DE2445584B2 - L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

HO
HO
CH3 CH2-C-Y
NH2
in der die Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls durch übliche Schulzgruppen geschützt sind und Y—COOH, —CO-Halogen oder eine Carbonsäuresalz-Gruppe ist, oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X —C-R3
R2
in der R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkalimetall—0—, ein Halogenatom oder eine substituierte —SO3-Gruppe darstellt, in üblicher Weise verestert, gegebenenfalls die Schutzgruppen auf übliche Weise entfernt und gegebenenfalls die L-Form in an sich bekannter Weise abtrennt.
5. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1 mit 3 als Wirkstoff.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß sich verschiedene Alaninverbindungen für die Behandlung von Hypertonie eignen (vgl. US-PS 28 68 818). Ferner ist bekannt, daß Hypertonie bevorzugt mit L-ix- Methyl - 3,4 - dihydroxyphenylalanin behandelt wird, da die D-Form in therapeutischer Hinsicht inert und lediglich die L-Form therapeutisch aktiv ist. Durch Abtrennung der D-Form werden somit die Toxizität herabgesetzt und die Wirksamkeit gesteigert (vgl. US-PS 33 44 023 und GB-PS 9 36 074). Das L-Isomere von a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin wird üblicherweise als »L-a-Methyldopa« oder »Methyldopa« bezeichnet. Außerdem ist bekannt, daß sich die Alkylester von L- oder DL-«-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin für die Notbehandlung von Hypertonie durch parenterale Verabreichung eignen (vgl. die US-PS 32 30 143).
ίο Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit zur Behandlung von Hypertonie zur Verfügung zu stellen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprächen definiert.
Hinsichtlich der L-Isomeren sei festgestellt, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom das die Amino- und die Methylgruppe im Säureanteil des Moleküls tragende Kohlenstoffatom ist. Wenn von der »L-Konfiguration« die Rede ist, bezieht sich dies auf den Säureanteil des Moleküls. »L-Konfiguration« bezieht sich auf die Stereokonfiguration und nicht auf die optische Drehung, obwohl in diesem Falle die L-Stereokonfiguration die I- oder Lävo-Form des optischen Isomeren darstellt. Es wird jedoch auch betont, daß in einigen Fällen, d. h. wenn R1 und R2 verschiedene Reste darstellen, das Kohlenstoffatom, an welches diese Reste gebunden sind, ebenfalls asymmetrisch ist und somit entweder in der L- oder in der D-Kon-
jo figuration auftreten kann. Wie nachstehend erläutert wird, sind beide Isomeren dieses Molekülanteils der Verbindung aktiv. Wie weiterhin dargelegt wird, wurden diese Stereoisomeren voneinander getrennt; ihre Stereokonfiguration wurde jedoch nicht be-
J5 stimmt, so daß sie lediglich als das »α-Isomere« bzw. »/^-Isomere« bezeichne! werden. Auf jeden Fall ist sowohl das «- als auch das //-Isomere unabhängig von der jeweiligen Stereokoinfiguration aktiv.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt der Aminosäureanteil des Moleküls in der L-Stereokonfiguration vor. Bei der Bezeichnung »pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz« handelt es sich um eine geläufige Ausdrucksweise, welche die Verbindungen umfaßt, die durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Beispiele dafür sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
Die Formulierung »das im wesentlichen vom D-Isomeren freie L-Isomere einer Aminosäure« bedeutet, daß das D-Isomere in Anteilen von nicht mehr als etwa 10% vorliegt. Es ist jedoch von Vorteil, wenn das Gemisch nahezu überhaupt kein D-Isomeres enthält. Wenn in den nachfolgenden Beispielen vom L-Isomeren die Rede ist, liegt die betreffende Verbindung nahezu zu 100% (d. h. deutlich oberhalb 99%) in der L-Konfiguration vor.
Unter »Schutzgruppe« bzw. »blockierende Gruppe« ist eine beliebige Gruppe zu verstehen, welche die Amino- oder Hydroxylgruppen während der Reaktion schützt. Beispiele für geeignete blockierende Gruppen für das Stickstoffatom sind die Carbobenzyloxy-, p-Methoxycarbobenzyloxy-, die Trifluoracetylgruppe und HCl. Geeignete blockierende Gruppen für die Hydroxylgruppe sind die Diphenylketalgruppe für beide Hydroxylgruppen sowie die Acetyl- und Carbobenzyloxygruppe Tür die einzelnen Hydroxylgruppen, sowie andere derartige Reste. Der Substituent in
der »substituierten—SO^-Gruppe« kann nahezu jeder beliebige Rest sein, da diese Reste bei der Veresterung leicht abgespalten werden und die Art des Restes keine maßgebliche Bedeutung hat.
Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren racemische Gemische erzeugt werden, ist es zuweilen vorteilhaft, diese in ihr L- und D-Isomeres aufzutrennen. Die Isomeren können in jeder Stufe der Synthese voneinander getrennt werden. In den meisten Fällen ist es zweckmäßig, die Trennung vor der Herstellung des Endprodukts vorzunehmen. In anderen Fällen (z. B. wenn R1 und R2 verschiedene Reste darstellen und der Säureanteil in der L-Konfiguration vorliegt), erhält man als Endprodukt ein Gemisch von Diastereomeren, welche man direkt durch Kristallisation oder durch Bildung einfacher Derivate unter Kristallisation voneinander trennen kann. Es ist jedoch bei weitem günstiger, vom gewünschten Isomeren (d. h. dem L-lsomeren) auszugehen, wenn man das einzelne Isomere herstellen will. Man kann ferner ein Diastereomeres des erfindungsgemäß erzeugten racemischen Gemisches herstellen, um eine Trennung zu erreichen. In solchen Fällen kann eine optisch aktive Säure verwendet werden, beispielsweise Wein-, I O-Camphersulfon-, Äpfel-, Pyroglutamin- oder Menthoxyessigsäure. Die Auswahl der jeweiligen Säure kann nach Bedarf erfolgen und bereitet dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von Hypertonie bei Warmblütern.
Bei der Hypertoniebehandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Dosen von etwa 0,005 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Warmblüters, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 25 mg/kg, verabreicht. Die Dosierung muß dabei in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, der gewünschten Reaktion bezüglich der Blutdruckabnahme und auch vom Körpergewicht des Empfängers gewählt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimitteln eingesetzt werden, die vorzugsweise als Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, oder orale Lösungen oder Suspensionen, verabfolgt werden. Zur Herstellung fester Präparate, wie von Tabletten, vermischt man den Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungshilfsstoffen, wie Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesium-
stearat, Dicalciumphosphat, Gummen bzw. Polysacchariden, und teilweise ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger. Die als Tabletten oder Pillen vorliegenden neuen Präparate können derart in geschichteter Form hergestellt oder in anderer Weise abgemischt werden, daß man eine Dosierungsform erhält, welche den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung oder einer vorbestimmten stufenweisen Wirkung des eingeschlossenen Medikaments gewährleisten. Die Tablette oder Pille kann beispielsweise einen inneren und einen äußeren Dosierungsbestandteil aufweisen, wobei der letztere als Hülle über dem ersteren vorliegt. Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente, dünndarmlösliche Schicht voneinander ge-. trennt sein, welche der Auflösung im Magen widersteht und es ermöglicht, daß der innere Bestandteil unversehrt in das Duodenum gelangt oder mit verzögerter Wirkung freigesetzt wird. Für derartige magensaftresistente, dünndarmlösliche Schichten oder überzüge eignen sich die verschiedensten Materialien, z. B. mehrere polymere Säuren oder Gemische von polymeren Säuren mit z. B. Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders vorteilhafter magensaftresistenter, dünndarmlöslicher überzug beinhaltet ein Styrol/Maleinsäure-Copolymeres gemeinsam mit bekannten Materialien, welche die magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Eigenschaften des Überzugs begünstigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien oder mit einem Penetrans, wie Dimethylsulfoxid, verabfolgt werden.
Beispiele für flüssige Zubereitungsformen sind aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosöl oder Erdnußöl und Elixiere. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Suspendiermitte! für wäßrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummen bzw. Polysaccharide, wie Traganth, Gummiarabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine. Für die parenterale Verabfolgung werden sterile Suspensionen oder Lösungen benötigt. Für Injektionszwecke sind ferner isotonische Präparate, welche geeignete Konservierungsmittel enthalten, sehr gut geeignet.
Nachstehend sind die relativen antihypertonischen Wirkungen von Verbindungen der Erfindung bei spontan hypertonen Ratten im Vergleich mit bekannten Vergleichsverbindungen angegeben.
Allgemeine Formel der untersuchten Verbindungen
Relative antihypertonische
Wirkung
auf Gewichts- auf molarer
basis Basis
Bekannte Verbindungen
US-PS 33 44 023
US-PS 32 30 143
C2H5
1,2
Fortsetzung
Relative antihypertonischc
Wirkung
auf Gewichts- auf molarer
hasis Basis
Verbindungen der Erfindung (Beispiel Nr.)
5 (α-Isomeres)
CH2-O —C-C(CH3J3
CH-O-C-C(CH3),
CH-O-C-C(CH3J3
— CH-,- N-
1,4
1,6
1,9
2,5
1,9
2,3
2,7
3,4
9 (α-Isomeres)
CH3
-CH-N 3,1
4,4
9 (jMsomeres)
— CH-N 2,3
3,2
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist. »Verminderter Druck« bedeutet 20 bis 33,25 mbar bei 25 bis 35° C (sofern nicht anders angegeben). Wenn bei der Abtrennung eines Lösungsmittels unter vermindertem Druck gearbeitet wird, stellt das erhaltene Produkt häufig ein Solvat dar; das Beispiel bezieht sich daher auf die Bildung eines »konzentrierten« Produkts, obwohl das gesamte Lösungsmittel mit Ausnahme des an das Produkt gebundenen Teils entfernt wurde.
Beispiel 1
A) Herstellung von L-3-(3',4'-Diphenyl-
methylendioxyphenyl)-2-methyh'anin-
hydrochlorid
55
Ein Gemisch aus 19,3 g (0,0777MoI) L-3-(3;4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - hydrochlorid [L-a-Methyldopa-hydrochlorid] und 37 g (0,156 Mol) Dichlordiphenylmethan wird unter langsamem Ruhren in ein vorerhitztes ölbad von 190° C eingetaucht. Nachdem die Umsetzung eingesetzt hat, was sich durch eine kräftige Gasentwicklung äußert, rührt man das Reaktionsgemisch rasch 6 Minuten bei 190°C, nimmt es dann aus dem heißen ölbad und läßt es hierauf auf 25 bis 30°C abkühlen. Das aus 12 Ansätzen erhaltene Rohprodukt wird vereinigt und mit 3 Liter Diäthyläther aufgeschlämmt. Dann filtriert man, wäscht mit weiteren 2 Liter Diäthyläther und trocknet bei 30° C und einem Druck von 66,65 mbar. Danach wird das Produkt umkristallisiert, indem man es in Äthanol löst und durch Zugabe von Äthylacetat wieder ausfällt. Man erhält dabei 255 g (66,4%) L-3-(3 Λ -Diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methyI-alanin-hydrochlorid vom Fp. 267 bis 268° C (Zersetzung).
C23H21NO4HCI:
Berechnet ... C 67,07, H 5,39, N 3,40;
gefunden .... C 66,91, H 5,29, N 3,34.
B) Herstellung von L-N-Carbobenzyloxy-
3-(3;4'-diphenylmethylendioxyphenyI)-
2-methylalanin
Man rührt ein Gemisch aus 175 g (0,425 Mol) L - 3 - (3',4' - Diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methy 1-alanin-hydrochlorid, 1750 ml Aceton und 1750 ml Wasser unter Stickstoff bei einer Temperatur unterhalb 10°C, wobei man den pH-Wert durch langsame Zugabe von lOprozentiger Natronlauge auf 12,0 einstellt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 5 bis 7 Minuten bei 20 bis 300C mit 93 g (0,545 Mol) Carbobenzyloxychlorid, wobei man gleichzeitig lOprozentige Natronlauge zusetzt, um einen pH-Wert von 12,0 bis 12,2 aufrechtzuerhalten. Nach der vollständigen Zugabe des Carbobenzyloxychlorids rührt man den Ansatz 3 Stunden
bei 25 bis 300C. Anschließend dampft man die Hauptmenge des Acetons bei 25 bis 35° C unter vermindertem Druck ab, wodurch das Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats zur Ausfällung gelangt. Das Natriumsalz wird in 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit 200 ml 5prozentiger Natronlauge und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet anschließend über Magnesiumsulfat. Nach Zugabe von 17,5 g entfärbender Aktivkohle und Filtration durch eine Magnesiumsulfatschicht werden die Lösungsmittel bei 25 bis 35CC unter vermindertem Druck abgedampft. Man schlämmt den Rückstand zweimal mit jeweils 1 Liter eines Gemisches aus 20 Volumprozent Äthyläther und 80 Volumprozent Hexan auf und filtriert. Das erhaltene Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats wird in 1,5 Liter Äthylacetat gelöst. Man kühlt die Lösung auf 100C ab und stellt sie mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 ein. Der Äthylacetatextrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat bei 25 bis 35°C unter vermindertem Druck ein. Das N-Carbobenzyloxyderivat wird bei 25 bis 30° C und einem Druck von 0,2 bis 0,3 mm Hg weiter getrocknet. Dabei erhält man 169 g (78%) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylendioxyphenyl)-2-methylalanin.
C) Herstellung von Succinimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylendioxyphenyI)-
2-methylalaninat
Man rührt eine Lösung von 13,5 g (0,0265 Mol) L-N- Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxypheny!)-2-methylalanin, 2,7 g (0,027 Mol) Triäthylamin und 5,19 g (0,029 Mol) N-Brommethylbemsteinsäureimid in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid 16 Stunden bei 25 bis 30° C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt in 200 ml einer Mischung aus gleichen Volumteilen Chloroform und Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit 50 ml verdünnter (5prozentiger) Nalriumcarbonallösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in Äthanol löst und das Produkt durch Zugabe von Hexan zur Ausfällung bringt. Man erhält dabei 12,1 g (73,6%) Succinimidomethyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat vom Fp. 143 bis 145°C.
30
Q6H32N2O8:
Berechnet ... C 69,66, H 5,20, N 4,51; gefunden .... C 69,83, H 5,14, N 4,52.
