DE2445581A1 - Verfahren zur herstellung von d-gluconsaeure-delta-lactam - Google Patents
Verfahren zur herstellung von d-gluconsaeure-delta-lactamInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.- Ing. K ¥:.ickmann, 2445581
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. R. Fincke
• H/WE/MY Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39 21/22
MEIJI SEIKA KAISHA LTD., No.8, Kyobashi 2-chome, chuo-ku,
Tokyo / Japan
Verfahren zur Herstellung von D-Gluconsäure-S-lactam
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Gluconsäure-6 -lactam. D-Gluconsäure- S-lactam wird durch
Oxydation von Nojirimycin mit reinen oder rohen Enzymen,
die Glucose oxydieren, oder durch Einwirkung von Mikroorganismen, die fähig sind, glucoseoxydierende Enzyme zu bilden,
hergestellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
wertvollen Verbindung D-Gluconsäure- S-lactam der Formel: C6H11O5N CH2OH
c=. O
aus einem Antibiotikum, nämlich Nojirimycin. Nojirimycin, welches als Ausgangsmaterial bei der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, ist eine antibiotisclie Verbindung, die aus
Kulturmedium von bestimmten Species von Streptomyces (T.Niida et al, J. Antibiotics, Ser. A 20,62, 1967) erhalten wird,
und die chemische Struktur wurde als S-Amino-S-deoxy-D
pyranose bestimmt (S.Inouye et al, Tetrahedron, -S3, 2125,
5 0 9 8 U / 1 1 5 1 Zl\.\
■ 24A5581
1968). D-Gluconsäure- O-lactam dient nicht nur als konkurrenzfähiger
Inhibitor für ß-Glucosidase (Agricultural and Biobolical Chemistry, Band 34, Seite 966, 1970), sondern ist ebenfalls
ein Zwischenprodukt, das für die Synthese von verschiedenen Arten biologisch und physiologisch aktiver Substanzen
wertvoll ist; (japanische Patentanmeldungen 78387/1973 und 76577/1973).
Die bekannte chemische Oxydation von Nujirimycin zu D-Gluconsäure-
S -lactam wurde durchgeführt, beispielsweise nach einem Verfahren, bei dem als Oxydationsmittel Hypojodsäure (Tetrahedron,
Band 24, Seite 2125» 1968) und Hypobromsäure verwendet
wurden. Werden diese Verfahren jedoch in industriellem Maßstab für die Herstellung von D-Gluconsäure-S -lactam durchgeführt,
so ist es wesentlich, große Mengen an Jod oder Brom zu handhaben, was für den menschlichen Körper gefährlich ist,
und dieses Handhaben verursacht außerdem ernste Umweltverschmutzungsprobleme.
Um die obigen Nachteile der bekannten Verfahren zu überwinden, wurden Versuche für die Herstellung von D-Gluconsäure-S -lactam
unternommen. Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß das Lactam leicht durch enzymatische Umsetzung von
Nojirimycin mit glucosepxydierenden Enzymen oder Mikroorganismen, die glucoseoxydierende Enzyme bilden, erfolgen kann.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde,
ein neues Verfahren für die Herstellung von D-Gluconsäure-^-
lactam zu schaffen.
Obgleich man angenommen hat, daß Nojirimycin als Inhibitor für Glucoseoxydase wirkt, da eine enge Ähnlichkeit zwischen
Nojirimycin und Glucose in der Molekülstruktur besteht, wird
Nojirimycin im Gegensatz zu den Erwartungen als Substrat von Glucoseoxydase zu D-Gluconsäure-6-lactam oxydiert.
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Als glucoseoxydierende Enzyme sind Glucoseoxydase und
Glucosedehydrogenase bekannt. Die erstere umfaßt beispielsweise Deoxin, eine im Handel erhältliche rohe Enzympräparation
(hergestellt von Nagase Sangyo Co., Japan), die aus einer Kulturbrühe aus Penicillium amagasakiensisextrahiert
wird, eine Glucoseoxydasepräparation (hergestellt von Miles
Laboratory), die aus Aspergillus niger extrahiert wird, ein rohes Enzym, welches durch Extraktion von Penicillium notatum
erhalten wird, u.a. Nojirimycin kann überraschenderweise
durch enzymatische Reaktion von allen diesen glucoseoxydierenden Enzymen oxydiert werden, wobei D-Gluconsäure-6-lactam
erhalten wird.
