DE2441621C2

DE2441621C2 -

Info

Publication number: DE2441621C2
Application number: DE19742441621
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr. 7301 Zell De Hempel
Original assignee: Robugen Pharmazeutische Fabrik Esslingen An 7300 Esslingen De GmbH
Current assignee: Robugen Pharmazeutische Fabrik Esslingen An 7300 Esslingen De GmbH
Priority date: 1974-08-30
Filing date: 1974-08-30
Publication date: 1988-01-21
Also published as: DE2441621A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen, enthaltend Cystein, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels.

Verletzungen der Augenhornhaut kommen relativ häufig vor. Während sonst der Körper auf Schäden "vernünftig" reagiert, reagiert er in einem solchen Fall "unvernünftig". Er scheidet im Auge Collagemasse ab, ein proteolytisches Enzym, das die Eigenschaft besitzt, Collagen zu verdauen. Die Hornhaut besteht aber zu 60% der Trockenmasse aus Collagen. Collagenmasse ist also in der Lage, die Hornhaut zu zerstören und die Abheilung z. B. ulzerierender Hornhautprozesse zu verzögern, ja sogar zu unterbinden. Mit Collagenase, die aus der Hornhaut von Kaninchen, deren Augen mit Alkali verätzt waren, gewonnen wurde, war es möglich, bei gesunden Kaninchen Ulzera hervorzurufen. Diese Beobachtung führte zunächst im Tierversuch und später auch in der Klinik dazu, ulzerierende Hornhautdefekte mit Inhibitoren der Collagenmasse zu behandeln.

Es ist bereits bekannt, Cystein als Inhibitor der Collagemasse einzusetzen. Der Wirkungsmechanismus des Cysteins besteht darin, daß es durch Chelatbildung Ca⁺⁺-ionen bindet. Ca⁺⁺ ist für die Collagenaseaktivität unentbehrlich. Durch Ca⁺⁺-Entzug wird die Collagenase in ihrer Aktivität gehemmt. Die hemmende Wirkung von Cystein auf die Collagenase ist dosisabhängig. Eine nahezu vollständige Hemmung wird durch eine Cysteinkonzentration von 1 : 10^-2M erreicht. Diese Hemmung ist irreversibel und dadurch ist Cystein als Inhibitor der Collagenase am besten geeignet. Jedoch besitzt Cystein einen großen Nachteil, es wird durch den Sauerstoff der Luft rasch zu Cystein exidiert. Das entstandene Cystin fällt im Gegensatz zu Cystein, welches sich sehr gut in Wasser löst, aus, und die Lösung verliert bereits innerhalb weniger Stunden die Hemmwirkung auf die Collagenase.

Bisher konnte noch kein Arzneimittel zur Behandlung von Augenkrankheiten bereitgestellt werden, das Cystein in stabiler Form enthält. Soweit Kliniken diesen Effekt schon ausnützten, stellten sie Cysteinlösungen her, die jedoch jeweils nach zwei Tagen unbrauchbar wurden. Dies beruht auf der Tatsache, daß Cystein in wässeriger Lösung sehr schnell oxidiert und in Cystin übergeht, das wasserlöslich ist.

Es wurde auch bereits versucht, durch Zugabe von Antioxidantien eine Stabilität der Lösung zu erreichen. Es fanden Verwendung Ascorbinsäure, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und 1-Thioglyzerin, jeweils in üblichen Konzentrationen.

Der Zusatz dieser Antioxidantien verzögerte zwar die Oxidation von Cystein, jedoch traten nach spätestens einem Monat in den Lösungen Kristalle auf, die als Cystinkristalle identifiziert wurden.

Nach W. Cleland (Biochemistry 3 (1964), 480) können Dithioerythrit (DTE) und Dithiothreitol (DTT) zur Stabilisierung des sehr oxidationsempfindlichen Cysteins verwendet werden. Andere Stabilisatoren sind nicht bekannt. Die Stabilisierung von Cystein in Augentropfen oder Salben mittels DTT ist in dem französischen Patent 2,203,623 vom 17. Mai 1974 beschrieben.

Die Anmelderin hat Versuche am Kaninchenauge zur Verträglichkeit von DTE und DTT durchgeführt. Dabei wurde die Hornhaut skarifiziert und entweder mit Cystein-Gel 2,4% ohne Zusatz oder mit Zusatz von DTE und DTT behandelt. Es zeigte sich daß DTE und DTT corneotoxische Substanzen sind, die insbesondere an der verletzten Hornhaut, dem Indikationsgebiet von Cystein-Gel unter keinen Umständen verwendet werden können.

Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengestellt:

Tabelle 1

Untersuchung über die Reizwirkung von Cystein-Gel 2,4% und Cystein-Gel mit Stabilisator DTE

Tabelle 2

Untersuchung über die Reizwirkung von Cystein-Gel 2,4% mit und ohne Stabilisator, DTT (red.) und DTE (red.) 24 St. nach Applikation

Tabelle 3

Weiterhin wird zum Beispiel in F. Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, Seiten 312-317 (1973) vorgeschlagen, den Augenarzneimitteln bakteriostatische und/oder fungistatische Konservierungs- oder Sterilisationsmittel zuzusetzen oder viskositätserhöhende Polymere zu verwenden. Diese Vorschläge sind in der Praxis nicht anwendbar, da sie nicht zu stabilen, therapeutisch verwendbaren Arzneimitteln der erfindungsgemäßen Indikation führen.

Es wurde weiterhin versucht, durch Zusatz von Lösungsvermittlern die Löslichkeit von etwaig ausfällendem Cystin zu erhöhen. Es fanden Verwendung Emulgatoren, Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden, Harnstoff und Glyzin, jeweils in üblichen Konzentrationen.

Auch hier traten nach spätestens einem Monat Ausfällungen auf, die als Cystin identifiziert wurden.

Wurde bei den wässerigen Lösungen der pH-Wert variiert, so waren erst Lösungen, die Cysteinhydrochlorid enthielten, stabil, mit einem pH-Wert von 1,3, nicht jedoch Lösungen vom pH-Wert 4,4, was einer normalen wässerigen Cysteinlösung entspricht, und Lösungen mit einem pH-Wert von 6-8, den Augentropfen üblicherweise haben.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen zu schaffen, das Cystein in stabiler Form enthält und im Hinblick auf den pH-Wert unbedenklich appliziert werden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Arzneimittel aus Cystein, einem hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisat, einem pilzwachstumhemmenden Mittel und einer Aqua bidest enthaltenden, sauerstofffreien Gel-Formulierung mit einem pH- Wert von 4,8 besteht.

Vorzugsweise besteht das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester und Aqua bidest ad 100,0 g mit einem pH-Wert von 4,8.

Vorzugsweise werden als pilzwachstumshemmende Mittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester und/oder β-Phenyläthylglykol und/oder Trichlorisobutanol und/ oder Natriumäthylmercurithiosalizylat und/oder Phenylquecksilber (II)-verbindungen verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das Wasser unter Inertgas bis zur Sauerstofffreiheit ausgekocht wird, dann in einem mit Inertgas gefüllten Handschuhkasten ein sauerstofffreies Gel durch Lösen des hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden Mittels in sauerstofffreiem Wasser und eine sauerstofffreie wässerige Cysteinlösung hergestellt werden, die Lösung unter Inertgas in das Gel verrührt, der pH falls erforderlich mit an sich bekannten Reagenzien auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird.

Im folgenden werden vier die Erfindung nicht limitierende Ausführungsbeispiele beschrieben:

Beispiel 1

250 g Aqua bidest wurden unter CO₂ bis zur Sauerstofffreiheit ausgekocht. In einem Handschuhkasten, der mit CO₂ gefüllt war, wurden 1,4 g eines hochmolekularen, kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,2 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,06 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst. Weiterhin wurden 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst. Die Lösung wurde unter Inertgas in das Gel verrührt. Der pH betrug 4,8. Das entstandene Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit einem inerten Gas gespült worden waren.

Beispiel 2

Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat und 0,005 g Natriumäthylmercurithiosalicylat in Aqua bidest ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst. Es wurde zum Gel verrührt. Der pH-Wert betrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit CO₂ gespült worden waren.

Beispiel 3

Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat und 0,35 g Trichlorisobutanol in Aqua bidest ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst. Es wurde zum Gel verrührt. Der pH-Wert betrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit CO₂ gespült worden waren.

Beispiel 4

Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat und 0,3 g β-Phenyläthylalkohol in Aqua bidest ad 1000 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst. Es wurde zum Gel verrührt. Der ph-Wert betrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit CO₂ gespült worden waren.

Claims

1. Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen, enthaltend Cystein, dadurch gekennzeichnet, daß es Cystein, ein hochmolekulares kolloidales Arcylsäurepolymerisat, ein pilzwachstumshemmendes Mittel und in einer Aqua bidest enthaltenden, sauerstofffreien Gel-Formulierung mit einem pH-Wert von 4,8 enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester und Aqua bidest ad 100,0 g mit einem pH-Wert von 4,8 besteht.

3. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das Wasser unter Inertgas bis zur Sauerstofffreiheit ausgekocht wird, dann in einem mit Inertgas gefüllten Handschuhkasten ein sauerstofffreies Gel durch Lösen des hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden Mittels in sauerstofffreiem Wasser und eine sauerstofffreie wässerige Cysteinlösung hergestellt werden, die Lösung unter Inertgas in das Gel verrührt, der PH mit an sich bekannten Reagenzien auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird.