Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów prostaglandyny Fi«, w któ¬ rych grupa metylenowa (—CH2) w pozycji 5 kwa¬ su prostanowego jest zastapiona przez atom tlenu (—O—).Do znanych prostaglandyn naleza, na przyklad, prostaglandyna E! (PGEj), prostaglandyna Ft alfa i beta (PGFiCt i PGFi/?), prostaglandyna Ai i pro¬ staglandyna Bi. Kazda z wyzej wymienionych pro¬ staglandyn jest pochodna kwasu prostanowego o wzorze 1 (patrz, dla przykladu, Bergstrom i wspól¬ pracownicy, Pharmacol. Rev., 20, 1 (1968) i biblio¬ grafia tam cytowana) i nazwie systematycznej kwas 6-[(2-/?-oktylo)cyklopentylo-la]-heksanokarbo- ksylowy-1, PGEj. Prostaglandyna Fjia jest zwiaz¬ kiem o wzorze 2.We wzorze 2 i w innych wzorach wystepujacych w opisie linia przerywana przylegajaca do pier¬ scienia cyklopentanowego oznacza podstawnik w konfiguracji alfa, to jest podstawnik znajdujacy sie ponizej plaszczyzny pierscienia cyklopentano¬ wego, natomiast gruba linia ciagla dotykajaca do pierscienia cyklopentanowego oznacza podstawnik w konfiguracji beta, to jest podstawnik znajduja¬ cy sie powyzej plaszczyzny tego pierscienia.We wzorze 2 grupa hydroksylowa znajdujaca sie w pozycji 15 w lancuchu bocznym znajduje sie w konfiguracji S (patrz Nature, 212, 38 (1966), dyskusja nad stereochemia prostaglandyn).Kazda czasteczka prostaglandyn ma kilka cen- 2 trów asymetrii. Moga wiec one wystepowac w postaci raoematu nieczynnego optycznie oraz w kazdej z dwóch form enancjomerycznych to jest prawoskretnej i lewoskretnej. Wzór 2 przedstawia szczególna optycznie czynna postac prostaglandy¬ ny, otrzymana z tkanek pewnych ssaków, jak na przyklad z owczych gruczolów pecherzykowych, swinskich pluc lub ludzkiej plazmy nasiennej, lub tez droga redukcji grupy karbonylowej i/lub wia- zania podwójnego w tych prostaglandynach, co opisal na przyklad cytowany powyzej Bergstrom i wspólpracownicy. Odbicie lustrzane wzoru 2 oz¬ nacza inny enancjomer tamtych prostaglandyn.Mieszanina racemiczna prostaglandyny sklada sie z jednakowej liczby obu enancjomerycznych cza¬ steczek, a wiec ze zwiazku o wzorze 2 i jego lu¬ strzanego odbicia.Skrót PGFi« oznacza optycznie czynna postac prostaglandyny o konfiguracji identycznej jak kon- figuracja wystepujaca w PGFj« otrzymanej z tka¬ nek ssaków. Dla zaznaczenia mieszaniny racemi- cznej nazwa prostaglandyny bedzie poprzedzana slowem racemat lub literami dl, a wiec „racemat PGFja" lub „dl-PGFia".PGFjia, ich estry, pochodne acylowe i dopuszczal¬ ne w lecznictwie sole wywoluja nadzwyczaj silne reakcje biologiczne. Z tego tez powodu zwiazki te sa uzyteczne do celów farmakologicznych, co przedstawil, na przyklad cytowany powyzej Berg- strom i wspólpracownicy. Jako przyklady takich 97 78397783 reakcji biologicznych mozna wymienic podnoszenie cisnienia krwi przy podawaniu PGFja, pobudzanie miesni gladkich wykazane, na przyklad za pomo¬ ca testów na pasmach jelita kretego swinek mor¬ skich, dwunastnicy królików i okreznicy, wzmoze- 5 nie dzialania innych srodków pobudzajacych mies¬ nie gladkie, przeciwdzialanie rozszczepianiu tlusz¬ czu wykazane przeciwdzialaniem wywolanego po¬ daniem epinefryny uwalniania wolnych kwasów tluszczowych lub zahamowaniem samoistnego 10 uwalniania sie gliceryny z wyizolowanej warstwy tluszczowej u szczurów, oddzialywanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy, zwalczanie skurczów