Überraschenderweise wurde außerdem gefunden, daß Nojirimycin
durch Verwendung von Mikroorganismenzellen oxydiert werden kann, die eine Fähigkeit besitzen, glucoseoxydierende Enzyme
zu bilden, wobei D-Gluconsäure- S -lactam in hoher Ausbeute erhalten wird. Typische Mikroorganismen, die fähig sind, ein
glucoseoxydierendes Enzym zu bilden sind solche, die bei der Gluconsäurefermentation verwendet werden. In diesem Fall ist
das Enzym, welches an der Oxydationsreaktion teilnimmt,
Glucosedehydrogenase. Es ist gut bekannt, Mikroorganismen, die Gluconsäure fermentieren, in Fungi" und Bakterien vielfach
vorkommen, wobei die ersteren beispielsweise Pilzfungi wie Aspergillus, Penicillium und Rhizopus und die letzteren Acetobact^r,
Gluconobactpr und Pseusomonas sein können.
Um Nojirimycin durch die Verwendung solcher Mikroorganismen
zu oxydieren, ist es erforderlich, die Mikroorganismen in üblicherweise
verwendetem Kulturmedium zu kultivieren, welches Zucker, Proteine, Aminosäuren und anorganische Salze enthält.
Bevorzugte Kulturmedien sind solche, die Glucose-Bouillon, Natriumglutamat und anorganische Salze enthalten. Die Kulturtemperatur
sollte im Bereich von 20 bis 37°C liegen und die Kulturzeit sollte, obgleich sie abhängig von dem Kulturverfah-
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ren einschließlich der Belüftung, des Schütteis und der Oberflächenkulturen
variiert, bevorzugt im Bereich von 20 bis 70 Stunden liegen.
Die geernteten Mikroorganismen werden von der Kulturbrühe abgetrennt
und anschließend bevorzugt mit einer anorganischen oder organischen Pufferlösung gewaschen. Nojirimycin wird bevorzugt
bei der praktischen Anwendung in einer geeigneten Pufferlösung, die neutral oder schwach alkalisch ist, in einer
Konzentration von 2 bis 20% gelöst. Die Zellenmenge, die zu der Nojirimycinlösung zugegeben wird, ist üblicherweise
eine Menge, ausgedrückt durch das feuchte Gewicht, von 1/2 bis 1, bezogen auf das Gewicht des Nojirimycins, damit die
Oxydationsreaktion mit relativ hoher Geschwindigkeit abläuft. Die Oxydationsreaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur
von 20 bis 40°C unter Schütteln oder Rühren durchgeführt. Die Umsetzung kann in einer Zeit von 1 bis 24 Stunden beendigt
sein. Die geernteten Zellen können entweder in feuchter Form oder in gewaschener Form oder in trockener oder gefrorener
und getrockneter Form verwendet werden. Die Zellen können auch wiederverwendet werden, indem man sie aus dem Reaktionssystem nach Beendigung der Umsetzung abtrennt.
Das oben erwähnte erfindungsgemäße Verfahren, bei dem die Bakterien
oder Fungizellen für die Umwandlung von Nojirimycin in
D-Gluconsäure-6-lactam verwendet werden, kann genau so allgemein
durchgeführt werden wie das Verfahren, bei dem glucoseoxydierende Enzyme oder rohe Enzympräparationen, die glucoseoxydierende
Enzyme enthalten, für die Oxydation von Nojirimycin zu
D-Gluconsäure- Λ-lactam verwendet werden. Das heißt, eine
wäßrige Lösung aus Nojirimycin wird zu einem glucoseoxydierenden Enzym oder einer rohen Präparation davon gegeben, während
man bei einem pH-Wert von 5 bis 8 unter Luft-Strömungsbedingungen rührt. Die Reaktionstemperatur kann allgemein im Bereich
von Zimmertemperatur bis ungefähr 600C, bevorzugt 30 bis 40°C,
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liegen. Obgleich die Reaktionszeit mit den verwendeten Reaktionstemperaturen
variieren kann, ist die Umsetzung im allgemeinen in einer Zeit von 10 bis 80 Stunden beendigt.
