DE2430550A1 - Verfahren zur herstellung von alkalipolymetaphosphatkomplexen von alpha-6- desoxy-5-hydroxytetracyclin - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkalipolymetaphosphatkomplexen von o(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin, das auch als Doxycyclin bezeichnet wird. Zur Erleichterung der Unterscheidung zwischen diesen Komplexen und den bereits bekannten Komplexen werden die hier beschriebenen Komplexe nachstehend als Alkalipolyphosphatkomplexe bezeichnet.

Gemäss der Portugiesischen Patentanmeldung 54.708 des Anmelders werden die Alkalipolyphosphatkomplexe von Doxycyclin hergestellt, indem ein Mol Metaphosphorsäure, die vorzugsweise kurz vorher hergestellt worden ist, mit 1,2, 3, 4 oder 5 Mol Natrium- oder Kaliumhydroxyd und anschließend mit 1 bis 5 Mol Doxycyclin in einem geeigneten wasserfreien, gegenüber der Reaktion inerten organischen Medium umgesetzt wird. Gemäss dem vorliegenden verbesserten Verfahren wird Doxycyclin zuerst in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten organischen Medium und anschließend mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd umgesetzt.

Zur Herstellung der Polyphosphatkomplexe von Doxycyclin wird vorzugsweise die Doxycyclinbase verwendet. Als inertes Medium werden vorzugsweise Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform und Gemische dieser Verbindungen verwendet. Das Natrium- und Kaüimhydroxyd wird vorzugsweise als methanolische und/oder äthanolische Lösung zugesetzt. Sobald die Komplexbildung beendet ist, wird der Polyphosphatkomplex mit einem Nichtlöser, z.B. Äthanol, Isopropanol, Äthyläther, Isopropylather, Hexan oder einem Gemisch dieser Verbindungen, ausgefällt und abfiltriert.

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Wenn 95 %iges Äthanol für die Ausfällung verwendet wird, ist der erhaltene Komplex ein Äthanol-Wasser-Solvat. Bei Verwendung eines höheren Alkohols als Nichtlöser anstelle von Äthanol wird durch Ausfällen des Komplexes das entsprechende Solvat mit dem höheren Alkohol und Wasser erhalten. Die in dieser Weise erhaltenen Solvate sind beständig und eignen sich als Arzneimittel für die Humanmedizin. Dies gilt insbesondere für das Äthanolathydrat. Die Solvate können natürlich unter hohem Vakuum bei 1oo°C getrocknet werden. Die in dieser Weise getrockneten Komplexe behalten ihre Wasserlöslichkeit.

Die Isolierung der Komplexe kann nach einer Anzahl bekannter Verfahren erfolgen, z.B. durch Abdampfen des inerten Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Verreiben der hierbei gebildeten Feststoffe mit einem Nichtlöser, um Kristallisation auszulösen, oder durch Gefriertrocknung.

Die polymere Natur der Metaphosphorsäure (^HP03)_n ist bekannt. Der Polymerisationsgrad der Metaphosphorsäure ist unterschiedlich. Das Herstellungsverfahren gemäss der Erfindung hat gegenüber dem in der vorstehend genannten Portugiesischen Patentanmeldung 54.708 beschriebenen Verfahren den Vorteil, daß der Polymerisationsgrad des erfindungsgemäss hergestellten Komplexes praktisch gleichmässig ist, wobei η den Wert 6 hat.

Die Metaphosphorsäure wird vorzugsweise unmittelbar vor ihrem Gebrauch hergestellt. Sie kann vorteilhaft durch Dehydratisierung von Orthophosphorsäure dder durch Umsetzen von Phosphorpentoxyd mit einer äquimolaren Wassermenge in einem inerten organischen Medium, z.B. einem der vorstehend genannten Medien, und anschließende Zugabe von 1 bis 5 Mol Doxycyclin und dann der zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentametallkomplexen erforderlichen stöchiometrischen Natrium- oder Kaliumhydroxydmenge hergestellt werden.

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Die Analyse der in dieser Weise hergestellten Alkalipolyphosphatkomplexe ergibt, daß das wasserfreie Produkt die folgende Bruttoformel hat:

(C₂₂H₂₄N₂Og)₂.(MePO₃J_x.<HPO₃)_y

Hierin ist Me ein pharmazeutisch unbedenkliches Alkalimetall, und ζ steht für 1 bis 5, χ für 1 bis 5 und y für 1 bis 5, wobei χ + y = 6 und ζ = y tind.

Es ist zu bemerken, daß diese Brutboformel in Fällen, in denen Me für Natrium, y und ζ für 5 und χ für 1 stehen, mit der Formel des Hexametaphosphatnatriumkomplexes von Doxycyclin, das nach dem in der USA-Patentschrift 2 791 6o9 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, identisch ist. Diese beiden Komplexe sind jedoch verschiedene Verbindungen angesichts der Tatsache, daß der äquivalente Polyphosphatkomplex eine vielfach größere Löslichkeit hat als der Hexametaphosphatnatriumkomplex. Ferner zeigen die Infrarotspektren der beiden Komplexgruppen Unterschiede im Bereich von 7,9 bis 8,1 u und 9,2 bis 9,6 u, ein Zeichen, daß die Komplexbildung über verschiedene Wege stattfindet.

Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Komplexen hinsichtlich der Löslichkeit und Infrarotspektren sind ein Beweis dafür, daß die intramolekulare Struktur wesentlich anders ist. Es ist zu folgern, daß der Mechanismus der Koriiplexbildung sowie die an dieser Komplexbildung beteiligten funktioneilen Gruppen von Doxycyclin in den beiden Gruppen von Komplexen nicht identisch sind.

Zum Vergleich und zur Differenzierung wurden die Metaphosphorsc-urekomplexe sowie die Säureadditionssalze von Doxycyclin in verschiedenen MolVerhältnissen gemäss den USA-PaIentschriften 3 ο53 89 2 und 3 2oo 149 hergestellt. Ebenso \vuruen die Doppelsalze von Metaphosphorsäure als Kation mit Doxycyclin' und Natrium, beide als Anionen, für Differenr.icarungszwecke hergestellt. Alle diese Säurekom-

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plexe und Säureadditionssalze hatten eine erheblich gerinqere Löslichkeit in Wasser als die Alkalipolyphosphatkomplexe, und die nach der Verabreichung erzielten Konzentrationen im Blut waren quantitativ und in Bezug auf die Dauer geringer als bei den Alkalipolyphosphatkomplexen. Alle Versuche, die Metaphosphorsäure-Additionssalze von Doxycyclin durch Behandlung mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd in die Alkalipolyphosphatkomplexe umzuwandeln, waren erfolglos.

Die nach einfacher oraler Verabreichung von einfachen Gemischen von Doxycyclinhyclat und Natriumhexametaphosphat sowie von Doxycyclinbasemonohydrat und Natriumhexametaphosphat erzielten Konzentrationen im Blut waren erheblich geringer als die nach Verabreichung von Doxycyclinhyclat erzielten Konzentrationen. Beispielsweise verbessert das Hexametaphosphatnatriumsalz nicht die Absorption von Doxycyclin wenn es gleichzeitig verabreicht wird.

Die hier beschriebenen Natrium- und Kaliumpolyphosphatkomplexe von Doxycyclin gemäss der Erfindung haben eine niedrigere akute und chronische Toxizität als Doxycyclin und sind pharmazeutisch unbedenklich. Die Erfindung stellt einen erheblichen Fortschritt dar, da die Aktivität und die klinische Verwendbarkeit von Doxycyclin durch Erhöhung der Blutkonzentrationen bei Verabreichung in Form von Alkalipolyphosphatkomplexen verbessert werden. Diese Komplexe haben den weiteren Vorteil, daß sie besser schmecken als Doxycyclinhydrochlorid oder -hyclat und stabile oder leicht zu stabilisierende Lösungen und/oder Suspensionen bilden. Der wichtigste therapeutische Vorteil dieser Komplexe liegt jedoch darin, daß die an der Chelatbildung von Ca und Mg -Ionen teilnehmenden funktioneilen Gruppen von Doxycyclin in den Komplexen blockiert sind. Demzufolge sind die auf die Chelatbildung zurückzuführenden bekannten pharmakologischen Nachteile der Tetracycline erheblich verringert, wenn Doxycyclin in Form von Alkalipolyphosphatkomplexen verabreicht wird.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen werden die Blutkonzentrationen nach Verabreichung der Polyphosphatkomplexe genannt. Die Komplexe können natürlich mit anderen therapeutischen Mitteln, mit denen sie verträglich sind, kombiniert werden, wenn diese Kombinationen vom klinischen Standpunkt gerechtfertigt sind.

Beispiel 1

Zu 4,74 g frisch hergestellter Metaphosphorsäure in.1oo ml Chloroform wurden 1oo ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden 5o ml Methanol und dann portionsweise 22,2 g Doxycyclinbase (992 ug/mg) zugesetzt. Die klare Lösung wurde bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur gehalten. Nach 1 stündigem Rühren wurde eine Lösung von o,4 g Natriumhydroxyd in 4,4 ml Methanol zugesetzt, worauf weitere 15 Minuten gerührt wurde. Dann wurde durch Zusatz von 4oo ml Isopropanol kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung wurden 2o g des Mononatriumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin der Formel (C22**24**2ⁱ"^>8^5 * NaPO₃ . (HPO₃)₅ erhalten. Schmelzpunkt 184 bis 188°C

(Zersetzung bei 193°C). 1 g der Verbindung löst sich in

■ 1 %

3 ml Wasser und in 2 ml o,6%iger Salzsäure. E₁ 316

³ 1 cm

bei 268 mu und 24o bei 349 mu (in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Optische Drehung /öC.7_d -95° (c= 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Eine 1 %ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von 2,8. Wassergehalt (nach Karl Fisher) 5,3 %.

Beispiel 2

25o ml Methanol wurden zu 25o ml Chloroform gegeben, das 2o g Metaphosphorsäure enthielt, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurden 74,14 g wasserfreie Doxycyclinbase (Analyse 998,8 ug/mg), 375 ml Methanol und eine Lösung von 3,32. g Natriumhydroxyd in 45 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, worauf I600 ml Isopropylalkohol zur Vollendung der Ausfällung zugesetzt wurden. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Iso-

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propylalkohol gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 71,3 g des Dinatriumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin

in der Formel (^C ₂2^H24^N2°8*4 * (^NaPO3^2 * (^HPO3)4 erhalten. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C 292 mg/ml. Schmelzbereich 176 bis 183°C. E^^% _cm 3oo bei 268 mu und 235 bei 351 rau (in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Optische Drehung l\7_O "95° (c = 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält); /<*-/_n - 9o° (c = 1 in Wasser). Wassergehalt (nach Karl Fisher-Titration) 3,5 %. pH-Wert einer 1%igen wässrigen Lösung =3.

Beispiel 3

65 ml Methanol wurden zu 26 ml Chloroform gegeben, das 2,o7$frisch hergestellte Metaphosphorsäure enthielt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Anschließend wurden der homogenen Lösung der Metaphosphorsäure 1o g Doxycyclinbasemonohydrat portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Bildung einer klaren Lösung weiter gerührt, worauf eine Lösung von 172 mg Natriumhydroxyd in 4,7 ml Methanol zugesetzt wurde, wodurch die Ausfällung des Komplexes begann. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann mit 175 ml 95%igem Äthanol versetzt und in einem Eis-Wasser-Bad langsam gekühlt. Die Fällung wurde abfiltriert und bei 4o°C getrocknet, wobei 8,3 g des Mononatriumpolyphosphatkom-

plexes von Doxycyclin der Formel (^C22^H24^N2°8^5'^Nap03 * (HPO₃)₅ als Solvat mit Äthanol-Wasser erhalten wurden. Schmelzpunkt 185 bis 19 5°C. 1 g löst sich in 3 ml Wasser.

1 cm ^{3o2 bei 268 m})* ^{und 233 bei 349 1}^' °P^tische Drehung £**- -85° (c = 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Wassergehalt (nach der Karl Fisher-Methode) 4 %.

Beispiel 4

Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch zur Ausfällung anstelle von 16oo ml Isopropylalkohol eine gleiche Menge 95%iges Äthanol verwendet wurde. Nach dem Trocknen bei 4o°C wurde der Dinatriumpolyphosphat-

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komplex von Doxycyclin als Äthanol-Wasser-Solvat erhalten.

e]^% 3o2 bei 268 mu und 242 bei 349 rau. 1 cm ■■■-"'/ /

Beispiel 5

Der'in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch eine Lösung von o,56 g Kaliumhydroxyd in 6 ml Methanol anstelle von.Natriumhydroxyd verwendet wurde und 19,8 g des Monokaliumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin der Formel (Ρ₂2^Η24^Ν2^Ο8*5 * ^KP03 * i^HP03^s erhalten wurden. ·

Beispiel 6

Gelatinekapseln, die den gemäss Beispiel 1 hergestellten Mononatriumpolyphosphatkomplex von Doxycyclin (DMSC) in einer 1oo mg Doxycyclin entsprechenden Menge enthielten, und Kapseln, die Doxycyclinhyclat (DCH) in einer 1oo mg Doxycyclin entsprechenden Menge enthielten, wurden hergestellt.

Eine Dosis von 2 Kapseln wurde gesunden männlichen freiwilligen Versuchspersonen in einem Kreuzversuch verabreicht, um die Konzentration des Komplexes im Serum in Vergleich zu Doxycyclinhyclat zu bestimmen. Der Versuch war für alle 8 Freiwilligen sowie für diejenigen, die die Bestimmungen durchführten, ein Blindversuch. Blutproben wurden in Abständen von O, 1, 3,5, 7,5 und 24 Stunden nach der Verabreichung der beiden Kapseln zu je 1oo mg entnommen. Die beiden Phasen des Kreuzversuchs wurden mit einem Abstand von 1 Woche durchgeführt. Die Bestimmung der Konzentrationen im Serum wurden 3fach mikrobiologisch durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II genannt. Die Verabreichung des Mononatriumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin ergab einen durchschnittlichen Gesamtanstieg der Serumkonzentration von nahezu 5o % in Vergleich zu den nach Verabreichung von Doxycyclinhyclat

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erhaltenen Konzentrationen. Bei einem gleichen Versuch ergab der gemäss Beispiel 2 hergestellte Dinatriumkomplex e-inen Anstieg der Blutkonzentrationen von 33,7 %.

Tabelle I

Serumkonzentrationen nach Verabreichung von 2 Kapseln Doxycyclinhyclat (DCH)

Versuchs	O	1.	1	Stunden	7,5	24
person Nr.	0	1.	,48	3,5	2.06
1	O	0.	.9	2.49	3.72	1.07
2	0	2	.91	2.72	2.32	0.84
3	0	1,	.23	2.89	1.83	0.83
5	0	0	.04	3.35	1,37	0.7
6	O	0	.81	1.95	1.97	0.83
7	0	0	.9	2.02	1.72	0.72
8	0	1	.8	2.39	1.7	. 0.73
9			.26 ,	2.49	2.09	0.84
Durchschnitt			2.54

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Tabelle II

Serumkonzentrationen nach Verabreichung von 2 Kapseln DMSC

Versuchs person	O	1	Stunden 3,5	7,5	24
' 1	0	3.55	3.83	2.51	1.00
2	0	3.44	3.53	2.32	0.94
3	0	1.36	3.39	2.91	1.06
5	O	2.4	4.78	3.21	1.36
6	O	2.91	3.8	2.69	0.64
7	0	3.05	2.6	2.94	1.08
8	0	0.86	\3.85	2.69	1.12
9 t __	0	2.45	4.53	3.14	0.95
Durchschnitt		2.50	3.79	2.80	1.02

Beispiel 7

Zum Vergleich wurde der Komplex vonNatriumhexametaphosphat und Doxycyelin nach-dem in der USA-Patentschrift 2 791 6o9 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt:

2,31 g Natriumhexametaphosphat wurden in 23,1 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1,7 eingestellt» Die Lösung wurde dann tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von 5,25 g Doxycyclinhyclat in 52 ml Wasser-Äthanol-Gemisch (1 ϊ 1) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde noch eine weitere Stunde gerührt. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit 95%igem Äthanol gewaschen. Mach dem Trocknen bei 5o°C-zersetzt sich der Natriumhexaiiietaphosphatkomplex von ^-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin bei 21o°C mit vorherigem Erweichen.

Bei 22o°C ist der Komplex vollständig verkohlt. E

• 1cm

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268 mu und 234 bei 349 rau . Wassergehalt 7,6 % nach der Karl Fisher-Methode. /Pz?_Q - 85° (c = 1 in Methanol, das 1 * konzentrierte Salzsäure enthält). Löslichkeit in Wasser bei 2o°C :o,65 mg/ml. Der Komplex ist in Methanol wenig löslich und in Dimethylformamid löslich. pH-Wert einer 1%igen wässrigen Lösung 3,6. Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt Hauptpeaks bei 3,o5, 6, 6,2, 6,32, 7,9, 8,o6_r 8,63, 9,3, 9,6, 9,9,1o,65, 11,35 und 12,1 u. Nach der Filtration kristallisieren aus der Mutterlauge zusätz-,liche Mengen mit befriedigenden Eigenschaften, wodurch die Ausbeute auf 92,9 %.erhöht wird.

Unter Verwendung des in der beschriebenen Weise erhaltenen Komplexes wurden Gelatinekapseln hergestellt, die den Komplex in einer 2oo mg wasserfreien Doxycyclinbase enthielten. Außerdem wurden Vergleichskapseln hergestellt, die Doxycyclinhyclat, jeweils in einer 2oo mg wasserfreier Doxycyclinbase entsprechenden Menge enthielten. Nach Verabreichung von 1 Kapsel pro Versuchsperson vor dem Frühstück wurden die Blutkonzentrationen bestimmt. Die bei 1o freiwilligen Versuchspersonen ermittelten Durchschnittswerte sind nachstehend genannt:

Durchschnittliche Serumkonzentration in ug/ml gerechnet als 1oo % Doxycyclin

nach ...Stdn.	1	33	:4	O	8	24
Doxycyclin-Na- triumhexameta- phosphatkomplex	o,	1o	o,64	1	,5	o,2
Doxycyelinhyclat	1,	2,2		o,6

Die Ergebnisse zeigen, daß der Komplex sowohl dem Natriumpolyphosphatkomplex von Doxycyclin als auch dem Doxycyclinhyclat unterlegen ist.

Beispiel 8

Für einen weiteren Vergleichsversuch wurden Metaphosphorsäurekomplexe von Doxycyclin nach dem in der USA-Patentschrift 3 o53 892 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt:

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23,1 g Doxycyclinbase in 65 ml Methanol wurden zu einer Lösung von 4g Metaphosphorsäure in 13o ml Chloroform-Methanolgemisch (1 : 1) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, worauf die Ausfällung durch Zusatz von Isopropylalkohol vorgenommen wurde. Hierbei wurden 24,9 g des Komplexes von Metaphosphorsäure und Doxycyclin (MoI-verhältnis 1 : 1) erhalten. Schmelzpunkt 191 bis 194°C mit anschließender Zersetzung bei 2o2°C. E₁ 327 bei 267 muund 251 bei 349 mu(c ='1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). pH-Wert der 1%igen wässrigen Suspension 2,5. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 7,7 mg/ml. Das Infrarot-Absorptionsspektrum der Suspension in Mineralöl (mineral oil mull) zeigt die folgenden Hauptpeaks: 3,o8, 6,o1, 6,2, 6,22, 8,o6, 8,25, 8,64, 8,88, 9,43, 9,6, 9,82, 1o,62, 12,4 und 14,8 u.

Dieser Komplex hat die Bruttoformel (^C ₂2^H24^N2°8 * ^HP03^n^/ in der η =1 bis 4 ist. Die nach Verabreichung dieses Komplexes erreichten Konzentrationen im Blut waren nicht so lang anhaltend wie die nach Verabreichung des PoIyphosphatnatriumkomplexes von Doxycyclin erreichten Konzentrationen. ■

B. ,., - ■■■'■-;■

Der Komplex von Metaphosphorsäure mit Doxycyclin wurde auf die im ersten Beispiel der USA-Patentschrift 3 o53 892 beschriebene Weise wie folgt hergestellt:

In einen mit Rührer, Kühler und Thermometer versehenen 5oo ml-Rundkolben wurden 7,1 g (o,o5 Mol) P₂ ⁰C gegeben, das unmittelbar mit loo ml Chloroform abgedeckt wurde.'Dem Gemisch wurden unter Rühren o,9 ml (o,o5 Mol) destilliertes Wasser zugesetzt. In wenigen Minuten erschien eine untere Ölschicht^Nach Zusatz von 1oo mi Methanol zu diesem Gemisch wurde weiter gerührt. Hierbei verschwand die ölige Schicht im Methanol .unter Bildung einer vollständigen Lösung.

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Nach Zugabe von weiteren 5o ml Methanol in den Kolben wurden 22,2 g (o,o5 Mol) Doxycyelin,neutrale Form, portions weise, intermittierend mit weiteren 5o ml Methanol zugesetzt. Während der gesamten Zugabe des Doxycyclins blieb die Lösung klar. Nach erfolgter Zugabe des Doxycyclins betrug die Temperatur im Reaktionskolben 35°C.

Eine Stunde nach der Zugabe des Doxycyclins wurde die klare .Reaktionslösung in 15oo ml Chloroform gegossen. Ein gelbes Produkt schied sich ab und wurde auf einer groben Glasfritte aufgefangen und bei 4o°C getrocknet. Der Komplex von Doxycyclin und Metaphosphorsäure wog etwa 9,1 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 2,23 mg/ml. Schmelzpunkt 18o bis 188°C (Zers.). E]*_m 214 bei 348/352 mu 274 bei 268/269 rau in Methanol, das 1 % Salzsäure enthält. Spezifische Drehung £*_7_D -8o° (c = 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Wassergehalt nach Karl Fisher 3,1 %.