i ula¬ twianie oddychania przy astmie, obnizanie lepko¬ sci plytek krwi wykazane badaniami przyczepno¬ sci plytek do szkla, zahamowanie agregacji plytek krwi i tworzenia sie skrzeplin wywolanych rózny¬ mi bodzcami fizycznymi, na przyklad uszkodze¬ niem tetnicy i róznymi biodzcami biochemiczny¬ mi, na przyklad ADP, ATP, serotonina, trombina i kolagenem.W zwiazku ze zdolnoscia wywolania tych reakcji biologicznych znanie prostaglandyny sa uzyteczne przy badaniu, ochronie, zwalczaniu lub lagodzeniu róznych chorób i niekorzystnych warunków fizjo- 25 logicznych u ptaków i ssaków, a takze ludzi i uzy¬ tecznych zwierzat domowych, okazów zoologicz¬ nych oraz zwierzat uzywanych do badan laborato¬ ryjnych, takich jak myszy, szczury, króliki i mal py.W literaturze przedstawiono nastepujace pochod¬ ne omawianych zwiazków. Bundy C, i inni w Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 76 (1971) opisali estry etylowe dl-3-oksa-PGE!, dl-3-oksa-PGFja i dl-3- 3g -oksa-PGAi. Zwiazki te przedstawiono takze w zgloszeniu patentowym RFN nr 2036471 z dnia 11.02.1971, cyt. w indeksie Derwenta nr 10044S-B.J. Fried i inni opisali w Tetrahedron Lett 2695 (1970 15-dezoksy-7-oksa-PGE1 i 7-oksa-15«)/tf-PGE1. 4Q Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wyt¬ warzania nowych analogów 5-oksaprostaglandyny Fja, w którym stosuje sie nowe zwiazki posred¬ nie.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 45 analogi prostaglandyn o wzorze 3 w postaci izo¬ merów optycznie czynnych lub ich mieszaniny raoemicznej, w którym to wzorze Qi oznacza gru¬ pe o wzorze 4 lub 5, w którym Re i R7 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa 50 o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atom fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, przy czym R2 oznacza atom fluoru tylko wówczas, gdy R3 oznacza atom wodoru lub fluoru, R4 i R5 jed- 55 nakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym co najwyzej jeden z podstawników R3, R4 i R5 ozna¬ cza grupe alkilowa, R25 oznacza grupe o wzorze 6, w którym CgH2g oznacza grupe alkilenowa o 60 1—9 atomach wegla, przy czym miedzy krancowa grupa metylowa a grupa o wzorze —CR8Rg—, w którym Rg i R9 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla lub atom fluoru, znajduje sie 1—5 atomów we- 65 gla, z tym ze R9 oznacza atom fluoru tylko wów¬ czas gdy Rg oznacza atom wodoru lub fluoru, albo R25 oznacza grupe o wzorze 7, a R26 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze. 8, jego enan- cjomer lub ich mieszanine racemiczna, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, w których R13 oznacza grupe blokujaca taka jak grupa czte- rowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa, lub grupa o wzorze 11, w którym R21 oznacza grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, aralkilowa o 7—12 atomach wegla, fenyIowa ewentualnie podstawiona 1—3 gru¬ pami alkilowymi o 1—4 atomach wegla. R22 i H23 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fehylowa ewen¬ tualnie podstawiona 1—3 grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub R22 i H23 tworza razem grupe o wzorze —CH20— lub —(CH2)b—O—(CH2) c—, w których a oznacza liczbe 3, 4 lub 5, b oznacza liczbe 1, 2 lub 3, c oznacza liczbe 1, 2 lub 3, z tym, ze b + c równa sie 2, 3 lub 4, a R24 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz R25 ma wyzej