D) Herstellung von Succinimidomethyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaniat-
hydrochlorid-hydrat h0
Eine Suspension von 6,6 g (0,0106 Mol) Succinimidomcthyl-L-N-carbobenzyloxy-S-P'^'-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 180 ml absolutem Äthanol und 9 ml 9,6 n-äthanolischer wasser- bs freier Salzsäure wird mit 3,3 g eines mit 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,06 bar so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol und anschließend 50 ml Äthylacetat extrahiert. Danach schüttelt man den unlöslichen Feststoff mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem letzteres abfiltriert wurde, dampft man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird neuerlich in 25 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Man versetzt die Lösung mit 5 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 2,5 g (62,7%) Succinimidomethyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochloridhydrat, welches sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, Kieselgel mit Fluoreszenzindikator); Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist; es wird ein R,-Wert von 0,5 festgestellt.
C15H18N2O6 HCl H2O:
Berechnet ... C 47,81, H 5,62, N 7,44;
gefunden C 48,09, H 5,74, N 7,42.
Beispiel 2
A) Herstellung von N-(l-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid
50 g (0,4 Mol) N-Vinylbernsteinsäureimid werden in 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man fügt 5,2 g (0,02 Mol) Zinn(IV)-chlorid hinzu und rührt das Gemisch, wobei man sie innerhalb von 6 Stunden bei 20 bis 300C mit Chlorwasserstoff sättigt. Nach 24 Stunden sättigt man das Gemisch neuerlich während 90 Minuten mit Chlorwasserstoff. Nach Ablauf der 48 Stunden dekantiert man die Lösung und wäscht den gummiartigen Rückstand zehnmal mit jeweils 100 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten Extrakte werden mit 10 g Kieselgur aufgeschlämmt. Man filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein. Das N-(l-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid wird hierauf abfiltriert und bei 20 bis 300C unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 38,4 g (59%) eines weißen Feststorfs vom Fp. 83,5 bis 84,5° C.
B) Herstellung von Λ-Succinimidoäthyl-
L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylen-
dioxyphenyl)-2-methylalaninat
Man rührt ein Gemisch aus 30,66 g (0,06 Mol) L-N- Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalanin, 9,7 g (0,06 Mol) N-(I- Chloräthyl) - bernsteinsäureimid, 6,07 g (0,06 Mol) Triäthylamin und 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid 19 Stunden bei 95° C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 750 ml Wasser ein und extrahiert das Produkt in drei 500-ml-Anteilc Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 300 ml 5prozentiger Natronlauge und hierauf dreimal mit jeweils 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration behandelt man die Lösung mit 5 g Aktivkohle, filtriert und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabeierhält man 37,9g(99%)*-Succinimido-
9 10
äthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylen- nach zwei weiteren Umkristallisationen bei 199,5
dioxyphenyl)-2-methylalaninat in Form eines Ge- bis 201,50C.
misches der diastereomeren Isomeren (,*- und /Mso- CHNO-
merest ^^ ·*4 2 η ·
'' Berechnet ... C 70,02, H 5,40, N 4,41;
C) Herstellung von ,x-Succinimidoäthyl- gefunden C 70,22, H 5,52, N 4,29.
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat- _. , . , .. , ,. , , . ., ,
hvdr chlo d Die bei der Herstellung des Λ-Isomeren anfallenden ^ Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden ver-Eine Suspension von 20,18 g (0,032 Mol) λ-Suc- einigt. Man dampft unter vermindertem Druck bei cinimidoäthyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - di- io 600C zur Trockene ein, wobei man 79,3 g des /i-Isophenylmethylendioxyphenyl) - 2 - methylalaninat in meren in Form eines sehr viskosen Öls erhält.
275 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent abso- „ „ _ ···,..,,
lutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat , ,B "^11""8 von .vSuccinimidoathylwird in Gegenwart von 8,5 g eines 10% Pd enthal- L-3-(3 4-d.hydroxyphenyl^-methylalan.nattenden Palladium-Aktivkohle-Katalysalors bei Raum- I5 hydrochlond-d.hydrat (,/-Isomeres)
temperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar Eine Lösung von 10 g (0,016 Mol) x-Succinimido-23 Stunden hydriert. Man filtriert den Katalysator äthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylenab und dampft das Filtrat bei 30 bis 40°C unter ver- dioxyphenyl) - 2 - methylalaninat (/(- Isomeres) in mindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 250 ml 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absoeiner Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 20 lutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst und sodann 10 wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10% Pd enthalten-Minuten mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung den Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumund etwa 30 g wasserfreiem Natriumcarbonat ge- temperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar rührt. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat 20 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffüber wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert, 25 aufnahme hydriert. Dann wird der Katalysator unter dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Stickstoff abfiltriert und das Filtrat mit 2 ml 9,4 Trockene ein und löst den Rückstand in 130 ml n-äthanolischer Salzsäure angesäuert. Man dampft wasserfreiem Chloroform. Die Lösung wird am Eisbad unter vermindertem Druck bei 30 bis 40° C zur gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit Chlor- Trockene ein, löst den amorphen, festen Rückstand wasserstoff gesättigt. Der Feststoff wird isoliert, durch 30 in 50 ml warmem 95prozentigem Äthanol (5% Wasserdreimaliges Suspendieren in jeweils 100 ml wasser- gehalt), filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat freiem Äther gewaschen und hierauf in 300 ml Äthyl- bis zur beginnenden Trübung mit wasserfreiem Älher acetat unter Stickstoff in einem zugestöpselten Kolben (68 ml). Dann regt man die Kristallisation durch bei Raumtemperatur über Nacht aufgeschlämml. Das Animpfen und Reiben an. Das Produkt wird isoliert λ - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)- 55 und in 300 ml wasserfreiem Äther gerührt, um jeg-2-methylalaninat-hydrochlorid wird dann isoliert, liches Diphenylmcthan zu entfernen. Nach einer 2 Stunden in 300 ml Hexan gerührt und in einem Stunde wird der Feststoff isoliert und bei 700C über Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Nacht getrocknet; dabei erhält man 3,7 g einer Sub-Dabei erhält man 8,32 g (62%) des Hydrochlorids in stanz vom Fp. 123 bis 126° C (Zersetzung). Die Um-Form einer Mischung des λ- und /i-Isomeren; die to kristallisation aus 20 ml 95prozentigem Äthanol lie-Dünnschichtchromatographie(fluoreszierende Kiesel- fert 3,36 g (51%) \-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-digelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/ hydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid-50 Volumprozent Benzol) ergibt einen R,-Wert von dihydrat (//-Isomeres) vom Fp. (Dihydrat) 129 bis 0,7. 1310C (Zersetzung) (über Nacht bei 700C getrocknet); r η μ η ur\ 1/ nu rr\ η υ 45 ^as Produkt erweist sich bei der Dünnschichtchro-L16M20IN2U6 HLI- /2CH3LU2L2H5: matographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lö-Berechnet ... C 51,86, H 6,05, N 6,7; sungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumgefunden .... C 51,98, H 5,87, N 6,65. prozent Benzol) als homogen (R1 = 0,7).
Beispiel 3 so C16H20N2O6 · HCl · 2 H2O:
P Berechnet ... C 47,00, H 6,16, N 6,85;
A) Trennung der Λ-Succinimidoäthyl- gefunden .... C 46,85, H 6,12, N 6,76;
L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphcnyl- C 47,09, H 6,16, N 6,61.
methylendioxyphenyl)-2-melhylalaninat-Isomeren r -.,4„_ . 33 46"ir- I 5· CH OH)
Das Gemisch der diastereomeren Isomeren von 55
Beispiel 2 (150,5 g) wird in einem siedenden Gemisch Beispiel 4
aus 1200 ml Benzol und 100 ml absolutem Methanol .. .. , ,, o . . . , .... ,
gelöst. Man filtriert die Lösung und engt das Filtrat . ,A» ΪΛη h"B V°h ^S"c,clnim,ld°a 1^1" ,
bis aurelwa 700 ml ein. Anschließend wird die Lösung L"3"(3 '4 -Jhydroxypheny l-2-methylalan.nat-
mit 100 ml absolutem Methanol versetzt und bis zur eo hydrochlorid Msomeres)
Trübungmitl Liter Hexan verdünnt. Durch Animpfen Eine Lösung von 10 g (0,016 Mol) Λ-Succinimido-
und Reiben wird dann die Kristallisation angeregt. äthyl-L-N-carbobcnzyloxy-S-P'^'-diphenylmclhylcn-
Man kühlt das Gemisch etwa 16 Stunden bei 5°C dioxyphenyl) - 2 - methylalaninat (,\ - Isomeres) in
und isoliert dann das rohe kristalline ,»-Isomere, 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent abso-
wäscht es durch Suspendieren in 200 ml einer Mi- b5 lutem Äthanol und 75 Volumprozent Älhylacctat
schung aus gleichen Volumteilcn Benzol und Hexan wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10% Pd cnthaltcn-
und trocknet es bei 70"C. Man erhält 68,1 g Produkt den Palladium-Aktivkohlc-Katalysators bei Raum-
vom Fp. 185,5 bis 191"C. Eine Analysenprobe schmilzt temperatur und einem Anfangsdruck von 2,7 bar
27,5 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man fügt 2 ml einer 9,4 n-Äthanollösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff hinzu und filtriert den Katalysator durch eine Kieselgurschicht ab. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein und extrahiert den Rückstand, indem man ihn mit 200 ml Diäthyläther, zweimal mit jeweils 200 ml Benzol und schließlich zweimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther schüttelt. Das nach diesen Extraktionsvorgängen zurückbleibende Material ist das gewünschte a-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid (λ-Isomeres) in Form des Diäthyläther-Solvats (Rr = 0,7 bei Dünnschichtchromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol), welches mit 12% Diphenylmethan verunreinigt ist. [λ]?= -18,75" (C = 1,68; CH3OH).
Beispiel 5
A) Herstellung von Λ-Chloräthylpivalat
400 mg Zinkchlorid werden bei einem Druck von 0,2 bis 0,5 mm geschmolzen und dann unter Stickstoff auf 25 bis 300C abgekühlt. Das geschmolzene Zinkchlorid wird dann mit 48 g (0,4 Mol) Pivaloylchlorid und anschließend mit 19,2 g (0,44 Mol) Acetaldehyd versetzt. Während der Acetaldehydzugabe, welche so rasch wie möglich erfolgt, rührt und kühlt man das Reaktilnsgemisch, um zu verhindern, daß Acetaldehyd infolge des exothermen Reaktionsablaufs verlorengeht. Anschließend erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß und destilliert den Ansatz; dabei erhält man 36 g (55%) a-Chloräthylpivalat vom Kp. 32 bis 34"C/ 5,32 mbar.
B) Herstellung von Λ-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethylen-
dioxyphenyl)-2-methy!alaninat
Eine Lösung von 9 g (0,018 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-diphenylmethyIendioxyphenyl)-2-methylalanin in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,8 g (0,018 Mol) friäthylamin und anschließend 2,96 g (0,018 Mol) Λ-Chloräthylpivalat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 90 bis 95°C und gießt es dann in 350 ml Wasser. Dann extrahiert man das Produkt dreimal mit jeweils 100 ml Äthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge und 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 7,9 g (68,9%) rohes Λ-Pivaloyloxyäthyl - L - N - carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphenylmethylmcthylcndioxyphenyl)-2-methyla!aninat.
C) Herstellung von ,\-PivaloyIoxyäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-mcthylalaninat-
hydrochlorid
Eine Lösung von 7,8 g ,\-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - diphcnylmclhylcndioxyphenyl) - 2 - mclhylalaninat in 140 ml absolutem Äthanol und 11ml 8 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 3,7 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohlc-Katalysators bei 20 bis 25°C und einem Anfangsdruck von 2,4 bar 19 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasscrstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird über Nacht mit 80 ml Benzol gerührt. Dann dekantiert man das Benzol ab, ersetzt es durch 80 ml Hexan, rührt und dekantiert das Hexan ab. Man löst den Rückstand in 300 ml Äthylacetat, rührt die Lösung kurz mit einem Gemisch von 5 g festem Natriumcarbonat und 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann filin triert man, fügt 3 ml 9,6 n-äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Durch weiteres Trocknen bei 65°C/0,2 mbar erhält man 2,16 g (47,2%) des A-Pivaloyloxyäthylester-hydrochlorids.
C17H25NO6-HCI:
Berechne! ... C 54,32, H 6,97, N 3,73;
gefunden .... C 54,47, H 7,36, N 3,39.
Beispiele
A) Herstellung von L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
Man versetzt eine bei 0DC unter Stickstoff gehaltene Lösung von 3 g (0,0126 Mol) L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - sesquihydrat in 20 ml
2 η-Natronlauge unter Rühren mit einer Lösung von
3 ml Carbobenzyloxychlorid in 10 ml Diäthyläther. Man rührt den Ansatz 1 Stunde bei 0°C und danach I Stunde bei 25°C. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 mi Diäthyläther extrahiert. Der wäßrige Anteil wird mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Man extrahiert das Rohprodukt in 100 ml Äthylacetat und wäscht den Extrakt dreimal mit
3r) jeweils 25 mi Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,5 g (34%) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-2-methyla!anin in Form eines viskosen Öls.
B) Herstellung von Pivaloyloxymethyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,1 g (6,1 mMol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 0,93 g (6,2 mMol) Chlormethylpivalat, 0,63 g (6,3 mMol) Kaliumbicarbonat und 0,15 g Kaliumjodid in 60 ml Aceton und 4 ml Wasser wird 18 Stunden
■io unter Rühren in einer Stickstoffatmosphärc unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man den Ansatz unter vermindertem Druck ein, fügt 50 ml Wasser hinzu und extrahiert das N-Carbobenzyloxydcrivat des gewünschten Esters mit drei 50-ml-Anteilen Diäthyläther. Der Ätherextrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man löst den öligen Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol und 4 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier
ω) Salzsäure und hydriert innerhalb von 24 Stunden in Gegenwart von 1 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohlc-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,67 bar. Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 5 ml Wasser, stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlüsung auf einen pH-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt in 25 ml Äthvl-
acetat. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Fillrat mit 1 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 0,5 g (22,6%) des Hydrochlorids von Pivaloyloxymethyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat (R, = 0,86 bei der Dünnschichtchromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch aus n-Bulanol/ Essigsäure/Wasser bei einem Volumverhältnis von 5:2:3).
C16H23NO6 HCl:
Berechnet ... C 53,11, H 6,69, N 3,87;
gefunden .... C 53,76, H 6,64, N 3,69.
Beispiel 7
A) Herstellung von racemischem N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
Eine Lösung von 8 g (0,0378 Mol) racemischem DL - 3 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin in 60 ml 2 η-Natronlauge wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit einer Lösung von 9 ml Carbobenzyloxychlorid in 25 ml Diäthyläther versetzt. Man rührt 1 Stunde bei O0C und anschließend 1 Stunde bei 25° C und extrahiert das Reaktionsgemisch sodann mit 50 ml Diäthyläther. Der wäßrige Anteil wird mit 6 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und das Rohprodukt in 100 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht dreimal mit jeweils 35 ml Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 4,5 g (34%) des racemischen N-Carbobenzyloxy-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalanins in Form eines viskosen Öls.
B) Herstellung von racemischen Pivaloyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid
Eine Lösung von 4,2 g (0,012 Mol) racemischem N - Carbobenzyloxy - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 1,3 g (0,013 Mol) Triäthylamin und 1,26 g (0,013 Mol) Chiormethylpivalat in 20 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 900C gerührt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt in 100 ml Äthylacetat und wäscht anschließend mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösungund25 ml Wasser. Dann trock- 5« net man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Fillrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man das N-Carbobenzyloxyderivat des gewünschten Esters. Diese Verbindung löst man in 100 ml absolutem Äthanol, weiches 10 ml 9,6 n-äthanolische wasserfreie Salzsäure enthält, und hydriert 24 Stunden in Gegenwart von 3 g eines 10% Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,4 bar. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml Wasser, stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt mit 100 ml Äthylacetat. Man trocknet den Extrakt über wasser- i>5 freiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Filtrat mit 5 ml 9,6 n-äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck
40 ein. Dabei erhält man 1,5 g (22,6%) des Hydrochlorids von racemischem Pivaloyloxymethyl - 3 -(3',4' - dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat, das sich bei der Dünnschichtchromalographic (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch uus u-Butunol/Essigsäure/Wasser bei einem Volumverhältnis von 5 : 2 : 3) als homogen erweist (R, = 0,86).
Beispiel 8
Antipodenaufspaltung von racemischem
Pivaloyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-
2-methylalaninat durch direkte Umkristallisation
Man stellt racemisch« PivaIoyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid gemäß Beispiel 7 her.
30 g racemisches Pivaloyloxymethyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid werden bei 35°C in 100ml 1 η-Salzsäure aufgeschlämmt. Man filtriert die ungelösten festen Anteile ab und impft die gesättigte Lösung bei 35° C mit Pivaloyloxymethyl - D - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2 - methylalaninat - hydrochlorid - hydrat an. Dann kühlt man die Mischung innerhalb von 30 Minuten auf 20" C ab und läßt sie 30 Minuten bei 2O0C stehen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25°C/0,13 bis 0,65 mbar getrocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl - D - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl - 2 - methylalaninat - hydrochlorid - hydrat.
Die in der vorgehenden Verfahrensstufe anfallende Mutterlauge wird auf 35° C erwärmt und bei dieser Temperatur mit Pivaloyloxymethyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat - hydrochlorid angeimpft. Man kühlt das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 20° C ab und läßt sie 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25°C/O,13 bis 0,65 mbar getrocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl-L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninathydrochlorid-hydrat.
Beispiel 9
A) Herstellung von Λ-Succinimidoäthyl-
L-3-(3 ',4 '-dihydroxy phenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid-dihydrat (/Msomercs) durch
fraktionierende Kristallisation
Man löst 10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen λ - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl)-2 - melhylalaninat - hydrochlorids (Gemisch des λ- und /Msomeren) in 50 ml warmem 95prozentigcm Äthanol (Wassergehalt 5%), verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit wasserfreiem Äther und bringt die Kristallisation durch Animpfen und Reiben in Gang. Dann kühlt man den Ansatz 12 Stunden bei 5 bis 10° C. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und bei 70° C getrocknet. Durch weitere gleiche Umkristallisationen aus 95 Vol.-% Äthanol/ 5 Vol.-% Wasser unter Verwendung von Diäthyläther als Fällmittel erhält man ein Produkt vom Fp. 123 bis 1260C (Zersetzung). Eine letzte Umkristallisation aus 95prozentigcm Äthanol liefert λ-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (/Msomcres), welches als Dihydral bei 129 bis 13TC unter Zersetzung schmilzt (über Nacht bei 70" C getrocknet); die Vcr-
bindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent BenzoH als homogen (Rr = 0.7).
B) Herstellung von ,-»-Succinimidoäthyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyI)-2-methylalaninat-
hydrochlorid-hydrat (,^-Isomeres)
Die bei der ersten Kristallisation des //-Isomeren von ,*-Succinimidoäthyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2 - methylalaninat - hydrochlorid - hydrat anfallende Mutterlauge, in welcher das ,-»-Isomere angereichert ist, wird bei 40 bis 45°C/20 bis 26,6 mbar eingedampft. Man löst den Rückstand in 20 ml warmem 95prozentigem Äthanol (5% Wassergehalt), verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äthylacetat und bringt das angereicherte ,»-Isomere von *-Succinimidoäthyl - L - 3 - (3',4' - dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninat-hydrochlorid-hydrat durch Animpfen und Reiben zur Ausfällung. Durch weitere Umfällungen aus 95prozentigem Äthanol (Wassergehalt 5%) und Äthylacetat erhält man das a-Isomere in Form des Äthylacetat-Solvats, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol) einen Rr-Wert von 0,7 ergibt.
Beispiel 10
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methyla!aninat- J(|
hydrochlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - sesquihydrat und 0,61 g (4,06 mMol) Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxid wurd 23 Stunden bei 20 bis 25° C r> gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Danach läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, welche 5 g eines schwach basischen, in der OH-beladenen Form vorliegenden Ionenaustauscherharzes enthält. Dann eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(IlI)-chIorid-Tests ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule mit 3 g eines in der H+-beladenen Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht umgesetzte L - 3 - (3 ,4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(III)-chlorid-Test am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit 1 n-Essigsäure. Die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (50 ml) wird mit 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,13 bis 0,4 mbar gefriergetrocknet. Dabei erhält man Pivaloyloxymethyl-L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl) - 2 - methylalaninal - hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
C16H23NO6 HCl V3 C2H4O2:
Berechnet ... C 52,11, H 6,69, N 3,58;
gefunden C 52,11, H 6,49, N 3,73. oo
0,65 g (4 mMol) N-(a-ChIoräthyl)-bernsleinsäureimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25'C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Dann läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, welche 5 g eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes in der OH~-beladenen Form enthält. Anschließend eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(IlI)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule von 3 g eines in der H+-beladenen Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nichtumgeselzte L-3-(3;4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(III)-chlorid-Test am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit I n-Essigsäure. Die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Esterlraktion (55 ml) wird mit 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,13 bis 0,4 mbar gefriergetrocknet. Dabei erhält man α - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3^4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochiorid in Form des Essigsäure-Solvats.
C1H20N2O6 · HCl · VaQH4O2:
Berechnet ... C 50,96, H 5,73, N 7,13;
gefunden .... C 50,48, H 6,13, N 6,77.
Beispiel Il
Herstellung von ,n-Succinimidoäthyl-
L-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-
hydrochlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3',4'-Dihydroxyphenyl) - 2 - methylalanin - sesquihydrat und
Beispiel 12
Nachstehend werden einige Zusammensetzungen von Arzneimitteln angegeben.
A. Hartgelatinekapseln
Succinimidomethyl-L-S-P^'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-
hydrat 200 g
Maisstärke 150 g
Magnesiumstearal-Pulver 50 g
Talk 50 g
Die feinpulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend in 1000 zweiteilige Hartgelatinekapseln eingebracht. Jede Kapsel enthält 200 mg Succinimidomethyl - L - 3 - (3;4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalanirat-hydrochIorid-hydrat.
B. Tabletten
Man stellt 1000 Tabletten, welche jeweils 100 mg n - Succinimidoäthyl - L - 3 - (3^4' - dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (//-Isomeres) enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
a-Succinimidoäthyl-L-S-P'^'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-
dihydrat (//-Isomeres) 100 g
Milchzucker 50 g
Stärke 50 g
Calciumstearat 10 g
Talk 10 g
Die feinpulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend nach Vorpressen (»Brikettierung«) zu Tabletten verarbeitet.
C. Hartgelatinekapseln
Man stellt 5000 zweiteilige Hartgelatinekapseln, welche jeweils 400 mga-Pivaloyloxyäthyl-L-3-(3;4'-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninal-hydrochlorid enl-
BOS 535/251
17 18
halten, aus folgenden Bestandteilen her: Magnesiumstearat 1000 g
Talk 1000 g
a-PivaIoyloxyäthyI-L-3-(3;4'-di-
hydroxyphenyI)-2-methyIalaninat- Die feinpulverisierten Bestandteile werden gründ-
hydrochlorid 2000 g r> Hch vermischt und anschließend nach herkömmlichen
Milchzucker 3000 g Methoden in Kapseln eingebracht.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. L- bzw. DL-2-Methyl-3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester der allgemeinen Formel
CH
O R1
HO—f V-CH2-C-C- O — C-R3
HO-U NH2 R2
in der
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeuten und R3 die Succinimido- oder die Pivaloylgruppe bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. L- bzw. DL-2-Methy]-3-(3;4'-dihydroxyphenyl)-alanin-succinimidomethylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. L- bzw. DL-2-Methyl-3-(3;4'-dihydroxyphenyl)-alanin-.*-succinimidoäthylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurederivat der allgemeinen Formel
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