In 4 ml Wasser wurden 1,3 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Produkts suspendiert. Die Suspension wurde mit 2,5 ml 1N NaOH gerührt. Das Produkt löste sich nicht, sondern bildete eine gummiartige Masse. Der Doxycyclingehalt des Überstandes nach 3o Minuten betrug 1,o3 mg/ml.' Die Masse wurde mit Isopropanol verrieben, wobei Doxycyclinbasemonohydrat auskristallisiert wurde.

Der im vorstehenden Absatz beschriebene Versuch wurde wiederholt, jedoch nnter Verwendung von 5 ml IN NaOH. Auch hier wurde ein gummiartiges Produkt erhalten. Der überstand enthielt 7,o5 mg Doxycyclin/ml.

In 4 ml Wasser wurden 1,3 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Komplexes von Metaphosphorsäure und Doxycyclin suspendiert. Der Suspension wurden 2,5 ml 1N KOH zugesetzt, wobei ein gummiartiges Produkt, das aus Doxycyclinbase bestand, gebildet wurde. Der Überstand enthielt

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19,4 mg Doxyeye1in/ml.

c. ■■"...

Das Vergleichsbeispiel B wurde wiederholt, jedoch mit dem einzigen Unterschied, daß die klare Reaktionslösung durch Zusatz von 75o ml Xsopropylalkohol anstelle von Chloroform gefällt wurde. Ausbeute 14,6 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 2,74 mg/ml. Schmelzpunkt 188 - 189°C (Zers.). e]_citi 239 bei 348 bis 352 mu und 317 bei 268 bis 269 mu in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.

Spezifische Drehung /c* l· _oc.o , . . ., ,, , , , „ * ^L - r, "85 (c = 1 in Methanol, das 1 %

-U

konzentrierte Salzsäure enthält. Wassergehalt nach Karl Fisher 4,2 %. Das Infrarotspektrum des Produkts war mit dem des gemäss Vergleichsbeispiel A hergestellten Produkts identisch mit dem Unterschied, daß im vorliegenden Fall das hervorstechende Maximum bei etwa 13 u anzeigte, daß Spuren von Chloroform vorhanden waren.

4,2 g Phosphorpentoxyd wurden mit 1oo ml Chloroform bedeckt, worauf o,54 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt, mit 1oo ml Methanol versetzt, worauf weitere 15 Minuten gerührt wurde. Anschließend wurden weitere 5o ml Methanol und dann portionsweise 23 g Doxycyclinbase (961 ug/mg) und 5o ml Methanol bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur zugesetzt. Während der gesamten Zugabe blieb die Lösung klar. Nach weiterem Rühren für1 Stunde wurden 4oo ml Isopropanol zugesetzt, wodurch der Metaphosphorsäurekomplex von Doxycyclin ausgefällt wurde (Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer: 5 Mol ^C22^H24^N2°8 ^{und 6 Mo1 HP0}3)· ^Das Produkt wurde dann abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und bei 4o° C„getrocknet. Es wog 22,4 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 5,15 mg/ml. Schmelzbereich 181 bis 198°C (Zers-.). EJ*_m bei 349 -.354 mu und 326 bei 268 bis 2.69 muin Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Wassergehalt nach Karl Fisher 4,11» .

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Zu 2,7 g dieses Produkts in Io ml Wasser wurde 1 ml IN Natriumhydroxyd gegeben, um aus diesem Metaphosphorsäurekomplex den wasserlöslichen Natriumpolymetaphosphorkomplex von Doxycyclin (^C ₂2^H24^N2°8⁾ 5 * ^NaP03 · ("P^* 5 ^ner~ zustellen. Dieses Produkt löste sich jedoch nicht, auch wenn es 24 Stunden gerührt wurde. Das gebildete gummiartige Produkt kristallisierte über Nacht. Sein Infrarotspektrum war mit dem von Doxycyclinbasemonohydrat identisch.

Der in Vergleichsbeispiel C beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 18,4 g anstelle von 23 g Doxycyclinbasemonohydrat (961 ug/mg)zugesetzt wurden. Der hierbei erhaltene Metaphosphorsäurekomplex von Doxycyclin wog 13,5 g (molare Anteile der Reaktionsteilnehmer: 4 Mol

^C22^H24^N2°8 ^{und 6 Mo1 HPO}3* * Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 3,o5 mg/ml. Schmelzbereich 19o bis 195°C. EJ*_m 257 bei 348 bis 354 mu und 336 bei 268 rau in Äthanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Spezifische

Drehung L^c'-J^ - _9o° (_{c s o},-5 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Wassergehalt nach Karl Fisher 4,o3 %.

Zu 2,25 g dieses Produkts in 1o ml Wasser wurden 2 ml 1N Natriumhydroxyd gegeben, um aus diesem Metaphosphorsäurekomplex den wasserlöslichen Natriumpolymetaphos-

phatkomplex von Doxycyclin i^C2 2^H24^N2°8^4 * (^NaPO3^2 * (HPO₃). herzustellen. Selbst nach 24stündigem Rühren löste sich jedoch der Säurekomplex nicht. Das über Nacht auskristallisierte unlösliche Material bestand hauptsächlich aus Doxycyclinbasemonohydrat.

Beispiel 9

Zum weiteren Vergleich und zur Differenzierung wurde Doxycyclinbasemonohydrat mit Metaphosphorsäüre in einem wässrigen Medium in verschiedenen Molverhältnissen auf die in der USA-Patentschrift 3 2oo 149 beschriebene Weise

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umgesetzt, wobei jeweils Säureadditionssalze erhalten wurden.

2,31 g (o,oo5 Mol) Doxycyclinbasemonohydrat wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von o,4o g (o,oo5 Mol) Metaphosphorsäure in 5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt, worauf das Produkt abgefällt, gewaschen und getrocknet wurde. Es wog 1,65 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 2,42 mg/ml. E]*_m 249 bei 348 bis 353 rau und 328 bei 268 bis 269 rau in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Das InfrarotSpektrum in Mineralöl (mineral oil mull) hatte die folgenden Hauptpeaks: 2,94, 3,1, 6,o3, 6,2 bis 6,3 u (Dublett) 6,55, 7,58, 7,83, 8,o7, 8,24, 8,57, 8,9, 9,15, 9,63, 1o,o, 1o,49, 1o,68, 11,23 und 12,38 u. Das InfrarotSpektrum unterscheidet sich wesentlich von dem der Metaphosphorsäurekomplexe von Doxycyclin sowie von dem der Komplexe gemäss der Erfindung.

2,3 g Doxycyclinbasemonohydrat wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von o,48 g "Metaphosphorsäure in 3o ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt und das Produkt dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es hatte die Formel (C₂₂H₂₄N₂Og)₅ .(HPO₃J₆ und wog 2,1 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: o,9 mg/ml. E^_1n 238 bei 249 bis 352 mu und 319 bei 267 bis 268 rau in Methanol, das 1 % Salzsäure enthält.

Der in Vergleichsbeispiel B beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch nach der Zugabe der Metaphosphor säurelösung 1 ml IN Natriumhydroxyd zugesetzt wurde. Das erhaltene Produkt wog 1,6 g und hatte in Wasser bei 2o°C

eine Löslichkeit von o,77 mg/ml. Ej 26o bei 347 bis 354 rau und 34o bei 268 bis 269 mu in Methanol, das 1 'i

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-ie- 243055Q

konzentrierte Salzsäure enthält. pH Wert einer 1 %igen wässrigen Suspension: 4_r2. Das Infrarotspektrum in Mineralöl (mineral oil mull) hat die folgenden Hauptpeaks: 2,86, 2,98, 3o8, 5,99, 6,24, 6,36, 7,61, 7,82, 7,96, 8,1, 8,6, 8,9, 9,o1, 9,17, 9,32, 9,67, 1o,o1, 1o,7, 11,25, 11,5, 11,8, 12,12, 12,4, 12,53 und 12,66 u. Dieses Absorptionsspektrum unterscheidet sich nur wenig von dem des Doxycyclinsbasemonohydrats. Es unterscheidet sich erheblich von dem des in Beispiel 4 beschriebenen Natriumpolymetaphosphatkomplexes und ist auch verschieden von dem des in Beispiel 7 beschriebenen Natriumhexametaphosphatkomplexes von Doxycyclin.

Der in Vergleichsbeispiel B beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 1,85 g anstelle von 2,77 g Doxycyclinbasemonohydrat verwendet wurden. Das erhaltene Produkt (C₂₂ ^H24^N2^O8^4 * ^^HPO3^6 ^{wog Ί}»⁴⁵ 9 ^und hatte in Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von o,87mg/ml. E^*_m 238 bei 349 bis 352 mu und 311 bei 268 bis 269 imi in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.

Der vorstehend in Vergleichsbeispiel D beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch nach der Zugabe der Metaphosphorsäurelösung 2 ml 1 N Natriumhydroxyd zugesetzt wurden. Das erhaltene Produkt wog 2,1 g und hat

in Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von o,5 mg/ml. E₁

1 w XlI

332 bei 348 bis 352 mu und 426 bei 267 bis 269 rau in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Das Produkt bestand hauptsächlich aus Doxycyclinbasemonohydrat.

Zu einer Lösung von 2,56 g Doxycyclinhyclat in 2o ml Wasser wurde nnter Rühren eine Lösung von o,48 g Metaphosphorsäure in 5 ml Wasser gegeben. Nach 3o Minuten wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

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getrocknet. Das erhaltene Säureadditionssalz von Doxy-

cyclin (^G22^H2 4^N2°8^5 * *^HPO3*6 ^{WOg 2}'^{4 g Und natte in} Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von 1,12 mg/ml. E₁

245 bei 35o bis 354 mu und 32o bei 267 - 268 mu in . ■ ■ » / /

Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.

Spezifische Drehung /öt_^_D - 1oo° (c = o,5 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält).

75o mg der gemäss F hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Wasser suspendiert. Zur Suspension wurden o,25 ml 1N Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Verbindung löste sich zunächst, kristallisierte jedoch dann unter Bildung von o,5g unreinem Doxycyclinbasemonohydrat. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: o,66 mg/ml. E!j*_m 332 bei 348 bis 352 mu in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. pH-Wert einer 1 %igen Lösung: 4,4.

Der in Vergleichsbeispiel F beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 2,o4.8 g anstelle von 2,56 g Doxycyclinhyclat verwendet wurden und das Säureädditionssalz von 4 Mol Doxycyclin mit 6 Mol Metaphosphorsäure erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 1,9 g. Löslichkeit

in Wasser bei 2o°C: o,45" mg/ml, e]* 245 bei 35o bis

ι in

354 mu und 33o bei 267 bis 269 mu in Methanol, das 1 konzentrierte Salzsäure enthält. Spezifische Drehung ^i - 9o° (c = o,5 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Das Infrarotspektrum des Produkts war mit dem des gemäss Beispiel 9 D hergestellten Produkts vergleichbar.

I. ·

Xn 5 ml Wasser wurden 625 mg des gemäss Abschnitt G hergestellten Produkts suspendiert. Zur Suspension wurden o,5 ml 1N Natriumhydroxydlösung unter·Rühren gegeben. Das Produkt löste sich zunächst und kristallisierte dann. Es bestand aus unreinem Doxycyclinbasenionohydrat. Löslichkeit

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in Wasser bei 2o°C: ο,69 mg/ml. e]^% 3o7 bei 347 bis 352 mu in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.

Beispiel Io

Zur Herstellung eines Natriumhexametaphosphatkomplexes

aus dem einfachen Säureadditionssalz von Doxycyclin wurde

nyclat

zu einer wässrigen Lösung von 2,6 g Doxycyclin/ eine Lösung von o_f4 g Metaphosphorsäure in 5 ml Wasser gegeben. Zum Gemisch wurden anschließend 6 ml 1N Natriumhydroxydlösung auf einmal gegeben. Das Gemisch wurde3o Minuten gerührt und das Produkt dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wog 2,2 g. Sein Infrarotspektrum war im wesentlichen mit dem des in Beispiel 7 beschriebenen Natriumhexametaphosphatkomplexes von Doxycyclin identisch.

^E1cm ^{245 bei 35}° ^{bis 353 1}T ■ zentrierte Salzsäure enthält.

^E1cm ^{245 bei 35}° ^{bis 353 111}Z^{1 in Methano1}' ^das "· ^% kon-

Zum Vergleich und zur Unterscheidung der Alkalipolyphosphatkomplexe von Doxycyclin und der nach dem vorstehend genannten bekannten Verfahren hergestellten Komplexe sind einige Unterscheidungsmerkmale in den Tabellen III und IV genannt.

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Tabelle III

Verbindung

Zusammensetzung (oder Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer) Löslichkeit in

Wasser mg/ml bei

2o°C

mittlere Blutkonzentration in yUg/ml (einzelne orale Dosis von 2oo mg jeder Verbindung nach 4 Std. nach 24 Std.

Beispiel

CD CD CO OO

Komplex von Mononatriumpolymetaphosphat und Doxycyclin

^lC22^H24^N2°8^

^NaP0

Komplex von Dinatriumpolymeta-(C₉₉H₉^N₉Oo) phosphat und ' ^ * ° ^q Doxycyclin ■

Komplexe von Meta- 1 Mol C, phosphorsäure und Doxycyclin - . _

ren von US-Patent 3 o53 892) 4 Mol

Hexametaphosphatnatriumkomplex von Doxycyclin(gem.Ver- (C₇₉H₇₄N₉O_n)_ς . NaPO,. fahren von US-Pat. ^* ^ ^{Δ ö D} (HPO^)₁-2 791 6o9) Doxycyclinhyclat ;C_o0H₉ .N₉O,,.HCl. 1/2 H₉O

Zl 24 J. ^ö _#1/2CHOH^

Doxycyclinbase- ^^C22^H24^N2ⁱ³

monohydrat

₂ *^H2° 33o

o, 65

33o o,5

3,o

o,64

2,2 2,3

1,1

. (HPO3J4	292	3'	1	1,1
24N2Og/1 Mol HPO3	7,7	2,	O	o,42
94N90a/6 Mol 24 2 8 HPO3	5,15	U	8	o,34
94N90ft/6 Mol 24 λ ö HPO3 .	3,o5	1,	8	o, 3
24N 0fi/6 Mol HPO χ)	2,23	1,	4	o,2

0,2 0,7

0,6

x) Mengenverhältnis und Verfahren gem. Beispiel 1 von.US-Patent 3 o53 892
xx) Bei Zusatz von 1 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten xxx) Bei Zusatz von 2 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten Rfii Zusatz von 3 Mol wässricrcm NaOIl wird Doxycyclinbasenionohydrat erhalten.

XXXX )

cn cn ο

Tabelle IV

Verbindung

Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer

HPO.

NaOH

Lösungsmittel Löslichkeit, mg/ml

mittlere Blutkonzentration in ug/ml (einzelne orale Dosis von 2oo mg Beisp. jeder Verbindung nach 4 Std. nach 24 Std.

Additions-SaIz von
Doxycyclin

Q und Metaphos-

phoreäure

Jb, (nach dem Ver-

HJ fahren der

2USA-Patent-

Umschrift

*"3 2oo 149)

als Base
6

4
3

6 6

6 6

6 6

als Hyclat ^%

6

6

5

q ο ο ο

ι 2

ο ο

DMF/H₂O DMF/H,O DMF/H DMF/H₂O

DMF/H.

DMF/H-2.42 0.90 0.87 0.74

0.77 0.S

H₂O H₂O H₂O 1.12 0.45 0.8

1.0 0.9 0.95 ■

0.9 1.6

1.0

0.95 0.65

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x) Das Produkt besteht aus unreiner Basemonohydrat

XX) Bei Zugabe von 1 Mol NaOH wird das unreine Basemonohydrat erhalten (Beispiel 9G) xxx)Bei Zugabe von 1 Mol NaOH wird das unreine Basemonohydrat erhalten (Beispiel 91) xxxx).Das Produkt besteht aus dem Hexametaphosphatnatriumkomplex wie in Beispiel 7

0.35	9Λ	ι *& O *	!9C
0.3	9B	9 E*
0.3	9D	9F**
0.2	9H***
0.4	10***
0.5
0.35
0,4
0.25

cn cn ο

Beispiel 11

Um für Unterscheidungszwecke das Doppelsalζ von Metaphosphorsäure als Kation mit Doxycyclin und Natrium, beide als Anionen, herzustellen^ wurden die folgenden Versuche

durchgeführt;

A. ■

In einer Trockenkammer(zur Vermeidung längerer Berührung mit der Luft) wurden 1_f84 g Phosphorpentoxyd in 25,9 ml Chloroform gewogen» Nach Zugabe von o,24 ml Wasser wurde das Gemisch über Nacht gerührt* Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die in dieser Heise gebildete Metaphosphorsäure in 3o ml Wasser gelöst. Der Lösung würde eine Suspension von Io g Doxycyclinbasemonohydrat in 4o ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Die Auflösung war nach 1 Minute vollständig. Zur klaren Lösung wurde eine Lösung von 172 mg Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser unter Röhren gegeben«, Die erhaltene klare Lösung wurde auf einmal in einem Gemisch von Aceton und Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet.- Schmelzpunkt 199 bis 2o2°e. Ip-J_n -95° (c = 1 in Methanol, das 1 % kon-

zentrierte Salzsäure enthält). E.j*_m 312 bei 268 mu und

24o bei 349 τψ. in Methanol? das 1 % konzentrierte SaIzsäure enthält.

"In 3 ml Wasser wurden 1oo mg des in der vorstehend be- ' schriebenen Weise erhaltenen Produkts gelöst. Aus der Lösung begann langsame Ausfällung einer Verbindung, die mit dem Hexametaphosphat von Doxycyclin oder dem Mononatriumpolyphosphatkomplex von Doxycyclin nicht identisch war.

Der in Beispiel 11A beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch das Gemisch nicht eingefroren, sondern 1 Std. gerührt wurde, wobei eine Fällung gebildet wurde, die · abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich 12o bis 197°C. ^J_n -85° (c = 1 in Metha-

1 % nol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). E^

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329 bei 268 nm und 253 bei 351 mu in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.

Das erhaltene Produkt ist weder mit dem Mononatriumpolyphosphatkomplex von Doxycyclin, noch mit dem Hexametaphosphat von Doxycyclin identisch.

C. und D.

Der in Beispiel 11 B beschriebene Versuch wurde wiederholt, jedoch mit der folgenden Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer: Metaphosphorsäure plus Natriumhydroxyd, dann Doxycyclinbasemonohydrat beim Versuch 11C und Doxycyclinbaseraonohydrat plus Natriumhydroxyd und dann Metaphosphorsäure beim Versuch 11D. Wenn die Gemische über Nacht stehengelassen wurden, bildeten sich Fällungen, die in beiden Fällen mit dem Produkt von Beispiel 11B identisch waren.

Beispiel 12

Zum Nachweis, daß der Komplex von Mononatriumpolyphosphat und Doxycyclin in geringerem Maße als Doxycyclin an Calciumphosphat gebunden ist, wurde der folgende Versuch durchgeführt:

Zu 2o ml einer o,o1molaren wässrigen Lösung von Doxycyclinhyclat wurden 6 ml N/5 Natriumbicarbonat und 6 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert betrug 7,1. Nach 4 Stunden war die Lösung noch klar. Dann wurden zu 29 ml dieser Lösung o,5 g Calciumphosphat gegeben, worauf die Lösung 1 Stunde gerührt wurde. Der pH-Wert nach dieser Zeit betrug 8,1. Das Produkt wurde abfiltriert und der Doxycyclingehalt des Filtrats durch UV-Absorption bei 35o mu bestimmt.

Der gleiche Versuch wurde mit 2o ml einer wässrigen Lösung des gemäss Beispiel 1 hergestellten Komplexes von Mononatriumpolyphosphat und Doxycyclin bei einer Konzentration von 6,3 g/l wiederholt. Der Anfangs-pH-Wert betrug 7,2 und der End-pH-Wert 7,95. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

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Doxycyclinhyc1at Komplex von Doxycycl in und Mononatriumpolyphosphat

-23-

Doxycyclin im Filtrat, pc?/ml 271,5

12o2

Die Bindung des Komplexes von Mononatriumpolyphosphat mit Doxycyclin durch Calciumphosphat ist somit geringer als 1/4 der Bindung von Doxycyclin bei ungefähr neutralem pH-Wert.

50 9 8T57123

Claims (5)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Alkalipolyphosphatkoraplexen von ^-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin, die die Formel (C₀₀H₀.N₀0_Q) . (MePO-.) . (HPO₀) haben, in der Me Natrium oder Kalium ist, ζ = 1 bis 5, χ = 1 bis 5, y = 1 bis 5, χ + y = 6 und ζ = y sind und die in Wasser bei 2o°C zu mehr als 4,5 mg/ml löslich sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Metaphosphorsäure in einem in der Reaktion inerten organischen Medium mit 1 bis 5 Mol ^'-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin umsetzt, die verbleibenden freien Säuregruppen der Metaphosphorsäure mit einer methanolischen oder äthanolischen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in der stöchiometrischen Menge neutralisiert und den hierbei gebildeten Komplex durch Zusatz eines in der Reaktion inerten Nichtlösers ausfällt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform oder Methanol und als Nichtlöser Äthanol, Isopropanol, Äthyläther, Isopropyläther oder Hexan verwandet.

3. Äthanol-Wasser-Solvat von Komplexen von -^-6-Desoxy-5~hydroxytetracyclin und einem Alkalisalz von PoIymetaphosphorsäure mit wenigstens einer freien Säuregruppe, wobei das o(.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol Komplex vorhanden ist und der Komplex eine Löslichkeit in Wasser von 4,5 bis etwa 3oo mg/ml hat.

4. Äthanol-Wasser-Solvat des Komplexes nach Anspruch 3 mit der Formel C₂₂H₂₄N₂O₃ . NaPO₃ . (HPO₃J₅.

5. Äthanol-Wasser-^Solvat des Komplexes nach Anspruch 3 mit der Formel C₂₂H₂₄N₂Og. (NaPO₃J₂ . (HPO₃J₄.

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