podane znaczenie redukuje sie do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 12, jegc enancjomeru lub ich mieszaniny racemicznej, w którym Q3, R13 i R25 maja wyzej podane znacze¬ nie. Zwiazek ten kondensuje sie z ortoestrem o wzorze 13, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4, R5 i R26 maja wyzej podane znaczenie, produkt kondensacji pod¬ daje sie hydrolizie do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 14, w którym Q$, R2, R3, R4, R5, R13, R25 i R26 maja wyzej podane znaczenie jego enancjo¬ meru lub ich mieszaniny racemicznej, po czym grupy blokujace zastepuje sie atomem wodoru dro¬ ga hydrolizy.Do nowych analogów prostaglandyn zalicza sie na przyklad 5-oksa-PGFja o wzorze 15.Wymienione przykladowo nazwy zwiazków sa typowymi nazwami stosowanymi dalej dla okres¬ lenia nowych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Nazwy te mozna lepiej zro¬ zumiec porównujac budowe i sposób numeracji kwasu prostanowego o wzorze 1. Zwiazek ten ma 7 atomów w lancuchu zakonczonym grupa karbo¬ ksylowa i osiem atomów wegla w lancuchu zakon¬ czonym grupa metylowa. „5-oksa" w powyzszych nazwach oznacza atom tlenu (—O—) zastepujacy rodnik metylenowy w pozycji 5.Okreslenia „nor", „dior" lub „trinor" oznaczaja brak jednego, dwóch lub trzech atomów wegla w lancuchu i zwiazanych z nimi atomów wodoru. Li¬ czba lub liczby stojace przed „nor", „dinor" lub „trinor" oznaczaja który z atomów wegla wyjscio¬ wego kwasu prostanowego jest opuszczony, przy czym krancowy atom wegla w lancuchu jest pola¬ czony z normalna iloscia atomów wodoru. W przy¬ padku, gdy lancuch boczny jest podstawiony, na przyklad grupa alkilowa lub atomem fluoru miej¬ sce przylaczenia do lancucha bocznego jest oznaczo¬ ne w znany sposób, wedlug numeracji atomów w szkielecie kwasu Drostanowego.5 97783 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez epimery C15 nowych zwiazków. W przypadku, gdy konfiguracja przy atomie wegla w pozycji 15 jest taka sama jak w naturalnej prostaglandynie PGFja, oznaczonej jako konfiguracja „S" nazwa zwiazku nie zawiera oznaczenia konfiguracji przy weglu C15. W przypadku epimeru w nazwie znaj¬ duje sie wyrazenie „15-beta" lub ,,15(R)".Do nowych analogów 5-oksa-prostaglandyn na¬ leza zwiazki o wzorach 16 i 17, które wykazuja taka sama izomerie optyczna jak prostaglandyny wystepujace w przyrodzie. Zwiazki te obejmuja równiez mieszaniny raoemiczne reprezentowane przez dany zwiazek i jego lustrzane odbicie we wzorach 16 i 17 grupa CgH2g, Qi, R2, R3 ^4» R5 i R26 maja wyzej podane znaczenie a grupa ety¬ lenowa w* pozycji 14 i 15 znajduje sie w konfigu¬ racji trans.Nowe analogi prostaglandyn mozna równiez otrzymac w postaci innych estrów, w których R26 oznacza grupe alkilowa o 4—12 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, gru¬ pe aralkilowa o 7—12 atomach wegla, fenylowa ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chloru lub grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla a takze w postaci wolnych kwasów w których R26 ozna¬ cza atom wodoru i ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli oraz w postaci alkanokarboksylanów o 2—8 atomach wegla.We zwiazkach o wyzej podanych wzorach lan¬ cuch boczny zakonczony grupa karboksylowa jest przylaczony do pierscienia cyklopentanowego w konfiguracji alfa, natomiast drugi lancuch boczny jest przylaczony