In jedem Fall wird die entstehende Reaktionslösung dann gegebenenfalls
der Zentrifugentrennung unterworfen, um Zellen und Mycelia daraus abzutrennen, und die abgetrennte Lösung wird
dann durch eine Säule geleitet, die mit einem stark sauren Ionenaustauschharz einschließlich beispielsweise Amberlite
IR-120 (H -Art, Warenzeichen) gefüllt ist, um nichtumgesetztes
Nojirimycin zu entfernen. Anschließend wird die durchgelaufene Lösung mit einem basischen Ionenaustauschharz wie Amberlite
IR-45 (OH~-Art, Warenzeichen) neutralisiert.
Wenn die Oxydationsreaktion mit hoher Leistung bzw. Ausbeute abläuft, wird die neutralisierte Lösung so wie sie ist einer
Kondensationsbehandlung unterworfen, um D-Gluconsäure-ö -lactam
in Form von Kristallen herzustellen. Wenn die neutralisierte Lösung jedoch einige Verunreinigungen enthält, wird sie unter
Verwendung von KohlenstoffChromatographie oder durch andere
Maßnahmen gereinigt und anschließend wird kondensiert, wobei man das Lactam in Form von Kristallen erhält. Gewünschtenfalls
können die Lactamkristalle durch ein Umkristall!sationsverfahren
unter Verwendung eines Wasser-Alkohol-Systems weiter gereinigt werden.
D-Gluconsäure- ο-lactam ist ein Zwischenprodukt für die Synthese
von ß-Glucuronicase-Inhibitor, D-Glucaro-S-lactam.
Wenn Sauerstoffgas durch eine wäßrige Lösung aus D-Gluconsäure-
S-lactam in Anwesenheit von reduziertem Platinkatalysator bei einer Temperatur von 65 bis -700C geleitet wird,
während man den pH-Wert der Reaktionsmischung etwas alkalisch hält, erhält man D-Glucaro-6 -lactam, das durch chromatographische
Verfahren fraktioniert und gereinigt wird.
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D-Glucaro-cT-lactam inhibiert die Mäuseleber-ß-Glucuronidase
bei oraler Verabreichung und die Rattenserum-ß-Glucuronidase
bei intraperitonealer Verabreichung.
Es wurde weiterhin gefunden, daß D-Glucaro- cS -lactam-alkylester
bei der Adjuvans-Arthritis von Ratten wirksam ist.
In der folgenden Tabelle sind die relativen Wirksamkeiten bei der Behandlung von Adjuvans-Arthritis von Sprague-Dowly-Ratten
angegeben, bestimmt nach dem Fußvolumen der rechten Pfote, welches durch Injektion von 0,1 ml getöteter Mycelia von
Mycobacterium Butyricum, suspendiert in flüssigem Paraffin (5f8 mg/ml) verursacht wird*
Die Verbindungen, die geprüft werden sollen, werden subkutan an zehn aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht und die Heilungswirksamkeit
wird durch den Prozentgehalt der Abnahme des ursprünglichen Volumens 10 Tage nach der Injektion bestimmt.
Verbindungen Dosis/Tag % Abnahme im Fußvolumen
bei Adjuvans- mg/kg Arthritis. %
"D-Glucaro- cf-lactam-methylester 5 · 28
D-Glucaro- «ff-lactam-äthylester 5 23
Aspirin 100 26
nichtbehandlet,Vergleichsprobe - -7
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
(^ i-j-t- C ο se b
100 ml eines sterilen, 2%igen K-^ouillonmediums
in einem 500 ml-Sakaguchi-Kolben wurden mit Pseudoraonas ovalis
IFO 12051 inokuliert. Man kultivierte bei 280C 42 Stunden,
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2 4 A 5 5 8 X ,
während der Kolben mit einer -Schüttelvorrichtung
geschüttelt wurde. Die geernteten Zellen wurden dann aus dem Kulturmedium durch Zentrifugenabtrennung isoliert und in 50 ml
M/20 Phosphatpufferlösung (pH 7,5) dispergiert und anschließend
wurde zentrifugiert, wobei man gewaschene Zellen erhielt. 0,9 g (Feuchtgewicht) der gewaschenen Zellen wurden zu 50 ml
einer Zeigen Nojirimycin-Phosphatpufferlösung (M/20) bei pH
7,5 gegeben und dann wurde bei -28 C. 3»5 Stunden umgesetzt,
während die Reaktionsmischung mit einer Reziprok-Schüttelvorrichtung geschüttelt wurde. Anschließend erfolgte eine Zentrifugentrennung.
Die entstehende überstehende Lösung wurde durch eine 15 ml-Säule, die mit Amberlite IR-120 (H+-Art) gefüllt
war, geleitet und anschließend wurde unter Verwendung von Amberlite IR-45 (OH~-Art) neutralisiert. Die neutralisierte
Flüssigkeit wurde auf ungefähr 5 ml bei vermindertem Druck eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde in eine 85 ml-Kohlenstoffsäule
gegeben und mit V/asser entwickelt. Jeweils 5 ml der eluierten Fraktionen wurden der Papierteilungschromatographie
unterworfen (wobei die Entwicklung durch ein aufsteigendes Verfahren unter Verwendung von Toyo-Filterpapier Nr. 50 - Toyo
Roshi Co., Japan, erfolgte und man eine Mischung aus n-Butanol,
Essigsäure und Wasser in einem Verhältnis von 3:1:1 verwendete). Der Rf-Wert von D-Gluconsäure- S-lactam wurde zu 0,3
gefunden und das Material wurde als D-Gluconsäure-S-lactam,
identifiziert, Fp. 203 bis 205°C, [oc]D = +63°. Die so identifizierten
Fraktionen wurden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 430 mg Lactamkristalle erhielt.
Ein steriles Kulturmedium mit einem pH-Wert von 6,8, welches 0,2% Natriumglutamat, 0,2% K2HPO4, 0,01% MgCl2, 0,001% FeSO4,
2% Saccharose, 0,5% Pepton und 0,2% Hefeextrakt enthielt, wurde mit einer Platinschleife mit Gluconobacter suboxidans IAM
1829 inokuliert. Man kultivierte bei 280C während 42 Stunden
in einer Rohrschüttelvorrichtung. Zehn Kulturmedien (100 ml)
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^44558 1
der gleichen Zusammensetzung wie oben erwähnt wurden mit den so erhaltenen kultivierten Zellen in einer Menge von 1 ml inokuliert.
Das Kulturmedium war sterilisiert, man arbeitete in 500 ml-Sakaguchikolben. Die so inokulierten Zellen wurden bei
280C 43 Stunden unter Verwendung einer Reziprok-Schüttelvorrichtung
kultiviert, anschließend wurde mittels Zentrifugen getrennt und dann mit einer Phosphatpufferlösung gewaschen,
wobei man 5,5 g (Feuchtgewicht) gewaschene Zellen erhielt.
5 ml einer 2%igen Nojirimycinlösung (mit einem pH-Wert von 7,5
und einer Konzentration von M/20 und hergestellt unter Verwendung einer Phosphatpufferlösung) werden in je fünf Sakaguchi-Kolben
gegeben. Dazu gab man jeweils 0,9 g (Feuchtgewicht) der gewaschenen Zellen für die Umsetzung mit dem Nojirimycin. Man
schüttelte bei 280C 3 Stunden mit einer Reziprok-Schüttelvorrichtung.
Die entstehende Reaktionslösung wurde der Zentrifugalsedimentation unterworfen und dann wurde die erhaltene überstehende
Flüssigkeit durch eine Säule aus Amberlite IR-120
(H+-Art) gewaschen. Anschließend wurde mit Amberlite IR-45
(OH~-Art) neutralisiert. Die so neutralisierte Lösung wurde bei vermindertem Druck kondensiert und im Vakuum getrocknet, wobei
man 3,76 g kristallines D-Gluconsäure-ο -lactam erhielt.
Aspergillus niger IAM 2094, Rhizopus delemer IAM 6015 und Gluconobacter suboxidans ATCC Nr. 621 wurden nacheinander mit
Nojirimycin entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei man das Kulturmedium von Beispiel 1 und 1 g
Nojirimycin verwendete. Die Ausbeuten an D-Gluconsäure-6-lactam
sind in Tabelle II angegeben.
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Oxydation von Nojirimycin durch Zellen von bestimmten Fungi-
und Bakterienspecies
Menge der Konz.a. Ausbeute an Zellen, Nojirimycin, D-Gluconsäug
% re-<* -lactam,
| Aspergillus niger IAM 2094 | 1,1 | 2,0 | 12,4 |
| Rhizopus delemer IAM 6015 | 1,0 | 2,0 | 33,3 |
| Gluconobacter suböxidans | |||
| ATCC Nr. 621 | 0,9 | 4,0 | 57,2 |
| dto, wiederverwendet | 0,8 | 2,0 | 22,0 |
gefrorene und getrocknete
Zellen von Gluconobacter
suboxidans ATCC Nr. 621 0,2 2,0 49,1
300 g Nojirimycin werden in 1,5 1 destilliertem Wasser gelöst;
dazu gibt man 80 g Deoxin-1 (rohes Pulver von Nagase Sangyo Co., Japan, aus Glucoseoxydase mit 10 000 E/mg, hergestellt durch
Penicillium amagasakiensis). Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird auf 6,0 eingestellt und dann wird die Umsetzung bei
300C in einem 30 1-Flaschenfermentor unter Rühren (bei 300 U/min)
unter Luft-Strömungsbedingungen durchgeführt. 65 Stunden nach
der Umsetzung wurde die Reaktionslösung durch eine Säule, die mit Amberlite IR-120 (H+-Art, 1,5 1) gefüllt war, geleitet. Die
Säule wurde mit 7 1 Wasser gewaschene Die so durchgeleitete Lösung und die Waschlösungen wurden zusammen vereinigt (22 1)
und dann wurde mit Amberlite IR-45 (OH~-Art) neutralisiert.
Anschließend erfolgte eine Entfärbungsbehandlung unter Verwendung von 50 g Kohlepulver. Die entfärbte Lösung wurde so wie
sie ist kondensiert. Zu der so kondensierten Lösung (500 ml) fügte man 100 ml Methanol, dann wurde die Reaktionsmischung
gekühlt, wobei man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden aus der Lösung durch Filtration abgetrennt. Man erhielt 220 g
D-Gluconsäure- S-lactam in Form von nadelartigen, farblosen
Kristallen (Ausbeute 77%).
+E= Einheiten
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Beispiel 5
30 1 eines flüssigen Kulturmediums (pH eingestellt auf 7,0),
welches 2,0% Stärke, 2,5% Sojabohnenpulver, 1,0% Weizenkeime,
" 0,5% Pepton und 0,25% Natriumchlorid enthielt, wurde unter Verwendung eines Flaschenfermentors mit Penicillium notatum
IFO 4640 inokuliert. Man kultivierte bei 280C während 72 Stunden,
während man unter Luft-Strömungsbedingungen rührte. Nach dem Kultivieren wurde die entstehende Lösung filtriert, wobei
man 15 1 Filtrat erhielt. Zu dem FiI rat fügte man 2 Vol. gekühltes Aceton und dann wurde die Reaktionsmischung bei 5 C
stehengelassen. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration von der Lösung abgetrennt. Der so abgetrennte Niederschlag
wurde in 300 ml Wasser gelöst, dann wurde durch Zentrifugen getrennt, um unlösliches Material aus der
Lösung zu entfernen« Zu der überstehenden Lösung fügte man 10 g Nojirimycin und setzte bei 350C während 5 Stunden unter
Rühren um. Die entstehende Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt, wobei man 3,2 g nadelartige,
farblose Kristalle aus D-Gluconsäure-ο-lactam erhielt (Ausbeute
32%).
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Gluconsäure-c* -lactam,
dadurch gekennzeichnet, daß man Nojirimycin (5-Amino-5-deoxy-D-glucose)
zu D-Gluconsäure-cS -lactam mit einem glucoseoxydierenden
Enzym oder durch Einwirkung von Mikroorganismen, die fähig sind, ein glucoseoxydierendes Enzym zu bilden, oxydiert.
2„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als glucoseoxydierendes Enzym Glucosedehydrogenase verwendet.
3ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als glucoseoxydierendes Enzym Glucoseoxydase verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation von Nojirimycin durch Einwirkung von^ Zellen
von Mikroorganismen wie Pseudomonas, Gluconobacter, Aspergillus, Rhizopus, Penicillium oder/und Acetobacter erfolgt.
5. D-Gluconsäure-a-lactam, hergestellt nach einem Verfahren
gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
5098U/1 1 51
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |