DE2631048C3 - Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Pheny!glycin durch enzymatische Hydrolyse eines racemischen Gemisches von 5-Phenylhydantoin und Abspaltung des Carbamylrestes.
Optisch aktives Phenylglycin ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet angewandt werden.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um D-Aminosäuren zu erhalten, aber keines dieser Verfahren konnte im industriellen Maßstab durchgeführt werden.
Die chemischen Verfahren, die bisher zur Trennung von optischen Isomeren angewandt wurden, sind sehr aufwendig und führen zu geringen Ausbeuten. Sie beruhen auf der Anwendung von Campnersulfonsäure.
Ein anderes Verfahren beruht auf der selektiven Hydrolyse von D-Acylaminosäure mit Acylaseenzym. Die D-Acylasen sind jedoch verhältnismäßig selten und immer unrein in Beziehung auf L-Acylase, wodurch das Verfahren schwierig wird und man ein Produkt erhält, das nur eine geringe optische Reinheit besitzt.
Ein Verfahren zur enzymatischen Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren oder deren Derivaten ist in der DE-OS 24 22 737 angegeben. Danach wird die racemische Form eines Hydantoins der gewünschten Aminosäure der enzymatischen Hydrolyse durch Dihydropyrimidinase (E.C. 3.4.2.2.), die von Kälberleber extrahiert ist, unterworfen. Die Hydrolyse läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:
I
CH-NH
I I
co co \ /
NH
+ H2O
CH-NH-CO-NH2 COOH
wobei der Substituent R ein Kohlenwasserstoffrest ist, der sich bei den «-Aminosäuren am a-Atom befindet. In einer nachfolgenden 2. Stufe wird dann der Carbamyirest abgespalten.
CH-NH-CO-NH2 + H2O
COOH
CH-NH2+ CO2 + NH3
COOH
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das enzymatische Verfahren zur selektiven Spaltung des racemischen Phenylhydantoins bei der Herstellung von D-Phenylglycin zu verbessern.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß bei Anwendung eines Enzyms, das erhalten worden ist durch Züchtung von Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, die Hydantoin oder ein Derivat davon als einzige Stickstoffquelle verwerten können, in hohen Ausbeuten optisch reines D-Carbamylphenylglycin erhalten werden kann. Dieses wird in an sich bekannter Weise durch Abspaltung des Carbamylrestes in die freie Aminosäure umgewandelt. Da das bakterielle Enzym technisch besonders leicht erhältlich ist, ergibt sich eine wesentliche Verbesserung der D-Phenylglycinherstellung, verglichen mit derjenigen unter Verwendung von Leberenzymen.
Das erfindungsgemäß verwendete spezifische Enzym wird während des Wachstums der vorstehen definierten Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas gebildet. Die Hydrolyse des 5-(DL)-Phenylhydantoins zu (D)-N-Carbamylphenylglycin wird mit Hilfe dieses Enzyms durchgeführt, wobei das Enzym direkt in Form einer Bakteriensuspension oder eines Kulturmediums angewandt werden oder aus den Zellen und dem Kulturmedium extrahiert werden kann.
Die Untersuchung der selektiven Hydrolyse von 5-(DL)-Phenylhydantoin durch Mikroorganismen wurde folgendermaßen durchgeführt: Die Bakterienstämme, die isoliert worden waren aus Erdboden, Pflanzen, Zelltrümmern verschiedener Art usw. sowie Stämmen von Bakteriensammlungen wurden von Schrägen in 250 ml-Kolben geimpft, enthaltend 50 ml des folgenden Kulturmediums:
Fleischpepton 10 g/l
Hefeextrakt 10 g/l
Glukose 5 g/l
NaCl 3 g/l
5-(DL)-Methylhydantoin pH 7,2 lg/1
30 Minuten bei 110° C sterilisiert.
Nach 20- bis 24stündiger Inkubation bei 30°C (Orbital-Rührer) wurden 500-ml-Kolben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums mit 5 ml der oben angegebenen Vorkultur inkubiert
Nach 18- bis 22stündiger weiterer Inkubation wurde die Enzymreaktion mit den Zellen folgendermaßen durchgeführt: In Prüfröhrchen, enthaltend 10 ml 0,07 m Phosphatpuffer pH 8,5 und 10 μΜοΙ/mi 5-(DL)-Phenylhydantoin, wurde 1 ml der Bakteriensuspension (Trokkengewicht ungefähr 50 mg/ml) gegeben. Nach 30minutiger Inkubation bei 300C wurde die Reaktion mit p-Dimethylaminobenzaldehyd zur quantitativen Bestimmung des entstandenen Carbamylderivats durchgeführt (J. Biol. Chem., 233, 3325 [1963]). Es wurden die in Tabelle 1 angegebenen Stämme angewandt Die Stämme der Nummern 942 und 945 wurden bei dem Centralbureau voor Schimmelcultures hinterlegt, wo sie die Nummern CBS 145.75 und 146.75 erhielten.
Tabelle I
Stamm
Ausbeute an N-Carbamylphenylglycin
(% d. Th.)
Pseudomonas Sp.
942 CBS 145.75
945 CBS 146.75
Pseudomonas ATCC
11299
64
57
Die in Tabelle 1 angegebenen Bakterienstämme wachsen gut in allen üblichen Labormedien. Sie sind alle imstande, Hydantoin als einzige Stickstoffquelle zu verwerten. Das Wachstum findet bei Temperaturen im Bereich von 5 bis 4O0C statt, wobei das Optimum bei 25 bis 30° C liegt.
Bezüglich der allgemeinen Klassifizierung wurde das Schema des Bergey's Manual, 7. Ausg. in Verbindung mit den Empfehlungen von Lysenko (J. Gen. Microbiol. Band 25, Seite 379 [1961]) und von Stanier, Palleroni, Doudoroff (J. Gen. Microbiol. Band 43, Seiten 159 bis 271 [1966]) angewandt.
Es hat sich gezeigt, daß während der enzymatischen Hydrolyse von 5-D-Phenylhydantoin bei einem alkalischen pH-Wert (pH 7 bis 10) eine nicht-enzymatische Razemisierung des verbleibenden L-Hydantoins stattfindet. Aus diesem Grund und aufgrund der kontinuierlichen Entfernung von D-Phenylhydantoin durch enzymatische Hydrolyse wird am Ende die Gesamtmenge an Carbamylderivat der D-Form erhalten.
Die Identität des D(-)N-Carbamylphenylglycins wurde nach der Kristallisation des Reaktionsproduktes aufgrund des IR-, NMR- und Massenspektrums sowie der Elementaranalyse bestätigt.
Die spezifische Drehung beträgt [a] I5 = -137° (c=l°/o in In NH4OH), entsprechend dem in der Literatur angegebenen Wert.
Die Razernisierungsgeschwindigkeit von L-Hydantoin ist eine Funktion der Temperatur und des pH-Wertes und ist um so schneller, je höher die Temperatur und je basischer der pH-Wert ist. Wenn man jedoch bei einem pH-Wert in der Nähe von 7,5 arbeitet, ist die Razernisierungsgeschwindigkeit noch ausreichend hoch, daß sie die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit nicht begrenzt.
Die Temperatur der enzymatischen Reaktion kann zwischen 10 und 60° C liegen. Aus praktischen Gründen sind jedoch Temperaturen zwischen 25 und 400C bevorzugt
Die Hydrolyse des 5-D-Phenylhydantoins findet erfindungsgemäß nicht nur in Gegenwart gezüchteter Mikroorganismen statt oder in Gegenwart intakter Zellen dieser Mikroorganismen, sondern auch in Gegenwart von Extrakten der oben angegebenen Mikroorganismen. Die Mikroorganismen können z. B. in einem flüssigen Nährmedium gezüchtet werden, um eine Ansammlung von Hydrolase in den Zellen zu erreichen, und das DL-Phenylhydanfoin kann anschließend zu der Kultur zugegeben werden. Die Enzymreaktion kann auch mit den sogenannten ruhenden Zellen (resting cells) durchgeführt werden. In diesem Falle werden die Bakterienzellen von dem Kulturmedium abgetrennt, gewaschen und in einem entsprechenden Puffermedium suspendiert, zu dem das razemische
jo Hydantoin zugegeben wird.
Es ist auch möglich, Mittel zu verwenden, die die Hydrolasen enthalten, wie Auszüge oder Konzentrate, rohe oder gereinigte Hydrolasezubereitungen, die erhalten worden sind von Zellen der oben angegebenen Mikroorganismen. Schließlich können rohe oder gereinigte Hydrolasen angewandt werden, die durch Kombination mit makromolekularen Verbindungen immobilisiert worden sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert, wobei die freie D-Aminosäure jeweils anschließend in üblicher Weise durch Abspaltung der Carbamylgruppe erhalten wurde.
B e i s ρ iel 1
Zu 100 ml einer Flüssigkeitskultur in dein oben angegebenen Medium des Stammes Pseudomonas Sp. 942 in einem 500-ml-Kolben wurden in der 24-Stunden-Inkubationsstufe (Orbital-Rührer bei 30° C ICO ml Phosphatpuffer (0,14 m) pH 8,5 zugegeben, enthaltend 30 μΜοΙ/ml 5-(DL)-Phenylhydantoin.
Nach weiterer 5stündiger Inkubation unter den gleichen Bedingungen wurde das so erhaltene N-Carbamylphenylglycin bestimmt.
Aus 530 mg 5-(DL)-Phenylhydantoin erhielt man 525 mg D-N-Carbamylphenylglycin, entsprechend einer Ausbeute von ungefähr 90%.
Beispiel 2
so Es wurde eine Kulturbrühe hergestellt der oben angegebenen Zusammensetzung und enthaltend 1 g/l 5-(D,L)-Methylhydantoin.
Der pH-Wert wurde mit Soda auf 7,2 eingestellt und das Medium in 50-ml-Anteilen in 250-ml-Kolben gegeben. Nach 30 Minuten langem Sterilisieren bei HO0C wurden die Kolben mit einer Kultur von Pseudomonas Sp. 942 von einer Schräge beimpft, die das gleiche Medium und 2% Agar (DIFCO) enthielt, und 20 Stunden bei 300C unter Rühren (220 UpM) inkubiert (Orbital-Rührer).
Von dieser Vorkultur (optische Dichte bei 550 nm 0,400, Verdünnung 1:10) wurden 5 ml in 500-ml-Kolben gegeben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums, und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren (220 UpM) bei 3O0C inkubiert (letzte Phase des exponentiellen Wachstums). Die Zellen wurden dann abzentrifugiert (5000 g, 20 Minuten) und dreimal in einer gepufferten physiologischen Kochsalzlösung gewaschen und
schließlich in einem Phosphatsalzpuffer pH 8,5, 0,07 m suspendiert: ruhende Zellen.
Für die enzymatische Hydrolyse wurden 64 ml des Reaktionsgemisches in 250-ml-Kolben unter Rühren (Orbital-Rührer 220 UpM) bei 30°C inkubiert. Das Reaktionsgemisch bestand aus 260 mg Bakterien (Trockengewicht) und 20μΜο1/ηι1 5-D,L-Phenylhydantoin (= 3,52 mg/ml). Zu verschiedenen Zeiten wurde das Hydrolyseprodukt, d. h. D-Carbamylphenylglycin mit Hilfe eines colorimetrischen Verfahrens bei 438 nm bestimmt (J. Biol. Chem. Band 238, Seite 3325 [1963]). Die Fig. 1 zeigt die Ergebnisse als Ausbeule an Carbamylderivat in % d. Th.: Auf der Abszisse sind die Zeiten (Stunden) angegeben und auf der Ordinate die Prozent an entstandenem D( — )N-Carbamylphenylgly-
Beispiel 3
Es wurde ein halbsynthetisches Medium der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Na2HPO4 7,05 g/l
KH2PO4 2,72 g/l
(NH4J2SO4 5,0 g/l
MgSO4 0,2 g/l
MnSO4 0,45 mg/i
FeSO4 ■ 7 H2O 5,5 mg/1
Glukose 10 g/l
Hefeextrakt 0,2 g/l
5-(D,L)-Methylhydantoin 1,0 g/l
5, 10 bzw. 15 Minuten wurde die Menge an entstandenem Carbamylderivat bestimmt.
Tabelle Il
JO
Das Medium wurde in Mengen von jeweils 50 ml in 250-ml-Kolben gegeben und in Mengen von 100 ml in 500-ml-KoIben und 30 Minuten bei 1100C sterilisiert.
Für die Vorkultur wurden die 250-ml-Kolben von Schrägen mit einer Kultur von Pseudomonas Sp., Stamm 942. beimpft und entsprechend Beispiel 2 24 Stunden bei 300C inkubiert.
Von dieser Kultur (optische Dichte bei 550 nm 0,245, Verdünnung 1:10) wurden 5 ml in die 500-ml-Kolben gegeben. Nach 19 Stunden langem Inkubieren bei 300C, wie oben angegeben, wurden die ruhenden Zellen, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt
Die enzymatische Hydrolyse wurde bei 30° C in einem Reaktionsgemisch durchgeführt, enthaltend 64 ml Puffer, 280 mg Bakterien (bezogen auf das Trockengewicht) und 20 uMol/ml 5-(D,L)-Phenyihydantoin. Nach Zeil (Minuten)
5 10
15
Entstandenes Carbamylderivat (μΜοΙ/ml)
1,15
2,05
3,00
Beispiel 4
Es wurden Bakterienzellen des Stammes Pseudomonas Sp. 942. wie in Beispiel 2 beschrieben, gebildet. Eine Suspension der Zellen (42 mg/ml trockene Zellen) in einem Phosphatsalzpuffer 0,1 m pH 8 wurde mit Hilfe eines »Manto-Gaulin«-Homogenisators bei einem Druck von 850 kg/cm2 und einer Temperatur unter 24° C mechanisch aufgebrochen.
Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren (25 000 g 30 Minuten) von dem Auszug abgetrennt.
Zu 950 ml Phosphatsalzpuffer pH 7,7, enthaltend 2,12 g 5-(D,L)-Phenylhydantoin, wurden 50 ml des Auszugs, der 8500 Einheilen Enzym enthielt, zugegeben. (Eine Einheit ist die Enzymmenge, die in einem Phosphatpuffer pH 7,7 bei 300C, enthaltend 12 μΜοΙ/ml 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 1 μΜοΙ/ml des Substrats in 60 Minuten umwandelt.)
Nach einer Stunde bei 30°C waren 1,7 g D-Carbamylderivat, entsprechend ungefähr 80% d. Th. entstanden.
Beispiel 5
Wie in Beispiel 4 wurden zu 993 ml Substrat 7 ml des Auszugs zugegeben, der ungefähr 7mal gereinigt worden war. Nach einer Stunde bei 300C waren 1,7 g D-Carbamylderivat, entsprechend ungefähr 80% bezogen auf die Gesamthydrolyse, entstanden.
Beispiel 6
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2 erhielt man nach 30 Minuten bei 300C mit dem Stamm Pseudomonas Sp. 945 aus 352 mg 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 220 mg D-N-Carbamylphenylglycin, entsprechend ungefähr 57% der theoretischen Ausbeute.
Hierzu 1 Blatt Zeichnunsen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin durch enzymatische Hydrolyse eines racemischen Gemisches von 5-Phenylhydantoin und anschließende Abspaltung des Carbamyirest, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Her stellung von D-Phenylglycin ein Enzym verwendet, das erhalten worden ist durch Züchtung von Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, die Hydantoin oder ein Derivat davon als einzige Stickstoffquelle verwerten können.
DE2631048A 1975-07-10 1976-07-09 Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin Expired DE2631048C3 (de)

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