DK152118B - Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- DK152118B DK152118B DK516671AA DK516671A DK152118B DK 152118 B DK152118 B DK 152118B DK 516671A A DK516671A A DK 516671AA DK 516671 A DK516671 A DK 516671A DK 152118 B DK152118 B DK 152118B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- doxycycline
- complex
- sodium
- complexes
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 152118B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin (også kaldet 6-epi-6-desoxy-5-hydroxy-tetracyklin eller doxycyklin) med en opløselighed i vand på over 4,5 mg/ml og den almene formel (C22H24N2°8^ z' (MeP03)x^HP03)y / hvor Me er natrium eller kalium og x, y og z hele tal med værdier fra 1 til 5, idet x + y-6'ogz-y. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at a-6-dexoxy-5-hydroxytetracyklin omsættes i et inert vandfrit organisk medium med et natrium- eller kali-umpolymetafosfat indeholdende mindst én fri syregruppe, a-6-Dexoxy-5-hydroxytetracyklin, også kaldet doxycyklin, har et bredt antibiotisk spektrum med en langvarig virkning også ved 2
DK 152118B
oral indgift og er i dag et af de bedste antibiotika i tetracyklin-gruppen.
Metalmetafosfatkomplekser af tetracyklin er beskrevet i US-patentskrift nr. 2.791.609 og metafosforsyrekomplekser af forskellige tetra-cykliner i US-patentskrift nr. 3.053.892. Disse skrifter omhandler imidlertid fremstilling af "naturlige" tetracykliner, der har metylgruppen i C6-stillingen i β-konfiguration. Eftersom doxycyklin er et halvsyntetisk antibiotikum og forskelligt fra de "naturlige" tetracykliner/ dvs. dem der fremstilles ved gæring, idet det har metylgruppen i C6-still±ngen i den unaturlige α-konfiguration, kunne man ikke uden videre vente at det danner hexametafosfatkomplekser i analogi med de "naturlige" tetracykliner, eller at den farmakologiske aktivitet ville være forbedret hos sådanne eventuelle komplekser. US-patentskrift nr. 3.200.149 angår bl.a. doxycyklin og syreadditionssalte og salte deraf. Det "naturlige" tetracyklin, som kemisk ligger nærmest doxycyklin er oxytetracyklin, der er ca. tre gange mere opløseligt i 95% ætanol end doxycyklin; doxycyklin elimineres tre gange så langsomt fra organismen som oxytetracyklin.
Det natriumhexametafosfatkompleks af tetracyklin, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 2.791.609 har i sammenligning med tetracyklin nedsat opløselighed i vand (3,2 mg/ml)., og det absorberes mere effektivt i organismen end dette, hvorved det tilvejebringer højere koncentrationer af det aktive stof i blodet. Det har vist sig, at ved omsætning af natriumhexametafosfat med doxycyklin i vandigt medium efter fremgangsmåden ifølge US-patentskrift nr. 2.791.609 udfældes natriumhexa-metafosfatkomplekset af doxycyklin. Dette kompleks er karakteristisk ved meget lav opløselighed i vand, nemlig 0,6-0,8 mg/ml. Endvidere er dette kompleks' farmakologiske egenskaber helt forskellige fra tetracyklinkompleksets. Således er koncentrationen af det aktive stof i blodet betydeligt lavere efter indgift af dette kompleks end af tetracyklinkomplekset, og hos visse patienter påvistes ingen koncentration af det aktive stof i blodet, selv om dets antibiotiske aktivitet in vitro var ækvivalent med dets doxycyklinindhold, hvilket bekræfter at der ikke er nogen iøjnefaldende kemisk analogi mellem a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin og de "naturlige" tetracykliner. Omsætning af fri hexametafosforsyre med a-6-desoxy-5-hydroxy^-tetracyklin i et inaktivt organisk medium i henhold til US-patentskrift nr. 3.053.892 giver det tilsvarende syrekompleks, der har højere opløselighed i vand.
DK 152118B
3
De natrium- og kaliumpolymetafosfatkomplekser af doxycyklin, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, og som i det følgende også vil blive betegnet polyfosfat-komplekserne, har en opløselighed der er meget højere end natrium-hexametafosfatkompleksets, Det viser sig, at når man omsætter doxy-cyklin under vandfri betingelser med natrium- eller kaliumsalte af metafosforsyre med mindst én fri syrefunktion (mens kendte natri-umhexametafosfatkanplekser af tetracyklin ifølge US-patentskr i ft nr. 2.791.609 fremstilles ved reaktion mellem de to komponenter i nærværelse af vand), så fås de hidtil ukendte metalmetafosfatkomplekser med en opløselighed i vand på over 4,5 og indtil ca. 300 mg/ml og med evne til at give betydelig højere og længere varende koncentrationer i blodet end det er muligt med metafosforsyrekomplekser.
Det kendte doxycyklin-natriumhexametafosfatkompleks har en opløselighed i vand på ca. 0,8 mg/ml og giver lavere blodkoncentrationer end doxycyklinhyklat eller -base.
Til fremstilling af polyfosfatkomplekset kan man ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt gå frem som angivet i krav 2, hvorved der opnås en simpel og effektiv arbejdsgang og sikkerhed for at fosforsyrens og alkalimetalmetafosfatets struktur er som ønsket og ikke er undergået en ukontrolleret omlejring.
Doxycyklinet kan anvendes som doxycyklinbase, syreadditionssalt med en organisk eller uorganisk base, metalsalt eller chelat-forbindelse, aminsalt eller molekylært kompleks med en kvaternær ammoniumforbindelse eller et amin- eller iminokompleks, især som base, hydroklorid eller hyklat (hydrokloridhemiætanolat-hemihydrat).
Til fremstilling af polyfosfatkomplekserne kan der som inert vandfrit medium anvendes dimetylformamid, ætylacetat, metanol, ætanol, diklormetan, kloroform eller blandinger heraf. Efter dannelsen af den komplekse forbindelse bundfældes polyfosfatkomplekset med et ikke-opløsningsmiddel, fx isopropylalkohol, ætylæter, isopropyl-æter, hexan eller en blanding heraf. Naturligvis kan isoleringen udføres på andre måder, fx ved inddampning af opløsningsmidlet under vakuum, eventuelt efterfulgt af behandling af remanensen med et ikke-opløsningsmiddel for at opnå krystallisation. Remanensen kan også omrøres i vand for at opnå en opløsning/suspension, som derpå lyofiliseres.
Fremstilling af metafosforsyre kan ske ved dehydratisering af ortofosforsyre eller ved omsætning af fosforpentoxyd med en nøj- 4
DK 152118 B
Den indledningsvis anførte empiriske formel for komplekset er, når Me er natrium, y og z er 5 og x er 1, identisk med den empiriske formel for det forannævnte og i US-patentskrift nr. 2.791.609 beskrevne natriumhexametafosfat af tetracyklin. Imidlertid er disse to forbindelser forskellige ved at det ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede polyfosfatkompleks er mange gange mere opløseligt end natriumhexametafosfatkomplekset. Desuden har førstnævnte forbindelses infrarøde kurve et enkelt maximum ved 8,07μ, medens den sidstnævnte har et dobbelt maximum inden for området 7,9·μ-8,06μ. Den førstnævnte forbindelse har endvidere to helt adskilte maxima ved 9,3μ og 9,6μ, medens den sidstnævnte forbindelse har et stort tvil-lingmaximum ved 9,45μ og 9,6μ, hvilket viser at kompleksdannelsen finder sted ad forskellige veje.
Forskellene i opløselighed og med hensyn til infrarøde kurver hos disse to komplekse forbindelser er forårsaget af, at de intramolekylære strukturer er væsensforskellige, og det kan konkluderes at mekanismen i kompleksdannelsen samt de funktionelle grupper hos tetracyklin og doxycyklin, der er involveret i denne kompleksdannelse ikke er identisk i de to slags komplekser.
I sammenligningsøjemed er der fremstillet metafosforsyrekom-plekser og syreadditionssalte af doxycyklin i forskellige molforhold i overensstemmelse med US-patentskrifterne nr. 3.053.892 og 3.200.149. Disse komplekser af syreadditionssalte havde lavere opløselighed i vand og gav lavere og kortere varende blodkoncentrationer af det aktive stof end de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede komplekser. Der er omstående i nogle sammenligningseksempler gjort rede for disse forsøg.
Alle forsøg på at omdanne (de kendte) metafosforsyreadditions-salte af doxycyklin til alkalimetalkomplekser ved behandling med vandigt natrium- eller kaliumhydroxyd mislykkedes.
De koncentrationer af aktivt stof i blodet, der opnåedes efter oral indgift af simple blandinger af doxycyklinhyklat og natriumhexametafosf at, såvel som doxycyklinbase-monohydrat og natriumhexametafosf at , var betydeligt lavere end de koncentrationer der opnåedes efter indgift af doxycyklinhyklat. Natriumhexametafosfatsaltet forbedrer således ikke absorptionen af doxycyklin ved samtidig indgift.
Toxiciteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede komplekser er sammenlignelig med den akutte og kroniske 5
DK 152118 B
toxicitet af doxycyklin og er farmaceutisk acceptabel. De foreliggende komplekser har derfor farmakologisk betydning ved at tilvejebringe højere koncentrationer af det aktive stof i blodet end der opnås med doxycyklin. Endnu en fordel ved disse komplekser er, at de er mere velsmagende end doxycyklin-hydrokloridet eller -hyklatet, og de danner stabile eller let stabiliserbare opløsninger og/eller suspensioner. Endelig nedsættes de af doxycyklin fremkaldte bivirkninger, især reaktionen i maven, væsentligt når de indgives som de foreliggende komplekser. Specielt er der en betydelig nedgang i forekomst af lysfølsomhed, en bivirkning der indtræder med en vis hyppighed efter indgift af doxycyklin som hyklatet eller basen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler. Efter dem er der nogle sammenligningseksempler samt redegørelse for de koncentrationer af aktivt stof i blodet, der opnås dels ved indgift af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede komplekser, dels andre former for doxycyklin.
Eksempel 1 0,5 g natriumhydroxyd opløst i 10 ml metanol sættes til en opløsning indeholdende 8 g nyfremstillet metafosforsyre i 20Q ml af en blanding af metanol og kloroform 1:1. Efter at det momentant dannede bundfald er opløst tilsættes 23,1 g doxycyklinbase (analyse 961 ijg/ml) i 100 ml ætanol. Efter omrøring i 1 time tilsættes 350 ml isopropylalkohol, hvorved der sker udkrystallisering af det ønskede natriumpolyfosfatkompleks af doxycyklin. Dets sammensætning er (C22H24N2°8^ 3^HP03^ 5*NaP03 * Opløselighed i vand 172 mg/ml, smp.: 185-189°C. [a] -85 (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncen- 1 ti treret saltsyre), E]_°cm 299 ved 268 ιημ og 232 ved 349 mp. pH-vær-dien af en 1% vandig suspension er 2,5. Suspensionens infrarøde absorptionskurve i mineralolie har følgende hovedmaksima: 3μ, 6,0μ, 6,19μ, 6,31μ, 6,49μ, 8,07μ, 8,65μ, 8,82μ, 9,45μ, 9,6μ, 9,9μ, 10,63μ, 11,8μ, 12,4μ og 14μ. Der er intet maksima mellem 7,6 og 8μ. Overskuddet af doxycyklin og metafosforsyre forbliver i opløsning i form af doxycyklin-metafosforsyrekomplekset.
6
DK 152118B
Eksempel 2
Eksempel 1 gentages, idet der tilsættes 1 g natriumhydroxyd i stedet for 0,5 g til opløsningen af metafosforsyre. Smp.: 187-194°c. λ max 267, 349 my. pH-værdien af en 1% vandig opløsning/suspension er 2,65. Produktets sammensætning er (C22 H24N2°8)2· (^3)4-^03, dets opløselighed i vand 193 mg/ml.
Eksempel 3
Eksempel 1 gentages, idet der tilsættes 1,5 g natriumhydroxyd i stedet for 0,5 g til opløsningen af metafosforsyre. Det herved op- o 1 % nåede ønskede kompleks vejer 19,1 g. Smp.: 172-182 C. E^cm 256 ved 267/68 my og 200 ved 348/50 my. pH-værdien af en 1% vandig suspension er 2,9. Kompleksets sammensætning er (C22H24N2°8^3,(HPOg)^NaPOg, dets opløselighed i vand 210 mg/ml.
Eksempel 4 250 ml metanol sættes under omrøring ved stuetemperatur til 250 ml kloroform indeholdende 20 g metafosforsyre, hvorefter der tilsættes 92,67 g vandfri doxycyklinbase (analyse 998,8 yg/mg), 375 ml metanol og 1,66 g natriumhydroxyd opløst i 45 ml metanol.
Efter omrøring i 15 minutter tilsættes 1600 ml isopropylalkohol for at bevirke udfældning. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med isopropylalkohol og tørres, hvorved der vindes 86,8 g natriumpolyfos-fatkompleks af doxycyklin med formlen (C22H2^N20g)^.NaPO^.(ΗΡΟ^)^. Opløselighed i vand ved 20°C: 300 mg/ml. Smp. 184-188°C. E^m : 327 ved 268 nm og 254 ved 349 nm (metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). Optisk rotation [α]β = -l00Q(c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre) og [a]D = -55° (c = 1 i vand). Vandindhold efter Karl-Fisher: 4,1. pH-værdi af en l%s vandig opløsning : 2,9.
Der fremstilledes gelatinekapsler hver indeholdende 200 mg savel mononatriumpolyfosfatkompleks af doxycyklin/som kapsler indeholdende 200 mg dinatriumpolyfosfatkompleks af doxycyklin og som kontrol kapsler indeholdende 200 mg doxycyklinhyklat.
De middelværdier for koncentrationer af virksomt stof i blodet som opnåedes med hver af disse tre slags kapsler hos ti personer
DK 152118B
7 efter indgift af 1 kapsel pr. person før morgenmad er angivet i nedenstående tabel.
Tabel 1
Gennemsnitlig serumkoncentration i yg/ml, udtrykt som 100%s doxycyklin
Efter timer 1/2 1 2 6 12 24
Mononatriumpolyfosfat- doxycyklin 1,3 2,4 3,1 2,9 2,0 1,1
Dinatriumpolyfosfat- kompleks af doxycyklin 1,20 2,30 3,30 3,00 2,10 1,10
Doxycyklinhyklat 0,8 1,5 2,3 2,4 1,6 0,7
Sammenligningseksempel A
Til sammenligning fremstilledes natriumhexametafosfatkomplek-set af doxycyklin i henhold til US-patentskrift nr. 2.791.609.
2,31 g natriumhexametafosfat opløstes i 23,1 ml vand, pH-værdien indstilledes på 1,7 med koncentreret saltsyre og denne opløsning sattes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur til en opløsning af 5,25 g doxycyklinhyklat i 52 ml af en blanding af lige dele vand og ætanol. Efter tilsætningen omrørtes det hele i yderligere 1 time. Det herved dannede bundfald frafiltreredes, vaskedes med vand og med 95%s ætanol og tørredes derpå ved 50°C, Det dannede natriumhexametafosfatkompleks af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin sønderdeltes ved 210°C.efter forudgående blødgøring, og forkulningen var fuldstændig ved 220°C. E^ = 296 ved 268 nm og 234 ved 349 nm. Indholdet af luftfugtighed 7,6 ifølge Karl Fisher. [ct]D = “85 (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). Opløselighed i vand ved 20°C var 0,65 mg/ml. Komplekset var lidet opløseligt i metanol og opløseligt i dimetylformamid. pH-værd±en for en l%s vandig opløsning var 3,6, IR-absorptionskurven havde et hovedmaxima ved 3,05μ, 6y, 6,2μ, 6,32μ, 7,9μ, 8,06μ, 8,63μ, 9,3μ, 9,6μ, 9,9μ, 10,65μ, 11,35μ og 12,1μ . Efter filtrering udkrystalliseredes en yderligere portion fra moderluden med tilfredsstillende egenskaber, hvorved udbyttet blev 92,9%.
Der fremstilledes gelatinekapsler med dette kompleks, hver indeholdende en mængde svarende til 200 mg vandfrit doxycyklinbase. Sådanne kansler blev civet til forsøcsoersoner. mens andre nersoner
DK152118B
8 fik kapsler indeholdende doxycyklinhyklat i en mængde svarende til 200 mg vandfri doxycyklinbase. Indgiften skete før morgenmad/ og doxycyklinkoncentrationen i blodet blev bestemt til de værdier der fremgår af nedenstående tabel.
Tabel 2
Serumkoncentration i yg/ml, udtrykt i 100%s doxycyklin
Efter timer_1_4_8_24
Natriumdoxycyklinhexa- metafosfatkompleks 0/33 0,64 0/5 0/2
Doxycyklinhyklat 1/10 2/2 1/6 0/6
Det. ses af tabellerne at dette kompleks giver lavere blodkoncentration end det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede kompleks eller doxycyklinhyklat.
Sammenligningseksempel B
Til yderligere sammenligning fremstilledes der metafosfor-syrekomplekser af doxycyklin i overensstemmelse med US-patentskrift nr. 3.053.892. A. 23/1 g doxycyklinbase i 65 ml metanol sattes til en opløsning af 4 g metafosforsyre i 130 ml af en blanding af lige dele kloroform og metanol. Efter en times omrøring bevirkedes udfældning ved tilsætning af isopropylalkohol/ og der vandtes 24,9 g metafosforsy rekomplek s af doxycyklin (1:1 mol). Smp. 191-194°C med sønderdeling ved 202°C. 327 ved 267 nm og 251 ved 349 nm (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). pH-værdien for en l%s vandig suspension var 2/5. Opløseligheden i vand ved 2Q°C var 7/7 mg/ml. IR-absorptionskurven for suspensionen i mineralolie havde følgende hovedmaxima: 3/08μ# δ/ΟΙμ, 6/2μ7 6/22μ7 8/06μ/ 8725μ/ 8/64μ7 8/88μ, 9/43μ7 9/6μ7 9/82μ/ 10/62μ/ 12/4μ og 14/8μ.
Sammensætningen af dette kompleks var (C22H24N2°8’>HP03^ n/ hvor n = 1-4. De opnåede koncentrationer i blodet efter indgift af dette kompleks var ikke så længe varende som dem der opnåedes ved indgift af det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede natriumpolyfosfatkompleks af doxycyklin.
DK 152118 B
9 B. Metafosforsyrekompleks af doxycyklin fremstilledes i henhold til eksempel 1 i US-patentskrift nr. 3.053.892.
I en 500 mis rundbundet kolbe med omrører, kondens og termometer anbragtes 7,1 g (0,05 mol) P2°s ^er straks dækkedes med 100 ml kloroform. Til blandingen sattes der under omrøring 0,9 ml (0,05 mol) destilleret vand. I løbet af nogle få minutter fremkom et nedre olie-agtigt lag. Til denne blanding sattes der 100 ml metanol og under fortsat omrøring forsvandt det olieagtige lag i metanol og dannede en fuldstændig opløsning.
50 ml metanol tilsattes hvorefter der portionsvis tilsattes 22,2 g (0,05 mol) doxycyklin, neutral form, med yderligere 50 ml metanol. Der opretholdtes en klar opløsning ved tilsætning af doxy-cyklinet. Efter tilsætning af alt doxycyklin var temperaturen i reaktionskolben 35°C.
En time efter tilsætningen af doxycyklin udhældtes den klare reaktionsopløsning i ]500 ml kloroform. Der fraskiltes et gulligt produkt som opsamledes på et grovsintret glasfilter og tørredes ved 40°C. Det dannede metafosforsyrekompleks af doxycyklin vejede ca.
9,1 g. Opløseligheden i vand ved 20°C var 2,23 mg/ml. Smp. 180-188°C
l9* under sønderdeling. E^°m 214 ved 348-352 nm, 274 ved 268-269 nm (i metanol indeholdende 1% saltsyre). [α]β = -80° (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre).. Vandindholdet efter Karl Fisher 3,1%.
1.3 g af dette produkt suspenderedes i 4 ml vand og omrørtes med 2,5 ml N NaOH. Produktet opløste sig ikke, men dannede en gummiagtig masse. Det ovenstående lags indhold af doxycyklin var 1,03 mg/ml efter 1 time. Massen sønderdeltes med isopropylalkohol og krystalliseredes til dannelse af doxycyklinmonohydratbase.
Det sidste trin gentoges, men ved anvendelse af 5 ml N NaOH. Også her dannedes der et gummiagtigt produkt, og det ovenstående lags indhold var 7,05 mg/ml.
1.3 g af det på den foranstående måde vundne metafosforsyrekompleks af doxycyklin suspenderedes i 4 ml vand og der tilsattes 2,5 ml N KOH, hvorved der dannedes et gummiagtigt produkt som bestod af doxycyklinbase. Doxycyklinindholdet i det ovenstående lag var 19,4 mg/ml.
C. Afsnit B gentoges blot med den forskel at den klare reaktions 10
DK 152118 B
stedet for kloroform. Udbytte 1,46 g. Opløselighed i vand ved 20°C
2,74 mg/ml. Smp. 188-189°C (sønderdeling). E^m = 239 ved 348-352 nm og 317 ved 268-269 nm i (metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre) . [a]D = -85° (c = 1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). Vandindhold efter Karl Fisher 4,2%. Produktets IR-kurve var identisk med produktet ifølge eksempel A, dog med den forskel at sidstnævnte udviste spor af kloroform gennem det kraftige maximum ved ca. 13 μ.
D. 4,2 g fosforpentoxyd dækkedes med 100 ml kloroform og der tilsattes 0,54 ml vand. Efter omrøring i 2,5 timer tilsattes der 100 ml metanol og omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter. Derefter tilsattes der 50 ml metanol efterfulgt af portionsvis tilsætning af 23 g doxycyklinbase (analyse 961 ]ig/mg) og 50 ml metanol; temperaturen overskred ikke 35°C under tilsætningen og under denne var opløsningen hele tiden klar. Efter en times omrøring tilsattes der 400 ml isopropanol, hvorved der skete udfældning af metafosfor-syrekomplekset af doxycyklin (5 mol C22H24N2°8 °9 ^ mol HP03^ ' Kom“ plekset filtreredes derefter, vaskedes med isopropanol og tørredes
ved 40°C. Komplekset vejede 22,4 g. Opløselighed i vand ved 20°C
o i % 5,15 mg/ml. Smp. 181-198 C (sønderdeling). E^cm = 249 ved 349-354 nm og 326 ved 268-269 nm (metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre) . Vandindhold efter Karl Fisher 4,1%.
Til 2,7 g af dette kompleks i 10 ml vand sattes der 1 ml N natriumhydroxyd for af metafosforsyrekomplekset at frembringe det vandopløselige natriumpolymetafosfatkompleks af doxycyklin (C22H24N2°8^5’NaP03*^HP03^5* Pr°åuktet opløste sig imidlertid end ikke efter omrøring i 24 timer. Det dannede gummiagtige produkt krystalliserede i løbet af natten og dets IR-kurve var identisk med doxycyklinmonohydratbasens.
E. Afsnit C blev gentaget med tilsætning af 18,4 g doxycyklin- monohydratbase (961 yg/mg) i stedet for 23 g. Det herved vundne metafosforsyrekompleks af doxycyklin (4 mol C22H24N2°8 og ® m°l HPO,) vejede 13,5 g. Opløseligheden i vand ved 20°C. var 3,05 mg/ml.
J o 1%
Smp. 190-195 C. E^cm 257 ved 348-254 nm og 336 ved 268 nm (metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). [α]β = "90° (c = 0,5 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre). Vandindhold efter Karl Fisher: 4,03%.
11
DK 152118B
Til 2,25 g af dette kompleks i 10 ml vand sattes der 2 ml N natriumhydroxyd for af dette metafosforsyrekompleks at fremstille det vandige natriumpolymetafosfatkompleks af doxycyklin ^C22H24N2°8^ 4'^NaP03^ 2* 4* syrekomPlekset opløste sig imid lertid end ikke efter omrøring i 24 timer. Det uopløselige materiale, som krystalliserede i løbet af natten, bestod i hovedsagen af doxy-cyklin-monohydratbase.
I nedenstående tabel 3 er vist visse sammenlignende egenskaber af alkalimetalpolymetafosfatkomplekserne af doxycyklin og de komplekser som er vundet ved de kendte fremgangsmåder.
♦-T. *· 12
DK 152118 B
x x x x o Ort-pjz udi»S ohiO £ h> S ϊ XXX OOfDI-hfU .WHilD ^(DH· HPJO rt
XX X X 3. Λ ί olrtX'rtPHr+P O
X *< *< in 8* h- cr"PR,p,H?TS.i:,?TS ^ O O ? to 3 O Hi H 0 rt 03 · ί+x 0 3 a H a 3 X X* H-Q g* ooffi^w tJH· Ό rt
Η H vo 3- O Hi Hg HH
p. H. ct-gX tocn^C O (Dg Φ H
^ ^ ^ H 3 3 a η·§ — X'X'H X'TS X* g
Η· Η· Η· X* § 3* Η 3 § d H CD m 0 m M
Η Η H CD O ^ . rt tHK Η Ό [00101· 3X* '-'p f+3H 3 3 0
Wffiffi O i—1 ^ Φ Hi 3 Hi H
r+C+t+H 5* ^ S 01 3 ^ X* n2. (-(¾ 3 3 3 *<5 ft to H Hi ΗμΟ Gift Qi 3 p. p. p>. p. cL -*ύ S) 1 Hh 3 0 3 0 Φ 3 3 3 Η · Φ rt τ©.Ό X Hi X rt iQ <3 U3 C 3 Sr-tft HH ^3 W rt Φ O ltD 5 «
pi 3 pi i tr ci i tg (D X* i ·<! O
Hi Hi Hi tg 3 OH m 1 W
iS m 3 3. i ω μ H rt Φ_|_J[________ g g g £ u λ ui h — P1 w O O O p- O O O «mmbkP KP 9,¾ HHHoi tO tO tO 3333N1 Μ H 3 X* to to to OOOO to to 0j 3 < < < p 2 !£ K HHHHW tu ® 3 3 3 p· to to to to to 3?
3 3 3 η, ,ρ ,ρ OOOO*· ^ 3W
OjQiPjrt 2 a 2 to to to to 2 3 H W
p. p. p. to to to to to to to to to H rt IQ IQ IQ 3 OOO 33330 O ®3
rt rt rt k oo oo oo to to to to oo oo 3 H
I I pv ;p*v tfs. [|V ^ 3 222* *3 U1 2 a a a it» in H tQ |3 3 3 3 ιο 30· to to to to · (D 3 OOO. to H 2 O O O O ~ 2 E.C* £ 3 3 3 o O· 3 oo oo oo oo 2 3 ?< ® Φ
S H 3 \\\\3 2 rt Η H
iQiQiQlo \ O σισισιΗΑ O 3H
p. p. p. r to to o ω P (D u <j <j <J oo ‘ 3 3 3 3 ω * £Γ *1
Φ Φ Φ to 3— OOOO'-' r? © H
HHHto to K P^HHHto 3 H3
o *TJ · Π3 P O
0,0,0, · o 3 IS B W « O (DH
000 HU) 3Τ33Ηί3 U) wl XXX 0000¾ ^ totn to to to to O tn OOO X ω t< κ; k| o ^ X X* X1 to ·* Η Η H 3 p. p. p- tn^ ooo--—-- " sf ° 3 3 3 O 3 CD Ηΐ
0 0 0 to to U) OtQ p. H
3* 3" 3“ to to to 0\ Ό.
k<jk<i<j ooo to to tn Ό to o '-'3H01
O, Oj & - - *« - - * H(D
p p p tn as to o Η Ό J <i H
333 tn to tn tn <J3H
rt rt rt © 3 ^ cr cr tr o* o* i cd tn cn a rt o Φ CD (D 3^2
ρι3 P
v 'tf P
to to O HHHtoto to iP Oj Η Φ ·»*»·» «. ·* ·» ·* -> t o o 3 to to σι p oo oo o H o iQ $ P cn ^ >· p p 3 P- H- H· HP rf u3 & H (D 3 H H-
to Hi ρ,ο tQ
OOO O O O O Η H t>ft ø
»«»*« η (I) to X
σι Ό to to to to (P η Η Η 0
Φ· to °Hi P
rt a tt O
H 1¾ Φ (D
3 HP
_______s. .g.',
> KWtUtPto H W
i i i i 3 M D > «
X X X X
X X X X
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfat-komplekser af a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin med en opløselighed i vand på over 4,5 mg/ml og den almene formel (C22H24N2°8^z'^MeP03^x' (HPO^)^, hvor Me er natrium eller kalium og x, y og z hele tal med værdier fra 1 til 5, idet x + y - 6 og z - y, kendetegnet ved at a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin omsættes i et inert vandfrit organisk medium med et natrium- eller kaliumpolymetafosfat indeholdende mindst én fri syregruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at natrium- eller kalinmpolymetafosfatet er fremstillet ved at nyfremstille t metafosforsyre delvis neutraliseres med 1-5 mol natriumeller kaliumhydroxyd pr. mol metafosforsyre, regnet som (HPO^)^, og at a-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin sættes til den således vundne natrium- eller kaliummetafosfatopløsning, hvorpå det således dannede kompleks udfældes ved tilsætning af et inert ikke-opløsnings-middel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT5470870 | 1970-10-30 | ||
| PT5470870 | 1970-10-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK152118B true DK152118B (da) | 1988-02-01 |
| DK152118C DK152118C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=20081722
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516671A DK152118C (da) | 1970-10-30 | 1971-10-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
| DK337274A DK152119C (da) | 1970-10-30 | 1974-06-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK337274A DK152119C (da) | 1970-10-30 | 1974-06-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af aetanol-vand-solvater af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5510576B1 (da) |
| AT (2) | AT312166B (da) |
| AU (2) | AU473909B2 (da) |
| BE (2) | BE774717A (da) |
| CA (2) | CA988081A (da) |
| CH (2) | CH593239A5 (da) |
| DE (2) | DE2152476A1 (da) |
| DK (2) | DK152118C (da) |
| ES (2) | ES396132A1 (da) |
| FI (2) | FI54799C (da) |
| FR (2) | FR2111952B1 (da) |
| GB (1) | GB1463726A (da) |
| HK (1) | HK79079A (da) |
| IL (2) | IL38014A (da) |
| NL (2) | NL152248B (da) |
| NO (1) | NO140718C (da) |
| SE (2) | SE380518B (da) |
| ZA (2) | ZA717214B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES396132A1 (es) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Proceso de preparacion de los complejos del acido metafos- forico de la alfa-6-deoxi-5-hidroxitetraciclina y las sales alcali-metalicas de los mismos. |
| GB1350196A (en) * | 1972-10-26 | 1974-04-18 | Pfizer | Doxycyline parenteral composition |
| PT72107B (fr) * | 1980-11-25 | 1981-10-28 | Joao Emerico Villax | Procede de preparation d'un complexe hydrosoluble de alpha-6-dioxi-5-hydroxitetracycline et de tetrametaphosphate desodium |
| CN114276271A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-04-05 | 新乡医学院三全学院 | 一种制备不同颗粒度盐酸多西环素固体粉末的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1068701B (de) * | 1959-11-12 | Bristol Laboratories Inc., East Syracuse, N. Y. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat | |
| US3068264A (en) * | 1961-06-06 | 1962-12-11 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic-aluminumphosphoric acid complexes |
| ES396132A1 (es) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Proceso de preparacion de los complejos del acido metafos- forico de la alfa-6-deoxi-5-hidroxitetraciclina y las sales alcali-metalicas de los mismos. |
-
1971
- 1971-10-19 ES ES396132A patent/ES396132A1/es not_active Expired
- 1971-10-21 DE DE19712152476 patent/DE2152476A1/de active Pending
- 1971-10-25 DK DK516671A patent/DK152118C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-10-26 NL NL717114749A patent/NL152248B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-26 SE SE7113551A patent/SE380518B/xx unknown
- 1971-10-26 IL IL38014A patent/IL38014A/xx unknown
- 1971-10-26 CH CH1558071A patent/CH593239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-27 CA CA126,250A patent/CA988081A/en not_active Expired
- 1971-10-27 NO NO3985/71A patent/NO140718C/no unknown
- 1971-10-27 FI FI3060/71A patent/FI54799C/fi active
- 1971-10-28 FR FR7138787A patent/FR2111952B1/fr not_active Expired
- 1971-10-28 ZA ZA717214A patent/ZA717214B/xx unknown
- 1971-10-29 BE BE774717A patent/BE774717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-30 JP JP8671171A patent/JPS5510576B1/ja active Pending
- 1971-11-01 AU AU35209/71A patent/AU473909B2/en not_active Expired
- 1971-11-02 AT AT09439/71A patent/AT312166B/de not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-06-24 FI FI1919/74A patent/FI59789C/fi active
- 1974-06-24 DK DK337274A patent/DK152119C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-26 DE DE2430550A patent/DE2430550C2/de not_active Expired
- 1974-06-26 AU AU70520/74A patent/AU497158B2/en not_active Expired
- 1974-06-27 ES ES427715A patent/ES427715A2/es not_active Expired
- 1974-06-28 GB GB2877374A patent/GB1463726A/en not_active Expired
- 1974-06-28 AT AT540074A patent/AT332970B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 IL IL45146A patent/IL45146A/en unknown
- 1974-06-28 CA CA203,732A patent/CA1014552A/en not_active Expired
- 1974-06-28 ZA ZA00744181A patent/ZA744181B/xx unknown
- 1974-06-28 CH CH895274A patent/CH611875A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 FR FR7422640A patent/FR2282865A2/fr active Granted
- 1974-06-28 BE BE146061A patent/BE817063R/xx active
- 1974-07-01 NL NL7408875A patent/NL7408875A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-01 SE SE7408685A patent/SE389333B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-01 JP JP49075255A patent/JPS5745215B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-11-15 HK HK790/79A patent/HK79079A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| DK166211B (da) | Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse | |
| KR19990077826A (ko) | 아지트로마이신 이수화물의 제조방법 | |
| DK152118B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alkalimetalpolymetafosfatkomplekser af alfa-6-desoxy-5-hydroxytetracyklin | |
| US2517410A (en) | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof | |
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| US4370280A (en) | Phosphonohydroxyacetonitrile, a process for its preparation and its use as an intermediate product for the preparation of medicaments | |
| US3927094A (en) | Alkali metal polymetaphosphate complexes of doxycycline and preparation thereof | |
| CA1171870A (en) | N-methanesulfonic acid derivatives of istamycin a or b and production thereof | |
| US3118875A (en) | Glucosamine acetylsalicylate and process for preparing same | |
| KR100912214B1 (ko) | 세프디니르 세슘 염의 결정형 | |
| DE2421251A1 (de) | 7-methoxy-cyclohexadienylureidocephalosporine | |
| US3100781A (en) | Chloramphenicol glycinate and the production thereof | |
| US3297531A (en) | Complexes of trivalent antimony with penicillamine, and admixtures of excess penicillamine with said complexes | |
| US3487073A (en) | Process for the preparation of anhydrous ampicillin | |
| US3860582A (en) | Derivatives of 4-chloro-5-sulfamoyl-anthranilic acid | |
| US3873551A (en) | 4-acetoxy-4{40 -sulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)methane and sodium salt thereof | |
| GB2052483A (en) | Crystalline cephalosporin salts | |
| Labriola et al. | Studies in argentine plants. XI. The partial structure of erysovine, erysodine, and erysopine | |
| KR840000912B1 (ko) | 2, 4-디아미노-5-설파모일 벤젠 설폰산의 제조방법 | |
| US3300477A (en) | Isolation of 5'-guanylic acid by formation of 5'-guanylic acid dioxanate | |
| JPS6218559B2 (da) | ||
| PL87238B1 (da) | ||
| US1985977A (en) | Manganese carboxylates and the process of making them | |
| KR890003843B1 (ko) | 데스옥시프룩토실 세로토닌 및 크레아티닌의 복(複) 황산염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |