FI59993B - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS OF 4-OXO-2-IMIDAZOLIDINYLIDENURINAEMNEN - Google Patents

Description

1--..--1 ral KUULUTUSJULKAISU _ Λ _ „ , (11) UTLÄQGNINOSSKRIFT 5 9 993 c (45) yj'ni:J 11 ‘ 1 ^ ^ ^ (51) Kv.ik.3/b*.ci.3 C 07 D 233/88 SUOMI — FINLAND (21) Fttenttltelumg.-fWunrfknlni 3065/7¾ (22) Hak*ml*p«lvt —AnvBknlnnd·* 18,10,7¾ ' * (23) Alkupilvi—Gllti|h«t*dtg 18,10,7¾1 --..-- 1 ral ADVERTISEMENT _ Λ _ „, (11) UTLÄQGNINOSSKRIFT 5 9 993 c (45) yj'ni: J 11 '1 ^ ^ ^ (51) Kv.ik.3 / b * .ci .3 C 07 D 233/88 FINLAND - FINLAND (21) Fttenttltelumg.-fWunrfknlni 3065 / 7¾ (22) Hak * ml * p «lvt —AnvBknlnnd · * 18,10,7¾ '* (23) Initial cloud — Gllti | h «T * dtg 18,10,7¾

(41) Tullut Julkiseksi — Blivlt aff«ttlig oa oli 7S(41) Became Public - Blivlt aff «ttlig oa was 7S

Patentti· ja rekisterihallitut . . ., ’ _ ^ . (44) NlhUvtkilpenon jt kuuL|ulkslain pvm. —·Patent · and registry holders. . ., ’_ ^. (44) Date of NlhUvtkilpenon et al. - ·

Patent- och registerstyralaan AmBkan utlsjd och utl.skrtfun publksrad 31,07.8l (32)(33)(31) Fjrydatty atuoikmii—8*|Srd priorkvt ^9^0.73 23.09.7¾ USA(US) U08022, 508795 Toteennäytetty—Styrkt (71) McNeil Laboratories, Incorporated, Camp Hill Road, Fort Washington,Patent and Register AmBkan utlsjd och utl.skrtfun publksrad 31,07.8l (32) (33) (31) Fjrydatty atuoikmii — 8 * | Srd priorkvt ^ 9 ^ 0.73 23.09.7¾ USA (US) U08022, 508795 Verified — Styrkt ( 71) McNeil Laboratories, Incorporated, Camp Hill Road, Fort Washington,

Pennsylvania, USA(US) (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Pennsylvania, USA(US) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien ^okso-2-imidatsolidinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi - Förfarande for framställning av tera-peutiskt användbara ¾-oxo-2-imidazolidinylidenurinämnen i Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ^okso-2-imidatsolidinylideenivirtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on R2Pennsylvania, USA (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Pennsylvania, USA (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Method for the preparation of therapeutically useful β-oxo-2-imidazolidinylidene ureas - Förfarande for framställning av tera The present invention relates to a process for the preparation of novel β-oxo-2-imidazolidinylidene ureas of formula R2

Uv^N\ 0 R —T \ " 3 N-C-NH-Ar (i) .Uv ^ N \ 0 R —T \ "3 N-C-NH-Ar (i).

VV

R1 jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, edullisesti vety, R^ on vety tai alempi alkyy-li, edullisesti metyyli, R^ on vety tai fenyyli, edullisesti vety, R^ on vety, fenyyli tai bentsyyli, edullisesti vety, ja Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on mono-, di- tai trisubstituoitu alempi-alkyylillä,alempi-alkoksilla, trifluori-metyylillä, halogeenilla, nitrolla tai di-alempi-alkyyliaminolla.R 1 wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen, R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably methyl, R 1 is hydrogen or phenyl, preferably hydrogen, R 1 is hydrogen, phenyl or benzyl, preferably hydrogen, and Ar 1 is phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, halogen, nitro or di-lower alkylamino.

2 599932 59993

Kaavan (i) mukaiset yhdisteet, joissa tai R^ (tai molemmat) ovat vetyjä, voivat kaavan (i) esittämän muodon lisäksi esiintyä useissa tautomeerisissa muodoissa. Nämä muodot on esitetty seuraavassa: \^/N. 0 R,.N 0 R3 \_NH-C-NH-Ar R3 | V_ NH-C-NH-Ar 0^ N N /Compounds of formula (i) in which or R 1 (or both) are hydrogen may exist in several tautomeric forms in addition to the form represented by formula (i). These forms are shown below: \ ^ / N. 0 R 1 .N 0 R 3 \ _NH-C-NH-Ar R 3 | V_ NH-C-NH-Ar 0 ^ N N /

JJ

R1 (Ia) (Ib) missä R^, R^, R^» R^ ja Ar ovat samat kuin edellä.R 1 (Ia) (Ib) wherein R 1, R 2, R 2, R 4 and Ar are the same as above.

Kaavan (I) mukaiset U-okso-2-imidatsolidinylideenivirtsa-aineet voidaan helposti valmistaa saattamalla sopiva 2-iminoimidatsolidin-U-oni (il) reaktioon sopivan aryyli-isosyanaatin kanssa (III). Jotta reaktio aryyli-isosyanaatin kanssa tapahtuisi täydellisesti, on hyvä käyttää edellistä reagenssia hieman yli stökiometrisen määrän. Reaktio on sopivinta suorittaa vedettömässä, polaarisessa, inertissä, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa, joita ovat mm. polyeetteröity liuotin kuten dioksaani, tetrahydrofuraani (THF), 1,2-dimetoksi-etaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri tms., Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF), dimetyylisulfoksidi (DMSO), heksametyylifosforihappotriamidi sekä muut samanlaiset orgaaniset liuottimet. 2-imino-1-R-imidatsolidin-^-onireagenssin ylimäärä suodatetaan pois sen jälkeen, kun reaktio on tapahtunut täydellisesti, ja haluttu tuote saadaan yleensä lisäämällä reaktioseokseen kylmää vettä. Epäpuhdas tuote voidaan sitten puhdistaa uudelleen kiteyttämällä tavalliseen tapaan sopivista orgaanisista liuottimista. Jos puhdistettu tuote saadaan suurina kiteinä, saattaa olla farmaseuttisesti edullista pienentää kiteiden kokoa tunnetuilla menetelmillä, so. jauhaa, uudelleen kiteyttää, jne. Näiden menetelmien tiedetään parantavan lääkkeen imeytymistä ja biologista hyväksyttävyyttä.The U-oxo-2-imidazolidinylidene ureas of formula (I) can be readily prepared by reacting the appropriate 2-iminoimidazolidin-U-one (II) with the appropriate aryl isocyanate (III). For complete reaction with the aryl isocyanate, it is a good idea to use the above reagent slightly above the stoichiometric amount. The reaction is most conveniently carried out in an anhydrous, polar, inert, aprotic, organic solvent, e.g. polyetherified solvent such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and the like, Ν, Ν-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphoric acid triamide, and the like. Excess 2-imino-1-R-imidazolidin-4-one reagent is filtered off after the reaction is complete, and the desired product is generally obtained by adding cold water to the reaction mixture. The crude product can then be purified by recrystallization in the usual manner from suitable organic solvents. If the purified product is obtained as large crystals, it may be pharmaceutically advantageous to reduce the size of the crystals by known methods, i. grind, recrystallize, etc. These methods are known to improve drug absorption and bioavailability.

*2 »2 3 H VnH + OCN-Ar -> R3| V N-C-NH-Ar l k (II) (III) (I)* 2 »2 3 H VnH + OCN-Ar -> R3 | V N-C-NH-Ar l k (II) (III) (I)

Kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan hyödyllisiä, eritystä hillitsevää vaikutusta, joka voidaan todeta rotille tehdyllä akuutilla maha-avanne kokeella. Erityistä hillitsevää vaikutusta tutkitaan naaraspuolisilla Sprague-Dawley-rotilla sen jälkeen, kun niille on annettu tutkittavaa yhdistettä 3 59993 pohjukaissuolen sisäisesti annos, jonka suuruus vaihtelee välillä 2,5-40 mg/kg ruumiin painoa. Ennen koetta rotat pidetään paastolla 24 tuntia ja niiden annetaan juoda vettä mielin määrin erillisissä häkeissä. Koepäivänä rotat punnitaan ja erotellaan painon mukaan ryhmiin, niin että kussakin testissä rottien painovaihtelu on - 20 g.The compounds of formula (i) have been found to have a beneficial, secretion-inhibiting effect as demonstrated by an acute gastric oropharyngeal test in rats. Particular suppressant activity are examined in female Sprague-Dawley rats after they have been given the compound under study 3 59 993 duodenal internally a dose ranging from 2.5 to 40 mg / kg of body weight. Prior to the experiment, rats are fasted for 24 hours and allowed to drink water of their choice in separate cages. On the day of the experiment, the rats are weighed and separated into groups according to weight, so that in each test the weight variation of the rats is -20 g.

Leikkaus tehdään kevyessä eetterinukutuksessa. Heti nukutuksen tapahduttua rotalta poistetaan hampaat pienillä puristuspihdeillä. Vatsaan tehdään noin 1 ,5 cm pituinen keskiviiva-aukaisu ja maha sekä pohjukaissuoli paljastetaan. Jos mahasta tässä vaiheessa löytyy ruokaa tai ulostetta, rotta hylätään.The operation is performed under light ether anesthesia. Immediately after anesthesia, the rat's teeth are removed with small compression forceps. An approximately 1.5 cm long midline opening is made in the abdomen and the stomach and duodenum are exposed. If food or feces are found in the stomach at this stage, the rat is discarded.

Mahan pohjukkaan tehdään 4-0 "Mezsiline"-ompeleella (Johnson & Johnsonin tai Subsidiary Co:n tavaramerkki) kiristettävä ommel siten, ettei alueelta rikota yhtään verisuonia. Ompeleen keskelle tehdään mahaan pieni uurre, mahaan laitetaan liitosputki, joka koostuu pienestä vinyyliputkesta ja toisessa päässä olevasta kauluksesta, ja ommel kiristetään tiukasti kauluksen ympärille. Välittömästi tämän jälkeen rotalle annetaan testattavaa ainetta pohjukaissuolen-sisäisesti 0,5 ml/100 g rotan painoa. Jokaista lääkeannosta testataan yleensä kolmella rotalla. Kontrollirotille annetaan 0,5 %:sta metyyliselluloosan vesi-liuosta.A 4-0 "Mezsiline" suture (trademark of Johnson & Johnson or Subsidiary Co.) is sutured to the base of the stomach so that no blood vessels are ruptured in the area. A small groove is made in the center of the suture, a connecting tube consisting of a small vinyl tube and a collar at one end is placed in the stomach, and the suture is tightened tightly around the collar. Immediately thereafter, the rat is administered the test substance intraduodenally at 0.5 ml / 100 g rat weight. Each dose is usually tested in three rats. Control rats are given a 0.5% aqueous solution of methylcellulose.

Sen jälkeen kun on annettu testattavaa yhdistettä, suljetaan mahalaukku ja iho samanaikaisesti 3~4:llä 18 millin tikillä, ja liitosputkeen sijoitetaan keräysputki. Jokainen rotta pannaan laatikkoon, johon on tehty sellainen pitkittäisrako, että liitosputki pääsee vapaasti riippumaan ja rotta voi vaivattomasti liikehtiä. Kun rotan on annettu stabiloitua 30 minuuttia, keräysputki poistetaan ja sen tilalle asetetaan puhdas putki, johon mahaneste kerätään. Nesteet kerätään tunnin välein. Kokeen loputtua liitosputki poistetaan ja rotta tapetaan.After administration of the test compound, the stomach and skin are closed simultaneously with 3 ~ 4 18-millimeter stitches, and a collection tube is placed in the connecting tube. Each rat is placed in a box with a longitudinal slot so that the connecting tube can hang freely and the rat can move effortlessly. After allowing the rat to stabilize for 30 minutes, the collection tube is removed and replaced with a clean tube into which gastric fluid is collected. Fluids are collected every hour. At the end of the experiment, the connecting tube is removed and the rat is killed.

Kerätyt mahanesteet kaadetaan sentrifugiputkeen ja sakka erotetaan sentri-fugoimalla. Tilavuudet mitataan ja sakan yllä olevasta nesteestä siirretään 1 ml dekantteriin, jossa on 10 ml tislattua vettä, ja titrataan 0,01 N NaOHrlla arvoon pH 7- Tuloksina annetaan tilavuus, titrattava happamuus ja kokonaishapontuotto, missä tilavuus = mahanesteen kokonaismäärä (ml) miinus sakka, titrattava happamuus (milliekvivalenttia/l) = hapon titraamisessa arvoon pH 7 tarvittu 0,01 N NaOH-määrä ja kokonaishapontuotto = titrattava happamuus x tilavuus. Erittymisen estyminen annetaan prosenteissa kontrolleihin verrattuna.The collected gastric fluids are poured into a centrifuge tube and the precipitate is separated by centrifugation. The volumes are measured and the supernatant is transferred to a 1 ml beaker with 10 ml of distilled water and titrated with 0.01 N NaOH to pH 7. The results are given by volume, titratable acidity and total acid yield, where volume = total gastric fluid (ml) minus precipitate, titratable acidity (milliequivalents / l) = the amount of 0,01 N NaOH required to titrate the acid to pH 7 and total acid yield = titratable acidity x volume. Inhibition of excretion is given as a percentage of controls.

Tällä testillä voidaan todeta, että suurella osalla keksinnön mukaisista aineista on eritystä hillitsevää vaikutusta, ja vaikutus on hyvin selvää niillä kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä, joissa Ar ei ole trisubstituoitu fenyyli.This test shows that a large number of the substances according to the invention have a secretion-inhibiting effect, and the effect is very clear with those compounds of formula (1) in which Ar is not trisubstituted phenyl.

Edellisen lisäksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan hyödyllistä, keskushermostoa lamauttavaa vaikutusta, joka voidaan todetatekemällä laboratorioeläimelle yksi tai useampi seuraavista tätä aktiivisuutta -ilmaisevista kokeista.In addition to the above, the compounds of formula (I) have been found to have a beneficial central nervous system depressant effect, which can be demonstrated by performing one or more of the following experiments on this activity in a laboratory animal.

,, 59993,, 59993

Koe A: Ahdistuneisuutta torjuva koe, jonka I. Geiler on esittänyt julkaisussa Psychosomatic Medicine, toimittanut J.H. Nadine ja J.H. Moyer (Lea and Febiger, Phila.) s. 267 (1962), ja josta D.L. Margules ja L. Stein ovat esittäneet muunnoksen julkaisussa Psychopharmacologia (Berl.) 13, 7*+ - 80 (1968). Ahdistuneisuutta torjuvaa vaikutusta tutkitaan viiden päivän ajan rotilla siten, että annetaan yhdistettä vatsanontelonsisäisesti 5 - 25 mg/kg ruumiin painoa, ja tarkkaillaan eläinten tangonpainaraista, niiden saadessa, rohkaisua ruoan tavoittamisessa. Samalla tavalla tutkitaan yhdisteiden vaikutusta käyttämällä oraalista annostusta jonka suuruus on 5 ~ 25 mg/kg ruumiin painoa. Menetelmän ajatuksena on se, että määritetään testattavan yhdisteenvaikutus rankaisemattomassa ja rangaistussa reaktiossa. Nälkäisiä rottia rohkaistaan hankkimaan ruokaa painamalla tankoa; täysi kupillinen maitoa annetaan rotalle keskimäärin kerran kahdessa minuutissa (vaihtelevajaksoinen aikataulu - V.I. II). Kun tätä on jatkettu 12 minuuttia, seuraa 3 minuutin ajan menettely, jossa jokaista tangon painamista seuraa palkkio ja samanaikainen rangaistus (annetaan täysi kupillinen maitoa ja sähköisku, joka tulee ristikon lattiasta jokaisen painalluksen yhteydessä). Sähköisku kestää 0,2 millisekuntia ja sen vahvuus on 0,5 - 3,5 milliampeeria. Jokaiseen rottaan kohdisteta taan h - 6 vuorottelevaa paria, joista toinen on rankaisematon sisältäen vain maitoa ja toinen rangaistu sisältäen sekä maitoa että sähköiskun. Jokaiselle rotalle tehdään kontrolli antamalla suolaliuosta vatsaontelonsisäisesti viitenä päivänä. Jokainen rotta arvioidaan samaan aikaan päivästä samassa koehäkissä. Käyttäytymisreaktiot merkitään muistiin ja rohkaisu (maito) ja rangaistus (sähköisku) annetaan käyttämällä sopivaa automaattilaitteistoa.Testattavan yhdisteen vaikutus arvioidaan siten, että jokaisella rotalla verrataan toisiinsa tangonpainallusten määrää placebon antamisen jälkeen ja tangonpainallusten määrää yhdisteen antamisen jälkeen.Experiment A: An anti-anxiety experiment presented by I. Geiler in Psychosomatic Medicine, edited by J.H. Nadine and J.H. Moyer (Lea and Febiger, Phila.) P. 267 (1962), and of which D.L. A modification has been reported by Margules and L. Stein in Psychopharmacologia (Berl.) 13, 7 * + - 80 (1968). The anxiolytic effect is studied for five days in rats by intraperitoneal administration of 5 to 25 mg / kg of body weight, and the animals' bar weights are monitored to encourage them to reach food. Similarly, the effect of the compounds is studied using an oral dosage of 5 ~ 25 mg / kg body weight. The idea of the method is to determine the effect of a test compound in an unpunished and punished reaction. Hungry rats are encouraged to obtain food by pressing the rod; a full cup of milk is given to the rat on average once every two minutes (variable period schedule - V.I. II). After this has been extended for 12 minutes, a procedure of 3 minutes is followed, with each press of the bar followed by a reward and a simultaneous penalty (given a full cup of milk and an electric shock coming from the grid floor with each press). The electric shock lasts 0.2 milliseconds and has a strength of 0.5 to 3.5 milliamperes. Each rat is subjected to h - 6 alternating pairs, one of which is unpunished containing only milk and the other punished containing both milk and electric shock. Each rat is controlled by administering saline intraperitoneally for five days. Each rat is evaluated at the same time of day in the same experimental cage. Behavioral reactions are recorded and encouragement (milk) and punishment (electric shock) are given using appropriate automated equipment.

Koe B: Lihasjännityksen laukeaminen mitataan arvioimalla testattavan yhdisteen vaikutus strykniinillä indusoituun tartuntaan, jonka M.J. Orloff et ai. ovat esittäneet julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 70, 25^ (19^9), ja josta muunnelman ovat esittäneet G. Chen ja B. Bohner julkaisussa J. Pharmacol, and Exp. Therap. 117» 1^2 (1956). Strykniinin vastavaikutushavainnot tehdään hiirillä antamalla oraalisesti annos, jonka suuruus on 25 - 500 mg/kg ruumiin painoa, ja määrittämällä yhdisteen vaikutus strykniinillä indusoituun tartuntakynnykseen.Experiment B: Trigger of muscle tension is measured by evaluating the effect of a test compound on strychnine-induced infection by M.J. Orloff et al. have reported in Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 70, 25 ^ (19 ^ 9), and a variation of which is presented by G. Chen and B. Bohner in J. Pharmacol, and Exp. Therap. 117 »1 ^ 2 (1956). Observations of strychnine antagonism are made in mice by oral administration of a dose of 25 to 500 mg / kg body weight and determination of the effect of the compound on the strychnine-induced infection threshold.

