DE2441621C2 - - Google Patents
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung
von Augenerkrankungen, enthaltend Cystein, sowie ein Verfahren zur
Herstellung des Arzneimittels.
Verletzungen der Augenhornhaut kommen relativ häufig vor. Während
sonst der Körper auf Schäden "vernünftig" reagiert, reagiert
er in einem solchen Fall "unvernünftig". Er scheidet im Auge
Collagemasse ab, ein proteolytisches Enzym, das die Eigenschaft
besitzt, Collagen zu verdauen. Die Hornhaut besteht aber zu 60%
der Trockenmasse aus Collagen. Collagenmasse ist also in der Lage,
die Hornhaut zu zerstören und die Abheilung z. B. ulzerierender
Hornhautprozesse zu verzögern, ja sogar zu unterbinden. Mit Collagenase,
die aus der Hornhaut von Kaninchen, deren Augen mit
Alkali verätzt waren, gewonnen wurde, war es möglich, bei gesunden
Kaninchen Ulzera hervorzurufen. Diese Beobachtung führte
zunächst im Tierversuch und später auch in der Klinik dazu, ulzerierende
Hornhautdefekte mit Inhibitoren der Collagenmasse zu
behandeln.
Es ist bereits bekannt, Cystein als Inhibitor der Collagemasse
einzusetzen. Der Wirkungsmechanismus des Cysteins besteht darin,
daß es durch Chelatbildung Ca++-ionen bindet. Ca++ ist für
die Collagenaseaktivität unentbehrlich. Durch Ca++-Entzug wird
die Collagenase in ihrer Aktivität gehemmt. Die hemmende Wirkung
von Cystein auf die Collagenase ist dosisabhängig. Eine
nahezu vollständige Hemmung wird durch eine Cysteinkonzentration
von 1 : 10-2M erreicht. Diese Hemmung ist irreversibel und
dadurch ist Cystein als Inhibitor der Collagenase am besten geeignet.
Jedoch besitzt Cystein einen großen Nachteil, es wird
durch den Sauerstoff der Luft rasch zu Cystein exidiert. Das
entstandene Cystin fällt im Gegensatz zu Cystein, welches sich
sehr gut in Wasser löst, aus, und die Lösung verliert bereits
innerhalb weniger Stunden die Hemmwirkung auf die Collagenase.
Bisher konnte noch kein Arzneimittel zur Behandlung von Augenkrankheiten
bereitgestellt werden, das Cystein in stabiler Form
enthält. Soweit Kliniken diesen Effekt schon ausnützten, stellten
sie Cysteinlösungen her, die jedoch jeweils nach zwei Tagen
unbrauchbar wurden. Dies beruht auf der Tatsache, daß Cystein
in wässeriger Lösung sehr schnell oxidiert und in Cystin übergeht,
das wasserlöslich ist.
Es wurde auch bereits versucht, durch Zugabe von Antioxidantien
eine Stabilität der Lösung zu erreichen. Es fanden Verwendung
Ascorbinsäure, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und 1-Thioglyzerin,
jeweils in üblichen Konzentrationen.
Der Zusatz dieser Antioxidantien verzögerte zwar die
Oxidation von Cystein, jedoch traten nach spätestens einem
Monat in den Lösungen Kristalle auf, die als Cystinkristalle
identifiziert wurden.
Nach W. Cleland (Biochemistry 3 (1964), 480) können
Dithioerythrit (DTE) und Dithiothreitol (DTT) zur Stabilisierung
des sehr oxidationsempfindlichen Cysteins verwendet
werden. Andere Stabilisatoren sind nicht bekannt. Die
Stabilisierung von Cystein in Augentropfen oder Salben mittels
DTT ist in dem französischen Patent 2,203,623
vom 17. Mai 1974 beschrieben.
Die Anmelderin hat Versuche am Kaninchenauge zur Verträglichkeit
von DTE und DTT durchgeführt. Dabei wurde die Hornhaut
skarifiziert und entweder mit Cystein-Gel 2,4% ohne Zusatz
oder mit Zusatz von DTE und DTT behandelt. Es zeigte sich
daß DTE und DTT corneotoxische Substanzen sind, die insbesondere
an der verletzten Hornhaut, dem Indikationsgebiet
von Cystein-Gel unter keinen Umständen verwendet werden können.
Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen
1 bis 3 zusammengestellt:
Weiterhin wird zum Beispiel in F. Gstirner, Einführung in
die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, Seiten 312-317
(1973) vorgeschlagen, den Augenarzneimitteln bakteriostatische
und/oder fungistatische Konservierungs- oder Sterilisationsmittel
zuzusetzen oder viskositätserhöhende Polymere zu verwenden.
Diese Vorschläge sind in der Praxis nicht anwendbar,
da sie nicht zu stabilen, therapeutisch verwendbaren Arzneimitteln
der erfindungsgemäßen Indikation führen.
Es wurde weiterhin versucht, durch Zusatz von Lösungsvermittlern
die Löslichkeit von etwaig ausfällendem Cystin zu erhöhen. Es
fanden Verwendung Emulgatoren, Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden,
Harnstoff und Glyzin, jeweils in üblichen Konzentrationen.
Auch hier traten nach spätestens einem Monat Ausfällungen auf,
die als Cystin identifiziert wurden.
Wurde bei den wässerigen Lösungen der pH-Wert variiert, so
waren erst Lösungen, die Cysteinhydrochlorid enthielten, stabil,
mit einem pH-Wert von 1,3, nicht jedoch Lösungen vom pH-Wert
4,4, was einer normalen wässerigen Cysteinlösung entspricht,
und Lösungen mit einem pH-Wert von 6-8, den Augentropfen
üblicherweise haben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel
zur Behandlung von Augenerkrankungen zu schaffen, das
Cystein in stabiler Form enthält und im Hinblick auf den pH-Wert
unbedenklich appliziert werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das
Arzneimittel aus Cystein, einem hochmolekularen kolloidalen
Acrylsäurepolymerisat, einem pilzwachstumhemmenden Mittel und einer
Aqua bidest enthaltenden, sauerstofffreien Gel-Formulierung mit einem pH-
Wert von 4,8 besteht.
Vorzugsweise besteht das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines
hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester
und Aqua bidest ad 100,0 g mit einem pH-Wert von
4,8.
Vorzugsweise werden als pilzwachstumshemmende Mittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester
und/oder β-Phenyläthylglykol und/oder Trichlorisobutanol und/
oder Natriumäthylmercurithiosalizylat und/oder Phenylquecksilber
(II)-verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels ist dadurch gekennzeichnet, daß zunächst
das Wasser unter Inertgas bis zur Sauerstofffreiheit ausgekocht
wird, dann in einem mit Inertgas gefüllten Handschuhkasten ein
sauerstofffreies Gel durch Lösen des hochmolekularen kolloidalen
Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden Mittels
in sauerstofffreiem Wasser und eine sauerstofffreie wässerige
Cysteinlösung hergestellt werden, die Lösung unter Inertgas in
das Gel verrührt, der pH falls erforderlich mit an sich bekannten
Reagenzien auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit
Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird.
Im folgenden werden vier die Erfindung nicht limitierende Ausführungsbeispiele
beschrieben:
250 g Aqua bidest wurden unter CO₂ bis zur Sauerstofffreiheit
ausgekocht. In einem Handschuhkasten, der mit CO₂ gefüllt war,
wurden 1,4 g eines hochmolekularen, kolloidalen Acrylsäurepolymerisats,
0,2 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,06 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Weiterhin wurden 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Die Lösung wurde unter Inertgas in das Gel verrührt. Der pH
betrug 4,8. Das entstandene Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt,
die ihrerseits mit einem inerten Gas gespült worden waren.
Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat
und 0,005 g Natriumäthylmercurithiosalicylat in Aqua bidest
ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad
100,0 g gelöst. Es wurde zum Gel verrührt. Der pH-Wert betrug
4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die
ihrerseits mit CO₂ gespült worden waren.
Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat
und 0,35 g Trichlorisobutanol in Aqua bidest ad 100,0 g und
andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Es wurde zum Gel verrührt. Der pH-Wert betrug 4,8. Das Gel
wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit CO₂
gespült worden waren.
Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat
und 0,3 g β-Phenyläthylalkohol in Aqua bidest ad 1000 g und
andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Es wurde zum Gel verrührt. Der ph-Wert betrug 4,8. Das Gel
wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit CO₂ gespült
worden waren.
Claims (3)
1. Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen,
enthaltend Cystein,
dadurch gekennzeichnet,
daß es Cystein, ein hochmolekulares
kolloidales Arcylsäurepolymerisat, ein pilzwachstumshemmendes
Mittel und in einer Aqua bidest
enthaltenden, sauerstofffreien Gel-Formulierung mit einem pH-Wert
von 4,8 enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines hochmolekularen
kolloidalen Acrylsäurepolymerisats,
0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester
und Aqua bidest ad 100,0 g
mit einem pH-Wert von 4,8 besteht.
3. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach
einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß zunächst das Wasser unter Inertgas bis zur
Sauerstofffreiheit ausgekocht wird, dann in einem
mit Inertgas gefüllten Handschuhkasten ein sauerstofffreies
Gel durch Lösen des hochmolekularen
kolloidalen Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden
Mittels in sauerstofffreiem Wasser und
eine sauerstofffreie wässerige Cysteinlösung hergestellt
werden, die Lösung unter Inertgas in das
Gel verrührt, der PH mit an sich bekannten Reagenzien
auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit
Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2441621A DE2441621A1 (de) | 1974-08-30 | 1974-08-30 | Arzneimittel zur behandlung von augenerkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2441621A DE2441621A1 (de) | 1974-08-30 | 1974-08-30 | Arzneimittel zur behandlung von augenerkrankungen |
Publications (2)
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DE2441621A1 DE2441621A1 (de) | 1976-03-11 |
DE2441621C2 true DE2441621C2 (de) | 1988-01-21 |
Family
ID=5924498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE2441621A Granted DE2441621A1 (de) | 1974-08-30 | 1974-08-30 | Arzneimittel zur behandlung von augenerkrankungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2441621A1 (de) |
Families Citing this family (5)
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---|---|---|---|---|
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DK335086A (da) * | 1985-08-05 | 1987-02-06 | Michele Testa | Kemiske sammensaetninger og farmaceutiske praeparater til topisk brug indeholdende mindst en af de kemiske sammensaetninger i en terapeutiskvirksom maengde |
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-
1974
- 1974-08-30 DE DE2441621A patent/DE2441621A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE2441621A1 (de) | 1976-03-11 |
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