 24 hours. The title compound melts at 193 to 195 ° C with decomposition
LL.
509836/0966509836/0966
setzung.settlement.
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 2-Iminoimidazolidin-4-ons und des entsprechenden Arylisocyanats, werden folgende Verbindungen hergestellt:As in Example 4, but using equivalent amounts of the corresponding 2-iminoimidazolidin-4-one and the corresponding aryl isocyanate, the following compounds are produced:
1 _ (1-.Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-( 3»4-dichlorphenyl)-harnstoff-hemihydrat, F. 199 bis 202°C (Zers.); 1 -(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-m-meth.oxyphenylharnstoff-hydrat, F. 144°C;1 _ (1-.Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (3 »4-dichlorophenyl) urea hemihydrate, Mp 199-202 ° C (dec.); 1 - (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-meth.oxyphenylurea hydrate, Mp 144 ° C;
1-m-Chlorphenyl-3-(4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, F. 225 bis 227°G (Zers.).1-m-chlorophenyl-3- (4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, F. 225 to 227 ° G (dec.).
1-(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-p-chlorphenyl-* harnstoff 1- ( 1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-chlorophenyl- * urea
Eine Suspension von 11,88 g (0,105 Mol) Kreatinin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit 15i36 S (θ,100 Mol) p-Chlorphenylisocyanat versetzt.A suspension of 11.88 g (0.105 mol) of creatinine in 100 ml of anhydrous dimethylformamide is admixed dropwise with 15.136 S (θ, 100 mol) of p-chlorophenyl isocyanate while stirring and cooling.
Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt und sodann in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Methanol, einmal aus Tetrahydrofuran und hierauf aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Die erhaltene reine Titelverbindung wird 24 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. F, I90 bis 192°C (Zers.).The mixture is stirred for 16 hours and then in 500 ml of ice water poured. The crystalline product is filtered off, washed with water and twice from a mixture of acetone and Methanol, once from tetrahydrofuran and then from a mixture recrystallized from dimethylformamide and methanol. The pure title compound obtained is reduced under reduced pressure for 24 hours Print dried. F, 190 to 192 ° C (dec.).
50-9836-/096650-9836- / 0966
1_(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-p-tolylharnstoff Eine Suspension von 11,88 g (0,105 Mol) Kreatinin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlung innerhalb von 15 Minuteri tropfenweise mit 13,31 g (0,100 Mol) p- 1_ (1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-tolylurea A suspension of 11.88 g (0.105 mol) creatinine in 100 ml anhydrous dimethylformamide is added dropwise with stirring and cooling within 15 minutes with 13, 31 g (0.100 moles) p-
Tolylisocyanat versetzt. Nach 3 1/2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit ¥asser gewaschen und zunächst aus einem Gemisch von Aceton und Methanol und hierauf "Ό aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert. Es wird die reine Titelverbindung erhalten. Zur Verminderung der Teilchengröße wird das Produkt in möglichst wenig Di-... methylformamid gelöst und die Lösung unter kräftigem Rühren in . 1,11 Wasser gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und Zh Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. F. 198 bis 200°C (Zers.).Tolyl isocyanate added. After stirring for 3 1/2 hours, the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water. The resulting white crystals are filtered off, washed with water and first recrystallized from a mixture of acetone and methanol and then from a mixture of tetrahydrofuran and methanol. The pure title compound is obtained. To reduce the particle size, the product is reduced in as little as possible Dissolved di-... methylformamide and poured the solution into 1.11 of water with vigorous stirring. The crystals formed are filtered off and dried for Zh hours under reduced pressure. M.p. 198 to 200 ° C (decomp.).
1-.(-|-Methyl-4-oxor2-imidazolidinyliden)-3-m-tolylharnstoff
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
Menge m^Tolylisocyanat. Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch
von Tetrahydrofuran und Methanol schmilzt die Titelverbindung bei 183 b:j.s 185°£ unter Zersetzung.
25 1 -. (- | -Methyl-4-oxor2-imidazolidinylidene) -3-m-tolylurea Example 7 is repeated, but using an equivalent amount of m ^ tolyl isocyanate. The reaction time is 6 hours. After two recrystallizations from a mixture of tetrahydrofuran and methanol, the title compound melts at 183 b: js 185 ° with decomposition.
25th
1,. ( 1 ~Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden) -3-m-trif luormethyl-■ phenylharnstoff 1,. (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-trifluoromethyl- ■ phenylurea
509836/0968509836/0968
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch, unter Verwendung einer äquivalenten Menge m-Trifluorphenylisocyanat. Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Methanol schmilzt die Titelverbindung bei 197 bis 198 C unter Zersetzung.Example 7 is repeated, but using an equivalent Amount of m-trifluorophenyl isocyanate. The response time is 6 hours. After recrystallization from a mixture of acetone and methanol, the title compound melts at 197 bis 198 C with decomposition.
Beispiel 10Example 10
1-(1-Methyl-4-oxoimidazolidinyliden)-3-(2,6-xylyl)-harnstoff Eine Suspension von 5»66 g (0,05 Mol) Kreatinin und 7»36 g (°>°5 Mol) 2,6-Xylylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die heiße Lösung filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther auf ein Volumen von 400 ml verdünnt. Die entstandene Fällung des Rohprodukts wird aus Methanol umkristallisiert. Die reine Titelverbindung schmilzt oberhalb I90 C unter Zersetzung. 1- (1-methyl-4-oxoimidazolidinylidene) -3- (2,6-xylyl) urea A suspension of 5 »66 g (0.05 mol) creatinine and 7» 36 g (°> ° 5 mol) 2 6-xylyl isocyanate in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is refluxed for 15 hours. The hot solution is then filtered and the filtrate is diluted with diethyl ether to a volume of 400 ml. The resulting precipitate of the crude product is recrystallized from methanol. The pure title compound melts above 190 ° C. with decomposition.
Beispiel 11Example 11
1^(1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-phenylharnstoff Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch eine äquivalente Menge Phenyl isocyanat verwendet. Die reine Titelverbindung schmilzt bei I87 bis 189°C. 1 ^ (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-phenylurea Example 4 is repeated, but using an equivalent amount of phenyl isocyanate. The pure title compound melts at 187 to 189 ° C.
Beispiel 12Example 12
Beispiel 6 wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge des entsprechenden 2~Irnino-1-niederalkyl-imidazolidin-4-ons und des entsprechenden Arylisocyanate verwendet. Es werden folgende Verbindungen erhalten:Example 6 is repeated, but an equivalent amount is used of the corresponding 2 ~ irnino-1-lower alkyl-imidazolidin-4-one and of the corresponding aryl isocyanate is used. There will be the following Get connections:
L -L -
ΒΠ9836/0966ΒΠ9836 / 0966
1-( 1-Äthyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-phenylharnstoff; 3-m-Bromphenyl-1-(1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, Γ. 183 bis 184°C (Zers.)j1- (1-ethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-phenylurea; 3-m-bromophenyl-1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, Γ. 183 to 184 ° C (dec.) J
3-p-Äthoxyphenyl-1 - ( 1 -n-octyl-^-oxo-^-imidazolidinyliden)-harnstoff; 3-p-ethoxyphenyl-1 - (1-n-octyl - ^ - oxo - ^ - imidazolidinylidene) urea;
3-m-Äthylphenyl-1-(1-äthyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff; 1 - ( 3,4~Dimethylphenyl) -3- ( 1 -me thyl-^-oxo^-imidazolidinyliden) harnstoff, F. 219 bis 221°C (Zers.);3-m-ethylphenyl-1- (1-ethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea; 1 - (3,4 ~ dimethylphenyl) -3- (1-methyl - ^ - oxo ^ -imidazolidinylidene) urea, Mp 219-221 ° C (dec.);
■ 1 - ( p-Trif luormeth.ylph.enyl) -3- (1 --metliyl-4-oxo-2-imidazolidinyli— den)-harnstoff, F, 197 bis 200°C (Zers,); 1 — (p-tert,-Butylphenyl)-3-(1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, F. 188 bis 189°C;■ 1 - (p-Trifluorometh.ylph.enyl) -3- (1 -metliyl-4-oxo-2-imidazolidinyli— den) urea, F, 197 to 200 ° C (dec,); 1 - (p-tert, -Butylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, Mp 188-189 ° C;
1-(3-n-Propylphenyl)-3-(1-methyl-^-oxo-2-imidazolidinyliden)-1- (3-n-Propylphenyl) -3- (1-methyl - ^ - oxo-2-imidazolidinylidene) -
harnstoff, F. 167 bis 168°C.
15urea, m.p. 167-168 ° C.
15th
Beispiel I3Example I3
1-(3-Chlorphenyl)-3-(113-dimethyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff 1- (3-Chlorophenyl) -3- (113-dimethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea
Ein Gemisch von 6,35 ε (θ,Ο5Ο Mol) 1 ^-Dimethyl^-iminoimidazoli din-4-on, 7,85 g (0,050 Mol) 3-Chlorphenylisocyanat und 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther wird die reine Titelverbindung vom F. 134 bis 137°C erhalten.A mixture of 6.35 ε (θ, Ο5Ο mol) 1 ^ -dimethyl ^ -iminoimidazoli din-4-one, 7.85 g (0.050 mol) of 3-chlorophenyl isocyanate and 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is stirred for 4 hours at room temperature. The solution is then evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from acetonitrile. After two recrystallization from a mixture of acetonitrile and diethyl ether, the pure title compound with a melting point of 134 ° to 137 ° C. is obtained.
50 98 3670 9 6650 98 3670 9 66
' Beispiel 14'Example 14
V- (3-Chlor-2,6-dimethylphenyl) -3- (1 -methyl -Jf-oxo-^-imidazolidinyliden)-harnstoff V- (3-chloro-2,6-dimethylphenyl) -3- (1 -methyl -Jf-oxo - ^ - imidazolidinylidene) urea
Eine Suspension von 7»92 g (θ,Ο7 Mol) Kreatinin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 9»O8 g (0,05 Mol) 3-Chlor-2,6-dimethylphenylisocyanat versetzt. Nach ^stündigem Rühren wird das Realct ions gemisch zur Abtrennung von nichtumgesetzteUi Kreatinin durch ein Filterkissen von Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit einem großen Überschuß an Eiswasser versetzt. Es scheidet sich eine halbfeste Masse aus, die allmählich kristallisiert. Das Produkt wird etwa 18 Stunden getrocknet und sodann aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Schließlich wird die Titelverbindung in Dichlormethan gelöst und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und mit Diäthyläther verdünnt. Hierbei fällt das Titelprodukt in reiner Form vom F. 14O bis 141,5 C aus.A suspension of 7 »92 g (θ, Ο7 mol) creatinine in 50 ml anhydrous 9 »O8 g (0.05 mol) of 3-chloro-2,6-dimethylphenyl isocyanate are added to dimethylformamide while stirring. After an hour The reaction mixture is stirred to separate off unreacted Ui Creatinine filtered through a filter pad of diatomaceous earth. The filtrate is made with a large excess of ice water offset. A semi-solid mass separates out and gradually crystallizes. The product is dried for about 18 hours and then recrystallized from a mixture of acetone and diethyl ether. Finally, the title compound is in Dissolved dichloromethane and filtered through diatomaceous earth. The filtrate is evaporated and diluted with diethyl ether. Here the title product falls in pure form from a temperature of 14O to 141.5 ° C the end.
Beispiel 15 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(51 5-diphenyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff Example 15 1- (2, 6-dimethylphenyl) -3- (5 1 5-diphenyl-4-oxo-2-imidazolidinyli the) -urea
Eine Suspension von 6,95 g (O,O3O6 Mol) 5,5-Diphenyl-2-amino-2~irnidazolidin-4-on in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 4,5 g (0,0306 Mol) 2,6-Dimethylphenylisocyanat versetzt und 2 Stunden bei 40 C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert. Das Rohprodukt wird mit 30 ml Wasser versetzt und erhitzt. Die erhitzte Aufschlämmung wird mit Aceton versetzt, bis alle· inA suspension of 6.95 g (0.03O6 mol) 5,5-diphenyl-2-amino-2-imidazolidin-4-one in 300 ml of anhydrous dimethylformamide, 4.5 g (0.0306 mol) of 2,6-dimethylphenyl isocyanate are added and Stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then in Poured cold water and filtered off the resulting precipitate. The crude product is mixed with 30 ml of water and heated. the Acetone is added to heated slurry until all · in
L JL J
509836/0966509836/0966
gegangen ist. Hierzu sind 1,5 1 Aceton erforderlich. Sodann wird die Lösung auf ein Volumen von 300 ml eingedampft undhas gone. This requires 1.5 liters of acetone. Then the solution is evaporated to a volume of 300 ml and
abgekühlt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Man erhält die reine Titelverbindung, die bis 350 C nicht schmilzt.cooled down. The resulting crystalline precipitate is filtered off. The pure title compound is obtained, but not up to 350.degree melts.
Beispiel 16Example 16
T - 0 » 3-I>iinethyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3- ( 2 , 6-dimethylph enyl)-harns tο ff T - 0 »3-I> iinethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- ( 2,6-dimethylphenyl) urine to ff
Ein Gemisch von 6,35 g (0,050 Mol) 1 ,3-Dimethyl-2--iminoimidazolidint-4-on und 7,25 g (0,050 Mol) 2, 6-Dime thylphenyli so cyanat in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Realcti ons gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläthcr umkristallisiert. Nach zweimaligem weiteren Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch wird die reine Titelverbindung vom F. 115»5 bis 118,5°C erhalten.A mixture of 6.35 g (0.050 mol) 1,3-dimethyl-2-iminoimidazolidint-4-one and 7.25 g (0.050 mol) of 2,6-dimethylphenyl cyanate in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is 2 hours at room temperature stirred and then heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. The solid residue is made from a mixture of Tetrahydrofuran and diethyl ether recrystallized. After two further recrystallizations from the same solvent mixture the pure title compound with a melting point of 115 »5 to 118.5 ° C. is obtained.
B e i s ρ i e 1 1 7 Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen' des entsprechenden 2-Iniinoimidazolidin-4-ons und des entsprechenden AryIisοcyanats, werden folgende Vorbindungen hergestellt:B e i s ρ i e 1 1 7 As in Example 16, but using equivalent amounts' of the corresponding 2-iniinoimidazolidin-4-one and the corresponding AryIisοcyanats, the following pre-bindings are made:
L JL J
5 09836/09665 09836/0966
1-(3-Chlorphenyl)-3-(1-octyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, F. 98 bis 100°C;1- (3-chlorophenyl) -3- (1-octyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, M.p. 98 to 100 ° C;
1-(1-Octyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-phenylharnstoff, F. 109,5 bis 110°C;1- (1-Octyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-phenylurea, M.p. 109.5 to 110 ° C;
1 _ (3-Chlorphenyl )-3- ( 1 -methyl-^-oxo^-benzyl^-imidazolidinyliden)-harnstoff, F. 167 bis 168°C;1 _ (3-chlorophenyl) -3- (1 -methyl - ^ - oxo ^ -benzyl ^ -imidazolidinylidene) urea, M.p. 167 to 168 ° C;
1-(1-Methyl-4-oxo-5—benzyl-2-imidazolidinyliden)-3-phenylharnstoff, F. 158 bis 16O°C.1- (1-methyl-4-oxo-5-benzyl-2-imidazolidinylidene) -3-phenylurea, M.p. 158 to 160 ° C.
1 - ( 1-Methvl-4-oxo-2-imidazolidinyliden)-3-m-nitrophenyl1 - (1-Methvl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-nitrophenyl harnstoffurea
Eine Aufschlämmung von 12,^5 g (0,11 Mol) Kreatinin in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 16,41 g (θ,1 Mol) m-Nitrophenylisocyanat (vorher aus einem Gemisch von Benzol und Pentan umlcristallisiert) unter Rühren versetzt. Nach 9stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, bis Kristallisation erfolgt. Durch Zusatz eines großen Überschusses an Eiswasser wird das Produkt in schmierigen Kristallen ausgefällt, die sodann kristallisieren. Das Rohprodukt wird mehrere Tage an der Luft trocknen gelassen. Danach wird die Titelverbindung aus einem Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran und hierauf aus Tetrahydrofuran umlcristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 182 bis 188 C unter geringfügiger Zersetzung.A slurry of 12.5 g (0.11 moles) creatinine in 100 ml anhydrous dimethylformamide is mixed with 16.41 g (θ, 1 mol) of m-nitrophenyl isocyanate (previously crystallized from a mixture of benzene and pentane) added with stirring. After 9 hours Reaction, the reaction mixture is mixed with ice water until crystallization takes place. By adding a large excess in ice water the product is precipitated in greasy crystals, which then crystallize. The crude product becomes several Allowed to air dry for days. Thereafter, the title compound from a mixture of water and tetrahydrofuran and then crystallized from tetrahydrofuran. The title compound melts at 182 to 188 ° C. with slight decomposition.
Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Arylisocyanats, werden folgende VorbindungenAccording to Example 18, but using equivalent amounts of the corresponding aryl isocyanate, the following preliminary bonds are made
5098367096650983670966
- 21 -- 21 -
hergestellt:manufactured:
1 -( 1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinyliden) -3- (p-ni troplienyl )-harnstoff, F. 220 bis 223°C (Zers.);1 - (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (p-ni troplienyl) urea, Mp 220-223 ° C (dec.);
1 - (p-Dimethylaniinophenyl) -3- ( 1 -methyl~4-oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, F0 210 bis 216°C (Zers.)0 1 - (p-Dimethylaniinophenyl) -3- (1 -methyl ~ 4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, F 0 210 to 216 ° C (decomp.) 0
Beispiel 20Example 20
Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 2-Iminoiniidazolidin-4-ons und des entsprechenden Arylisocyanats, werden folgende Verbindungen hergestelltAccording to Example 10, but using equivalent amounts of the corresponding 2-iminoidazolidin-4-one and the corresponding Aryl isocyanate, the following compounds are made
1--(3~Chlorphenyl)-3"-(3-in©th.yl-4-oxo-2-iinidazolidinyliden)-harnstoff, F. 169 bis 171°C;1 - (3 ~ chlorophenyl) -3 "- (3-yn © th.yl-4-oxo-2-iinidazolidinylidene) urea, M.p. 169 to 171 ° C;
1 - ( 3-Chlorphenyl) -3- (5» 5-diphenyl-^l—oxo-2-imidazolidinyliden)-harnstoff, F. 274 bis 277°C.1 - (3-chlorophenyl) -3- (5 »5-diphenyl- ^ l-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, M.p. 274 to 277 ° C.
5098367096650983670966
Claims (1)
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