Koe C: Hiirten käyttaytyrnismittaus, jonka S. Irwin on esittänyt julkaisussa Gordon Research Conference on medicinal Chemistry, 1959j s. 133· Tässä mittauksessa tehdään havaintoja sellaisista oireista kuin haparointi, liikunnallisen aktiivisuuden heikkeneminen ja suoristumisrefleksin menetys sen jälkeen, kun hiirille on annettu vatsaontelonsisäisesti testattavaa yhdistettä annos, jonka suuruus on 10 - 300 mg/kg ruumiin painoa.Experiment C: A benchmark measurement of mice reported by S. Irwin in Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, 1959j p. 133 · This measurement observes symptoms such as groping, impaired locomotor activity, and loss of straightening reflex after intraperitoneal administration of a test compound. a dose of 10 to 300 mg / kg body weight.

Edellä esitetyn valossa voidaan kaavan (I) mukaista yhdistettä sekoitet-runa farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen käyttää tehokkaina määrinä lämminverisillä eläimillä, ihminen mukaanluettuna, kun halutaan saad^aiikaan 59993 5 keskushermostoa lamauttava vaikutus. Käytettäessä näitä aineita tähän tarkoitukseen voi annoksen suuruus vaihdella välillä noin 15 - 500 mg ja sopivimmin noin 15 - 250 mg.In view of the above, the compound of formula (I) may be used in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier in effective amounts in warm-blooded animals, including man, when a central nervous system depressant effect is desired. When these agents are used for this purpose, the dose may vary from about 15 to 500 mg, and preferably from about 15 to 250 mg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin tätä keksintöä. Ellei toisin ilmoiteta on kyseessä paino-osat.The following examples further illustrate this invention. Unless otherwise stated, these are parts by weight.

Esimerkki 1 l-m-kloorifenyyli-3-(l~metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aineExample 1 1-m-Chlorophenyl-3- (1-methyl-U-oxo-2-imidazolidinylidene) urea

Suspensioon, jossa on kreatiniinia (5 *66 g, 0,05 moolia) 150 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF), lisätään 7,68 g (0,05 moolia) m-kloorifenyyli-isosyanaat-tia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja kuumennetaan höyryhauteella 30 minuuttia.To a suspension of creatinine (5 x 66 g, 0.05 mol) in 150 ml of dry dimethylformamide (DMF) is added 7.68 g (0.05 mol) of m-chlorophenyl isocyanate. The mixture is stirred for 2 hours and heated on a steam bath for 30 minutes.

Tänä aikana liuos muuttuu kirkkaaksi (keltainen). Liuos suodatetaan ja suodos jäähdytetään. Suodokseen lisätään jäätä ja jäävettä. Saadaan vaaleankeltainen sakka, joka suodatetaan. Kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta ja tetrahydrofuraanieetteri-seoksesta,saadaan l-m-kloorifenyyli-3-(1-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta puhtaana, sp. l8o- l8o,5°C.During this time, the solution turns clear (yellow). The solution is filtered and the filtrate is cooled. Ice and ice water are added to the filtrate. A pale yellow precipitate is obtained which is filtered. Recrystallization from acetone-methanol and tetrahydrofuran ether gives 1-m-chlorophenyl-3- (1-methyl-U-oxo-2-imidazolidinylidene) urea in pure form, m.p. 188-18 ° C.

Analyysi: Laskettu C^H^CIN^O^: C U9,5U, H U,l6 /5 löydetty C U9,l+5, H U,19 %Analysis: Calculated for C ^ H ^ CIN ^ O ^: C U9.5U, H U, 16/5 found C U9.1 + 5, H U, 19%

Esimerkki 2 l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-U-oksP-2-imidatsolidinylideeni)virtsaraineen hydraattiExample 2 1-m-Chlorophenyl-3- (1-methyl-U-oxy-2-imidazolidinylidene) urea hydrate

Noin 120 g puhdasta, esimerkin 1 mukaan valmistettua l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta liuotetaan UOO ml:aan dimetyyliformamidia, ja seos kaadetaan voimakkaasti sekoittaen noin 3»5 litraan vettä. Syntyneet hienot l-m-kloorifenyyli-3-(l-metyyli-h-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)virtsa-ainehydraattikiteet kerätään talteen suodattamalla, pestään hyvin vedellä, kuivataan huoneen lämmössö U päivää ja kuivataan huoneen lämmössä 5»0 mm:n tyhjössä vielä 8 tuntia; saanto 120 g, sp. l8o,5 ~ l8l,5°C.About 120 g of pure 1-m-chlorophenyl-3- (1-methyl-U-oxo-2-imidazolidinylidene) urea prepared according to Example 1 are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and the mixture is poured with vigorous stirring into about 3-5 liters of water. The resulting fine 1-chlorophenyl-3- (1-methyl-h-oxo-2-imidazolidinylidene) urea hydrate crystals are collected by filtration, washed well with water, dried at room temperature for U days and dried at room temperature under a vacuum of 5 x 0 mm. another 8 hours; yield 120 g, m.p. 18.5-518.5 ° C.

Analyysi: . H20 Laskettu: C U6,Ul, H U,60, N 19,68, H20 6,33 % Löydetty: C U6,U3, H k,62, N 19,83 H20 6,37, 6,59, 6,Ui %Analysis:. H 2 O Calculated: C U 6, Ul, HU, 60, N 19.68, H 2 O 6.33% Found: C U 6, U 3, H k, 62, N 19.83 H 2 O 6.37, 6.59, 6, U 1 %

Esimerkki 3 l-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni) virtsa-aineExample 3 1- (2,6-Dichlorophenyl) -3- (1-methyl-U-oxo-2-imidazolidinylidene) urea

Menettelemällä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä ekviva-lenttista määrää 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia m-kloorifenyyli-isosyanaatin tilalla, saadaan l-(2,6-dikloorifenyyli)-3-(l-metyyli-U-okso-2-imidatsolidinylideeni ) virtsa-ainetta, sp. 211 - 212°C (hajoaa).By proceeding as described in Example 1, but using an equivalent amount of 2,6-dichlorophenyl isocyanate instead of m-chlorophenyl isocyanate, 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- (1-methyl-U-oxo-2- imidazolidinylidene) urea, m.p. 211-212 ° C (decomposes).

Analyysi Laskettu: C 1+3,87, H 3,35 % Löydetty: C 1+3,55, H 3,31 % I·.' ' 6 59993Analysis Calculated: C 1 + 3.87, H 3.35% Found: C 1 + 3.55, H 3.31% I ·. '6 59993

Esimerkki 4 l-(l-metyyll-4-okso-2-imldat8olidlpylideeni)-5-p-aetokelfenyylivirtsa- aineExample 4 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylpylidene) -5-p-acetocephenylurea

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatinilnia (11,88 g, 0,103 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 13 minuutin aikana p-metoksifenyyli-isosyanaattia (14, 91 g, 0,100 moolia). Seosta sekoitetaan 8 tuntia, ja sen jälkeen se kaadetaan noin 300 ml:aan jäävettä ja saadaan kiteinen tuote, joka suodatetaan, pestään vedellä ja puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä kahdesti tetrahydrofuraani-metanoliseoksesta. Kiteinen tuote saatetaan pienenpään kokoon siten, että liuotetaan se mahdollisimman pieneen määrään dinetyyliformanidia, lisätään liuos noin 1,1 litraan voimakkaasti sekoitettua vettä, suodatetaan syntyneet kiteet talteen ja kuivataan niitä vakuuaissa, huoneen lämpötilassa 24 tuntia, sp. 193 - 195°C (hajoaa).To a stirred and cooled suspension of creatinine (11.88 g, 0.103 mol) in 100 mL of dry dimethylformamide is added dropwise over 13 minutes p-methoxyphenyl isocyanate (14.91 g, 0.100 mol). The mixture is stirred for 8 hours, then poured into about 300 ml of ice water to give a crystalline product which is filtered, washed with water and purified by recrystallization twice from tetrahydrofuran-methanol. The crystalline product is sized at the small end by dissolving it in as little dimethylformamide as possible, adding the solution to about 1.1 liters of vigorously stirred water, filtering the resulting crystals and drying them in vacuo at room temperature for 24 hours, m.p. 193-195 ° C (decomposes).

Esimerkki 3Example 3

Menettelemällä esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta sijoittamalla tilalle ekvivalenttiset määrät vastaavaa imidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia, saadaan seuraavat tuotteet! l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(3,4-dikloorifenyyli)-By proceeding as described in Example 4, but substituting equivalent amounts of the corresponding imidazolidin-4-one and the corresponding aryl isocyanate, the following products are obtained! L- (l-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (3,4-dichlorophenyl) -

OO

virtsa-aineen hemihydraatti, sp· 199 - 202 C hajoaa l-(l-metyyli-4-okeo-2-imidateolidinylideeni)-3-m-netokeifenyylivirtsa-urea hemihydrate, m.p. 199-202 ° C decomposes 1- (1-methyl-4-oko-2-imidateolidinylidene) -3-m-netcophenylurea

OO

aineen hydraatti, sp. 144 C, ja l-m-kloorifenyyli-3-(4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp.hydrate of the substance, m.p. 144 ° C, and 1-m-chlorophenyl-3- (4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p.

225 - 227°C hajoaa.225-227 ° C decomposes.

Esimerkki 6 l-(l-netyyli-4-okso-2-imldatsolldlnylldeeni)-5-p-kloorifenyyllvirtsa- aineExample 6 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -5-p-chlorophenyl urea

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatinilnia (11,88 g, 0,105 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain p-kloorifenyyli-i80syanaattia (15,36 g, 0,100 moolia). Seosta sekoitetaan 16 tuntia, ja sitten se kaadetaan noin 500 mitään jäävättä, jolloin saadaan kiteinen tuote, joka suodatetaan talteen, pestään vedellä, uudelleenkitey-tetään kahdesti asetoni-metanoliseoksesta, kerran tetrahydrofuraanista ja vielä kerran dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta. Saatua puhdasta 1—(1— metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3“P-kloorifenyylivirtsa-ainetta kuivataan 24 tuntia vakuumiesa, sp. 190 - 192°C hajoaa.To a stirred and cooled suspension of creatinine (11.88 g, 0.105 mol) in 100 mL of dry dimethylformamide is added dropwise p-chlorophenyl iocyanate (15.36 g, 0.100 mol). The mixture is stirred for 16 hours and then poured onto about 500 g of ice without residue to give a crystalline product which is filtered off, washed with water, recrystallized twice from acetone-methanol, once from tetrahydrofuran and once more from dimethylformamide-methanol. The resulting pure 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3'-P-chlorophenyl urea is dried for 24 hours in vacuo, m.p. 190-192 ° C decomposes.

Esimerkki 7 l-(l-metyyll-4-okBo-2-lmldat8olldin.Ylideenl)-^-p-tolyyllvirtsa-alne Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa on kreatlniinia (11,88 g, 0,105 moolia) 100 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin 7 59993 aikana tipoittain p-tolyyli-isosyanaattia (15,31 g, 0,100 moolia). Kun seosta sekoitetaan 3,5 tuntia, ja se kaadetaan noin 500 mitään jäävettä, saadaan tuotteeksi valkoisia kiteitä, jotka suodatetaan talteen ja pestään vedellä.Example 7 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidazol-ylidene) -N-p-tolyl urea Alne To a stirred and cooled suspension of creatine (11.88 g, 0.105 mol) in 100 mL of dry dimethylformamide is added. P-tolyl isocyanate (15.31 g, 0.100 mol) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 3.5 hours and pouring into about 500 g of ice water, white crystals are obtained which are filtered off and washed with water.

Kun uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta ja tetrahydxo furaani-meta-noliseoksesta, saadaan tuotteeksi l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)-3-p-tolyylivirtsa-ainetta. Kiteiden kokoa pienennetään siten, että ne liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään dimetyyliformamidia, ja näin saatu liuos lisätään 1,1 litraan voimakkaasti sekoitettua vettä, suodatetaan ja saatuja hienoja kiteitä kuivataan vakuumissa 24 tuntia, sp. 198 - 200°C hajoaa.Recrystallization from acetone-methanol and tetrahydrofuran-methanol gives 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-p-tolyl urea. The size of the crystals is reduced so that they are dissolved in as little dimethylformamide as possible, and the solution thus obtained is added to 1.1 liters of vigorously stirred water, filtered and the fine crystals obtained are dried under vacuum for 24 hours, m.p. 198-200 ° C decomposes.

Esimerkki 8 l-(l-metyyli-4-okso-2-iaidateolidinylideeni)-3-m-tolyylivirtsa-aine valmistetaan samoin kuin esimerkissä 7» mutta käytetään ekvivalenttia määrää m-tolyyli-isosyanaattia p-tolyyli-isosyanaatin tilalla} reaktioaika on kuusi tuntia} uudelleenkiteytetään kahdesti tetrahydrofuraanimetanoli-seoksesta} sp. 1Θ5 - 185°C hajoaa.Example 8 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidateolidinylidene) -3-m-tolyl urea is prepared as in Example 7 »but using an equivalent amount of m-tolyl isocyanate instead of p-tolyl isocyanate} reaction time is six hours} recrystallized twice from tetrahydrofuran-methanol} m.p. 1Θ5 - 185 ° C decomposes.

Esimerkki 9 l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-m-trifluorimetyyli-fenyylivirtsa-aine valmistetaan samoin kuin esimerkissä 7« mutta käytetään ekvivalenttia määrää m-trifluorifenyyli-isosyanaattia p-tolyyli-isosyanaatin tilalla} reaktioaika on kuusi tuntia; uudelleenkiteytetään asetoni-metanoliseoksesta; sp. 197 - 198°C hajoaa.Example 9 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-trifluoromethyl-phenyl urea is prepared as in Example 7 «but using an equivalent amount of m-trifluorophenyl isocyanate instead of p-tolyl isocyanate} reaction time is six hours; recrystallized from acetone-methanol; mp. 197-198 ° C decomposes.

Esimerkki 10 1—(l-metyyll-4-okso-2-lmidatsolldlnylideenl)-3-(2,6-ksylyylj)ylrtsa-alneExample 10 1- (1-Methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (2,6-xylyl) yl-alne

Suspensiota, jossa on 5*66 g (0,05 moolia) kreatiniinia je 7,36 g (0,05 moolia) 2,6-keylyyli-ieoeyaaaattia 200 mltssa tetrahydrofuraania, refluksoidaan yön yli (noin 15 tuntia). Kun kuuma liuos suodatetaan ja suodos laimennetaan eetterillä noin 400 mliksl, saadaan epäpuhdas tuote.A suspension of 5 x 66 g (0.05 moles) of creatinine and 7.36 g (0.05 moles) of 2,6-keylyl isoeateate in 200 ml of tetrahydrofuran is refluxed overnight (about 15 hours). When the hot solution is filtered and the filtrate is diluted with ether to about 400 ml, the crude product is obtained.

Kun uudelleenkiteytetään metanelieta, saadaan puhdasta l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(2,6-keylyyli)virtsa-ainetta, sp. 190°C hajoaa.Recrystallization of methane gives pure 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (2,6-keylyl) urea, m.p. 190 ° C decomposes.

Analyysi: (260,30) C 59.98 H 6,20 £ Löydetty: C 60,17 H 6,24 #Analysis: (260.30) C 59.98 H £ 6.20 Found: C 60.17 H 6.24 #

Esimerkki 11 l-(l-metyyll-4-okso-2-teldatsolldlnylldeeni)-^-fenyyllvirtsa-alneExample 11 1- (1-Methyl-4-oxo-2-teldazolidinylidene) -N-phenylurea-Alne

Menetellään samoin kuin esimerkissä 6, mutta käytetään ekvivalenttia määrää fenyyli-isosyanaattia p-metoksifenyyli-isosyanaatin tilalla, jolloin lopputuotteeksi saadaan l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirtsa-ainetta, sp. (185°) 187 - 189°C.Proceed as in Example 6, but using an equivalent amount of phenyl isocyanate instead of p-methoxyphenyl isocyanate to give the final product 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-phenylurea, m.p. (185 °) 187-189 ° C.

R 59993R 59993

EelMarkkl 12EelMarkkl 12

Kun menetellään samoin kuin esimerkissä 6, mutta käytetään ekvivalenttia määrää vastaavaa 2-amino-l-alempialkyyli-imidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia, saadaan seuraavat tuotteet: l-(l-etyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirtsa-aine; 3-n-bronifenyyli-l-(l-netyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 183 - 184°C hajoaa; 3-p-etoksifenyyli-l-(l-n-oktyyli-4-okso-2-imidat80lidinylideeni)virtsa-aine; 3-m-etyylifenyyli-l-(l-etyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine; l-(3,4-dimetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 219 - 221°C hajoaa; l-(p-trifluorinetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-inidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, sp. 197 ~ 200°C hajoaa; l“(p-tert.-butyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okeo-2-imidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, ep. 188 - 189°C ja 1—(3-n-propyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 167 - 168°C.Following the same procedure as in Example 6, but using an equivalent amount of the corresponding 2-amino-1-lower alkylimidazolidin-4-one and the corresponding aryl isocyanate, the following products are obtained: 1- (1-ethyl-4-oxo-2-indidazolidinylidene) -3-fenyylivirtsa material; 3-n-Bronophenyl-1- (1-methyl-4-oxo-2-indidazolidinylidene) urea, m.p. 183-184 ° C decomposes; 3-p-ethoxyphenyl-L- (l-n-octyl-4-oxo-2-imidat80lidinylideeni) urea; 3-m-ethylphenyl-L- (l-ethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea; 1- (3,4-dimethylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 219-221 ° C decomposes; 1- (p-trifluoroethylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-indidazolidinylidene) urea, m.p. 197 ~ 200 ° C decomposes; 1 '(p-tert-butylphenyl) -3- (1-methyl-4-oko-2-imidazolidinylidene) urea, ep. 188-189 ° C and 1- (3-n-propylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 167-168 ° C.

Esimerkki 13 1—(3-kloorifenyyli)-3-(1.3-dlnetyyll-4-okso-2-inldatsolidinylideeni) virtsa-aineExample 13 1- (3-Chlorophenyl) -3- (1,3-dimethyl-4-oxo-2-indazolidinylidene) urea

Seosta, jossa on 6,35 g (0,050 moolia) l,3-dimetyyli-2-iminoimidatsoli-din-4-onia, 7,85 g (0,050 moolia) 3~kloorifenyyli-isosyanaattia ja 75 tai tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Kun uudel-leenkiteytetään kahdesti asetonitriili-eetteriseoksesta, saadaan puhdasta l-(3-kloorifenyyli)-3-(l,3-dimetyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-ainetta, sp. 134 - 137°C.A mixture of 6.35 g (0.050 mol) of 1,3-dimethyl-2-iminoimidazolidin-4-one, 7.85 g (0.050 mol) of 3-chlorophenyl isocyanate and 75 or tetrahydrofuran is stirred at room temperature for four hours. hours. The solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from acetonitrile. Recrystallization twice from acetonitrile-ether gives pure 1- (3-chlorophenyl) -3- (1,3-dimethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 134-137 ° C.

KnimA-rlrlrl Ί4 1—(3-kloori-2.6-dlmetyyllfenyyli)-3-(l-metyyll-4-okso-2-lmidatsolidl-nylideenl)virtsa-aineKnimA-rlrlrl Ί4 1- (3-chloro-2,6-dimethylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidin-nylidene) urea

Sekoitettuun suspensioon, jossa om 7,92 g (0,07 moolia) kreatlniinia 50 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 9*08 g (0,05 moolia) 3-lcloori- 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitetaan neljä tuntia, ja sen jälkeen siitä poistetaan reagoimaton kreatiniinl suodattamalla piimään läpi. Kun lisätään suuri ylimäärä jäävettä, syntyy kumimainen, puolikiinteä massa, joka vähitellen kiteytyy. Tuotteeseen puhalletaan kuivatusilmaa 18 tuntia, ja sen jälkeen se kiteytetään asetoni-eetteriseoksesta. Tuote liuotetaan lopuksi dikloorinetaaniin ja syntynyt liuos suodatetaan piinaan läpi. Kun konsentroidaan ja laimennetaan eetterillä, saadaan puhdasta 1—(3— 9 59993 kloori-2,6-dimetyylifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni) virtsa-ainetta, sp. 140 - 141,5 C.To a stirred suspension of 7.92 g (0.07 moles) of creatine in 50 ml of dry dimethylformamide is added 9 * 08 g (0.05 moles) of 3-chloro-2,6-dimethylphenyl isocyanate. The reaction mixture is stirred for four hours, after which unreacted creatinine is removed by filtration through diatomaceous earth. When a large excess of ice water is added, a gummy, semi-solid mass is formed which gradually crystallizes. The product is blown with drying air for 18 hours and then crystallized from acetone-ether. The product is finally dissolved in dichloroethane and the resulting solution is filtered through silicon. Concentration and dilution with ether gives pure 1- (3-9,59993 chloro-2,6-dimethylphenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 140 - 141.5 C.

Esiaerkkl 15 l-(2.6-dlmetyylifenyyli)-3-(5.5-dlfenyyli-4-okso-2-lfflidatBolldinyli- deeni)virtsa-alnePrecursor 15 1- (2,6-dimethylphenyl) -3- (5,5-diphenyl-4-oxo-2-ylideneBolldinylidene) urinary Alne

Suspensiota, jossa on 6,95 g (0,0306 aoolia) 5,5-difenyyli-2-aaino-2-imidatsolidin-4-onia 300 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsitellään 4,3 g:lla (0,0306 aoolia) 2,6-diaetyylifenyyli-isosyanaattia. Heaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia 40°Ctssa. Seos kaadetaan kylmään veteen ja syntynyt kiinteä aine suodatetaan talteen. Epäpuhtaaseen tuotteeseen lisätään ensin 30 ml vettä samalla lämmittäen, ja sitten läänitettyyn suspensioon lisätään asetonia (1,5 litraa) kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Kun liuos haihdutetaan 300 mliksi, jäähdytetään ja syntynyt kiinteä aine suodatetaan talteen, saadaan puhdasta l-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-(5»5-difenyyli-4-okso-2-imidat8olidinylideeni)virtsa-ainetta, ei sulamispistettä 350°C mennessä.A suspension of 6.95 g (0.0306 aol) of 5,5-diphenyl-2-amino-2-imidazolidin-4-one in 300 ml of dry dimethylformamide is treated with 4.3 g (0.0306 aol) of 2 6-diaetyylifenyyli diisocyanate. The reaction mixture is stirred for two hours at 40 ° C. The mixture is poured into cold water and the solid formed is filtered off. To the crude product is first added 30 ml of water while heating, and then acetone (1.5 liters) is added to the sintered suspension until all the solid has dissolved. Evaporation of the solution to 300 ml, cooling and filtration of the resulting solid give pure 1- (2,6-dimethylphenyl) -3- (5,5-diphenyl-4-oxo-2-imidazololidinylidene) urea, no melting point 350 ° C.

Analyysi: C24H22N4°2 Laskettu: C 72,32 H 5,56 $ Löydetty: C 72,00 H 5,68 ioAnalysis: C24H22N4 ° 2 Calculated: C 72.32 H $ 5.56 Found: C 72.00 H 5.68 io

Esimerkki 16 1-(1.3-dimetyyli-4-okso-2-imidatsolldlnylldeenl)-3-(2.6-dimetyyli- fenyyli)virtsa-aineExample 16 1- (1,3-Dimethyl-4-oxo-2-imidazolidinyl) -3- (2,6-dimethylphenyl) urea

Seosta, jossa on 6,35 g (0,050 moolia) l,3-dimetyyli-2-iminoimidatsoli-din-4-onia ja 7,25 g (0,50 moolia) 2,6-diaetyylifenyyli-ieosyanaattia 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan ensin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sen jälkeen refluksoidaan 50 minuuttia. Kun reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, saadaan kiinteätä ainetta, joka kiteytetään tetra-hydrofuraani-eetteriseoksesta. Kun kiteytetään vielä kahdesti samasta liuo-tineeoksesta, saadaan puhdasta l-(l,3-dimetyyli-4-okso-2-imldatsolidinyli-deeni)-3-(2,6-4imetyylifenyyli)virtsa-ainetta, sp. 115,5 - 118,5°C.A mixture of 6.35 g (0.050 mol) of 1,3-dimethyl-2-iminoimidazolidin-4-one and 7.25 g (0.50 mol) of 2,6-diaethylphenyl iocyanate in 75 ml of dry tetrahydrofuran, first stirred at room temperature for two hours and then refluxed for 50 minutes. Evaporation of the reaction mixture to dryness in vacuo gives a solid which is crystallized from a tetrahydrofuran-ether mixture. Recrystallization twice more from the same solvent mixture gives pure 1- (1,3-dimethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (2,6-4-methylphenyl) urea, m.p. 115.5-118.5 ° C.

Esimerkki 17Example 17

Kun menetellään esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, mutta sijoitetaan ekvivalentit määrät vastaavaa imidateolidin—4—onia ja vastaavaa aryyli-ieosyanaattia l,3-diaetyyli-2-iminoimidatsolidin-4-onin ja 2,6-dimetyylifenyyli-isoeyanaatin tilalle, saadaan seuraavat tuotteet: l-(3-kloorifenyyli)-3-(l-oktyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virt sa-aine, sp. 98 - 100°C| l-(l-oktyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirt8a-aine, sp.By proceeding as described in Example 16, but substituting equivalent amounts of the corresponding imidateolide-4-one and the corresponding aryl ieocyanate for 1,3-diaethyl-2-iminoimidazolidin-4-one and 2,6-dimethylphenyl isoeyanoate, the following products are obtained: - (3-chlorophenyl) -3- (1-octyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 98-100 ° C | 1- (1-octyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-phenyl stream 8a, m.p.

109,5 - 110°C; 1-(5-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-4-okso-5-bentsyyli-2-imidatsolidinylideeni)-virtsa-aine, βρ. I67 - 160°C ja 10 5 99 9 3 l-(l-metyyli-4“Okso-5“bentsyyli-2-imidatsolidinylideeni)-3-fenyylivirt8a-aine, sp. 158 - 160°C.109.5-110 ° C; 1- (5-chlorophenyl) -3- (1-methyl-4-oxo-5-benzyl-2-imidazolidinylidene) urea, βρ. 177-160 ° C and 10,599,9,3- (1-methyl-4'-oxo-5'-benzyl-2-imidazolidinylidene) -3-phenyl stream, m.p. 158-160 ° C.

Esimerkki 18 l-(l-metyyli-4-okBO-2-inidat8olldinylldeenl)-3-n-nltrofenyylivlrtsa-aine Sekoitettuun suspensioon, jossa on 12,45 8 (0,11 moolia) kreatiniiniä 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 16,41 g (0,1 moolia) m-nitrofenyyli-isosyanaattia (kiteytetty bentseeni-pentaaniseoksesta). Yhdeksän tunnin kuluttua lisätään hitaasti jäävettä kunnes tapahtuu kiteytyminen. Suuri ylimäärä jäävettä saostaa tuotteen kumimaisiksi kiteiksi, jotka sitten kiteytyvät. Epäpuhtaan tuotteen annetaan kuivua ilmassa useita päiviä. Kun uudelleenkiteytetään ensin tetrahydrofuraani-vesiseoksesta ja sitten tetra-hydrofuraanista, saadaan puhdasta l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinyli-deeni)-3-m-nitrofenyylivirtsa-ainetta, sp. 182 - 188°C hajoaa.Example 18 1- (1-Methyl-4-oxo-2-indidazolidinylidene) -3-n-nitrophenyl compound To a stirred suspension of 12.45 δ (0.11 moles) of creatinine in 100 ml of dry dimethylformamide is added 16 .41 g (0.1 mol) of m-nitrophenyl isocyanate (crystallized from benzene-pentane mixture). After nine hours, slowly add ice water until crystallization occurs. A large excess of ice water precipitates the product into rubbery crystals which then crystallize. The impure product is allowed to air dry for several days. Recrystallization first from tetrahydrofuran-water and then from tetrahydrofuran gives pure 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3-m-nitrophenyl urea, m.p. 182-188 ° C decomposes.

Esimerkki 19Example 19

Kun menetellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla, mutta käytetään ekvivalentti määrä vastaavaa aryyli-isosyanaattia 2,6-dimetyylifenyyli-isosyanaatin tilalla, saadaan seuraavat tuotteet) l-(l-metyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-3-(p-nitrofenyyli)virtsa-aine, sp. 220 - 223°C ja l-(p-dimetyyliaminofenyyli)-5-(l-metyyli-4-okso-2-imidateolidinylideenl)-virtsa-aine, sp. 210 - 216 C hajoaa.Following the procedure described in Example 18, but using an equivalent amount of the corresponding aryl isocyanate in place of 2,6-dimethylphenyl isocyanate, the following products are obtained: 1- (1-methyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) -3- (p-nitrophenyl ) urea, m.p. 220-223 ° C and 1- (p-dimethylaminophenyl) -5- (1-methyl-4-oxo-2-imidateolidinylidene) urea, m.p. 210-216 C decomposes.

Esimerkki 20Example 20

Kun menetellään esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, mutta käytetään ekvivalenttia määrää.vastaavaa laidatsolidin-4-onia ja vastaavaa aryyli-isosyanaattia kreatiniinin ja 2,6-ksylyyli-ieosyanaatin tilalla, saadaan seuraavat tuotteet) 1-(3-kloorifenyyli)-3-(3-aetyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)virtsa-aine, sp. 169 - 171°C ja l-(3-kloorifenyyli)-3-(5,5-difenyyli-4-okso-2-imidatsolidinylideeni)-virtea-aine, sp. 274 - 277°C.Proceeding as described in Example 10, but using an equivalent amount of the corresponding lazazolidin-4-one and the corresponding aryl isocyanate in place of creatinine and 2,6-xylyl isocyanate, the following products are obtained: 1- (3-chlorophenyl) -3- (3 -ethyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) urea, m.p. 169-171 ° C and 1- (3-chlorophenyl) -3- (5,5-diphenyl-4-oxo-2-imidazolidinylidene) effervescent, m.p. 274-277 ° C.

Claims (1)

59993 li Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien l+-okso-2-imidatsolidinylideeni-virtsa-aineiden valmistamiseksi, joiden kaava on R3"| V N-C-NH-Ar (i) jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, R^ on vety tai alempi alkyyli , R^ on vety tai fenyyli, R^ on vety, fenyyli tai bentsyyli ja Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on mono-, di- tai trisubstituoitu alempi-alkyylillä, alempi-alkoksilla, trifluorimetyylillä, halogeenilla, nitrolla tai di-alempi-alkyyliaminolla, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on % 3Ί (II) 0^^ N ' R1 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on OCN-Ar (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä, aproottisessa, orgaanisessa liuottimessa.Claim: A process for the preparation of therapeutically useful 1 + -oxo-2-imidazolidinylidene ureas of the formula R 3 "| V NC-NH-Ar (i) wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 1 is hydrogen or lower alkyl , R 1 is hydrogen or phenyl, R 1 is hydrogen, phenyl or benzyl and Ar 1 is phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, halogen, nitro or di-lower alkylamino , characterized in that a compound of formula% 3Ί (II) O ^ N 'R1 wherein R1, R1 and R1 have the same meaning as above is reacted with a compound of formula OCN-Ar (III) wherein Ar means the same as above, in an inert, aprotic, organic solvent.