do pierscienia w konfiguracji beta.Podobnie jak w przypadku zwiazku o wzorze 2, zwiazki o wzorach 16 i 17, w których Qi oznacza grupe o wzorze 4, to znaczy w których grupa hydroksylowa lub alkoksylowa podstawiona w po¬ zycji 15 jest przylaczona do lancucha bocznego w konfiguracji alfa, sa optycznie czynnymi po¬ chodnymi kwasu prostanowego z identyczna kon¬ figuracja jak PGFi otrzymana z tkanek ssaków.Jak juz wspominano sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie równiez epimery C15 zwiazków o wzorach 16 i 17, w których Qi oznacza grupe o wzorze 5. Zwiazki te sa oznaczone wyrazeniem „15-epi", „15/?" lub ,,15{R)" poprzedzajacym nazwe, na przyklad „15-epi-5-oksa-PGF!" oznacza epimer C15 zwiazku 15-oksa-PGFi, w którym naturalna alfa konfiguracje przy weglu C15 zastapiono kon¬ figuracja beta. Jak wiadomo oznaczenia „R" i „S" zaleza od sasiadujacych podstawników (patrz R. S.Cahn, J. Chem. Ed., 41, 116 (1964)).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie obie optycznie czynne formy enancjomorficzne, tj. nie tylko izomery o naturalnej konfiguracji o wzorach wymienionych powyzej, ale równiez ich enancjo- mery bedace ich lustrzanym odbiciem oraz miesza¬ niny racemiczne zawierajace oba izomery. Mie¬ szaniny racemiczne sa wlasciwie oznaczane przez dwa wzory, jeden narysowany powyzej i drugi be¬ dacy jego lustrzanym odbiciem. Mieszanina taka bedzie dalej oznaczana przedrostkiem „recemat" („rac" lub „dl—"). O ile nazwa nie bedzie poprze¬ dzona takim przedrostkiem, bedzie to oznaczalo optycznie czynny zwiazek o wzorze 16 lub 17. Na schemacie stosowano jedynie pojedyncze wzory strukturalne, nie tylko dla optycznie czynnej for¬ my ale równiez dla mieszaniny racemicznej, która na ogól ulega takim samym reakcjom.W powyzszych wzorach przykladami grup alki¬ lowych zawierajacych 1—4 atomów wegla sa takie jak metylowa, etylowa, propylowa, butylowa i ich izomery, przykladami ^grup alkilowych zawieraja¬ cych 1—12 atomów wegla sa podane powyzej gru¬ py oraz grupa pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dode- cylowa i ich izomery, przykladami grup cykloalki- lowych zawierajacych 3—10 atomów wegla, obej¬ mujacych grupy cykloalkilowe podstawione grupa alkilowa, sa takie jak cyklopropylowa, 2-metylo- cyklopropylowa, 2,2-dwumetylocykloprópylowa, 2,3- -dwuetylocyklopropylowa, 2-butylocyklopropylowa, cyklobutylowa, 2-metylocyklobutylowa, 3-propylo- cyklobutylowa, 2,3,4-trójetylocyklobutylowa, cjrklo- pentylowa, 2,2-dwumetylocyklopentylowa, 2-penty- locyklopentylowa, 3-(IIIrz. butylo) cyklopentylowa, cykloheksylowa, 4-(III-rzed. butylo)cykloheksylowa) 3-izopropylocykloheksylowa, 2,2-dwumetylocyklohe- ksylowa, cykloheptylowa, cyklooktylowa, cyklono- nylowa i cyklodecylowa. Przykladami grup arylo- alkilowych zawierajacych 7—12 atomów wegla sa grupy takie jak benzylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fe- nyloetylowa, 2-fenylopropylowa, 4-fenylobutylowa, 3-fenylobutylowa, 2-(naftylo-l)etylowa i l-(naftylo- -2)metylowa. Jako przyklad grupy fenylowej pod¬ stawionej 1—3 atomami chloru lub grupami alki¬ lowymi zawierajacymi 1^4 atomów wegla mozna wymienic grupe (o-, m-., lub p-)chlorofenylowa, 2,4- -dwuchlorofenylowa, 2,4,6-trójchlorofenylowa, (o-, m- lub p-)tolilowa, p-etylofenylowa, p-(IIIrzed. bu- tylo)fenylowa, 2,5-dwumetylofenylowa, 4-chloro-2- -metylofenylowa i 2,4-dwuchloro-3-metylofenylowal Przykladami grup alkilenowych zawierajacych 1—9 atomów wegla, z co najmniej 5 atomami we¬ gla w lancuchu CgH2g, jak wyzej podano, sa gru¬ py takie jak metylenowa, etylenowa, trójmetyle- nowa, czterometylenowa i pieciometylenowa i wy¬ zej wymienione grupy alkilenowe podstawione jed¬ nym lub wiecej grupa alkilowa przy jednym lub wiecej atomach wegla, na przyklad —CH(CH3)—, —C(CH3)2—, —CH(CH2CH3)— —CH2—CH(CH3— —CH(CH3)—CH(CH3)—, —CH2—C(CH3)2—, —CH2— —CH^(CH3)—CH3—, —CH2CH2CH(CH2CH2CH3)—, CH—(CH3)—CH(CH3)—CH2—CH2—CH2—CH2CH2— —CCH3)2—CH2 i- —CH2CH2—CH2—CH2—CH (CH3)—.Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku ilustruje schemat reakcji, w którym z laktonu o wzorze 8 otrzymuje sie pochodna 5-oksa-PGFi« o wzorze 19.We wzorach wystepujacych na schemacie R2, Rs» R4, R5, R25, Qi i Q3 maja wyzej podane znaczenie.R13 oznacza grupe blokujaea, to znaczy kazda gru¬ pe mogaca zastapic atom wodoru w grupie hy¬ droksylowej, która to grupa blokujaca nie jest wrazliwa, ani nie reaguje z reagentami uzywany- 40 45 50 55 607 97783 8 mi w odpowiedniej. przemianie, z którymi reaguje grupa hydroksylowa. W nastepnym etapie syntezy grupa ta jest zastapiona atomem wodoru. Znanych jest kilka grup blokujacych, na przyklad ewentu¬ alnie podstawiona grupa czterowodoropiranylowa (patrz Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII, Organie Synthesis, str. 51—79 (1969)). Jako uzyteczne grupy blokujace mozna wymienic grupe czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub grupe o wzorze 11, w którym R21 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—18 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—10 atomów wegla, rodnik aryloalkilowy zawierajacy 7—12 ato¬ mów wegla, rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony jednym, dwoma lub trzema rodnikami alki¬ lowymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla, R22 i R23 takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub rodniki fenylowe ewentualnie podstawione jed¬ nym, dwoma lub trzema rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla lub tez pola¬ czone razem R22 i R23 tworza grupe o wzorze .—CH2(a lub —(CH2B—O—)CH2)c-, w których a równa sie 3, 4 lub 5, b równa sie 1, 2 lub 3, a c równa sie 1, 2 lub 3, przy czym b + c równaja sie 2, 3 lub 4, a R24 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy.Lakton o wzorze 8 jest zwiazkiem znanym (patrz na przyklad, Corey E. J. i wspólpracownicy, J.Am. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) i 92, 397 (1970)).Podobnie jak alifatyczne laktony jest on dostepny albo w postaci mieszaniny racemicznej albo w postaci optycznie czynnej (+ lub —). Dla uzyska¬ nia produktów w postaci racematu stosuje sie rów¬ niez lakton w postaci mieszaniny racemicznej. Dla otrzymania produktów optycznie czynnych o takiej samej konfiguracji jak prostaglandyny wystepu¬ jace w przyrodzie stosuje sie zwiazek lewoskretny (—).Alkohol o wzorze 12 mozna otrzymac na drodze jednoetapowej redukcji laktonu o wzorze 8 przy uzyciu, na przyklad, wodorku litowo-glinowego lub wodorku dwuizobutyloglinu w temperaturze 0— —35°C.Zwiazek o wzorze 18 otrzymuje sie w reakcji Wiliamsona. Na przyklad alkohol o wzorze 12 poddaje sie kondensacji z chlorowcomaslanem lub odpowiednim halogenoestrem o wzorze 20, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane powyzej.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w obecnosci za¬ sady, takiej jak n-butylolit, fenylolit, trójfenylo- metylolit, wodorek sodu lub IH-rzed.butanolan po¬ tasu. Korzystnie, stosuje sie 4-bromomaslan o wzorze 21, w którym R26 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, a R2, R3, R4 i R5 maja znaczenia podane powyzej. Reagenty te sa dostepne lub mozna je otrzymac znanymi sposo¬ bami, na przyklad z odpowiedniego chlorowconi- trylu podprzez odpowiedni halogenowodorek imi- noestru. Kondensacje prowadzi sie dogodnie w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub dwumetylosulfotlenek lub, zwlaszcza gdy stosuje sie organiczny zwiazek litu, korzystnie w dwume- tyloformamidzie lub szesciometylofosfoamidzie. Re¬ akcja przebiega lagodnie w temperaturze ^20° do 50°C, przy czym korzystnie jest prowadzic ja w temperaturze 25°C. Po kondensacji zwiazek o wzo¬ rze 18 otrzymuje sie znanymi sposobami, na przy¬ klad na drodze hydrolizy zimnym, rozcienczonym kwasem mineralnym.Pochodna 5-oksa PGF« o wzorze 19 otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 18 na drodze hydrolizy grup blokujacych, na przyklad przy uzyciu roz¬ cienczonego kwasu octowego, wodnego roztworu kwasu cytrynowego lub wodnego roztworu kwasu fosforowego z czterowodorofuranem.Nowe zwiazki o wyzej podanych wzorach i ich mieszaniny racemiczne wywoluja podobne reakcje biologiczne jak opisane powyzej dla PGFa.Znane zwiazki PGFa sa silnymi srodkami wywo¬ lujacymi wielorakie reakcje biologiczne nawet przy niskich dawkach. Jednakze w wielu przypadkach znane prostaglandyny odznaczaja sie krótkotrwala aktywnoscia biologiczna. W przeciwienstwie do nich nowe analogi prostaglandyny o wzorach 16 i 17 i ich mieszaniny racemiczne sa zasadniczo bardziej selektywne w wywolywaniu reakcji biologicznych podobnych do wywolywanych przez prostaglandy¬ ny i sa zazwyczaj dluzej aktywne. Dlatego tez nieoczekiwanie kazdy z nowych analogów prosta- glandyn jest bardziej uzyteczny niz odpowiednia znana prostaglandyna w zastosowaniu do wyzej wymienionych farmakologicznych celów, poniewaz ma inne i wezsze spektrum biologicznego dzialania niz znane prostaglandyny. Dziala on bardziej se¬ lektywnie powoduje mniejsze i mniej niepozada¬ nych efektów niz znane prostaglandyny. Ponadto, ze wzgledu na przedluzone dzialanie mozna go sto¬ sowac rzadziej i w mniejszych dawkach dla osiag¬ niecia tego samego efektu.W celu uzyskania optymalnej kombinacji selek¬ tywnosci, aktywnosci i czasu dzialania korzystnie jest stosowac niektóre zwiazki o wzorach 16 i 17, a mianowicie takie, w których CgH2g oznacza lan¬ cuch prosty zawierajacy 1—5 atomów wegla, zwla¬ szcza rodnik trójmetylenowy, Qi oznacza grupe o wzorze 4, suma atomów wegla w Re i R7, o ile oznaczaja grupy alkilowe, jest nie wieksza niz 7, a suma atomów wegla w Re, R7, Rg i Hg jest nie wieksza niz 7. Ponadto korzystne sa takie zwiazki, w których o ile jeden lub wiecej z podstawników R3, R5, R8 lub Rg oznacza grupe alkilowa, grupa ta jest rodnik metylowy lub etylowy, a zwlaszcza takie, w których R4 lub R5, o ile oznaczaja grupy alkilowe, to oznaczaja grupy metylowe.Dodatkowa zaleta nowych zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiazków wymienionych jako korzystne jest w przeciwienstwie do znanych pro&tagilaindyn moz¬ liwosc podawania ich doustnie, dopochwowo, do- policzkowo lub doodbytniczo, w których to przy¬ padkach obserwuje sie skuteczne dzialanie leku, oraz sposobami stosowanymi do znanych prosta- glandyn, a wiec przez iniekcie lub wlewy dozylne sródmiesniowo lub podskórnie. Te mozliwosci ula¬ twiaja utrzymywanie jednakowego poziomu tych 45 50 55 6097783 9 10 zwiazków w organizmie za pomoca mniejszych, rzadziej i krócej stosowanych dawek i umozliwia¬ ja podawanie leku przez samego pacjenta.Jak wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w rózny sposób dla róznych celów. W celu uzyskania przedluzonego dzialania zwiazki te poddaje sie dozylnie,,domies¬ niowo, podskórnie, doustnie, dopochwowo, dood¬ bytniczo, policzkowo, podjezykowo, miejscowo i w postaci sterylnych wszczepien. Do dozylnej iniekcji lub wlewów korzystny jest sterylny wodny roz¬ twór izotoniczny. Do tego celu korzystnie jest sto¬ sowac zwiazki w postaci wolnych kwasów, w któ¬ rych R26 oznacza atom wodoru lub dopuszczalny w lecznictwie kation, a to ze wzgledu na zwiek¬ szenie rozpuszczalnosci w wodzie. Do iniekcji pod¬ skórnych i domiesniowych stosuje sie sterylne roz¬ twory lub zawiesiny kwasów, soli lub estrów w srodowisku wodnym lub niewodnym. Do doustne¬ go podjezykowego podawania stosuje sie tabletki, kapsulki i plyny takie jak syropy, eliksiry i pro¬ ste roztwory sporzadzone przy uzyciu typowych nosników farmaceutycznych. Do podawania dood- bytniczego lub dopochwowego stosuje sie czopki przygotowane znanymi sposobami. Do przeszczepów tkankowych stosuje sie sterylne tabletki lub kap¬ sulki w gumie silikonowej lub inne formy zawie¬ rajace lub nasycone uzywana substancja.Sposób wedlug wynalazku oraz wytwarzanie sub- stratów, produktów przejsciowych, zilustrowano podanymi ponizej przykladami, w których tempe¬ rature podano w stopniach Celsjusza, widmo w podczerwieni uzyskiwano na spektrofotometrze Per- kina-Elmera Model 421, stosujac próbki nierozcien- czone, o ile nie zaznaczono innego sposobu poste¬ powania, widmo w ultrafiolecie uzyskiwano za po¬ moca spektrofotometru Cary Model 15, widmo NMR uzyskiwano za pomoca spektrofotometru Va- rian A-60 stosujac roztwory deuterochloroformowe i czterometylosilan jako standard wewnetrzny, widmo masowe uzyskiwane za pomoca spektrome¬ tru Atlas CH-4, ze zródlem TO-4 .(napiecie joniza¬ cyjne 70 ev). Zbieranie frakcji eluatu zaczynano w momencie osiagniecia przez eluent dna kolum¬ ny. „Solanka" oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodowego.Uklad rozpuszczalników A-IX stosowany w chro¬ matografii cienkowarstwowej oznacza mieszanine octanu etylu, kwasu octowego, 2,2,4-trójmetylopen- tanu i wody w stosunku 90:20:50:100 (wedlug Ham- berga M. i Samue^ssona B., J. Biol. Chem., 241, 257 (1966)). „Skellysolve B" oznacza mieszanine izo¬ merów heksanu.Chromatografia na zelu krzemionkowym oznacza elucje zbierania frakcji i mieszanie tych frakcji, które zawieraja pozadany produkt wolny od sub- stratów i zanieczyszczen, co stwierdzono za pomo¬ ca chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad I. (patrz S. M. McElvain i inni.J. Am. Chem. Soc, 64, 1852 (1942)). Mieszanine 74 g nitrylu kwasu 4-bromo maslowego, 21 ml metanolu i 250 ml eteru etylowego traktuje sie, mieszajac w temperaturze 0°C, 40 g bromowodo- ru — w ciagu 30 minut. Calosc miesza sie dodat- 40 45 50 85 80 68 kowo jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie 100 ml heksanu.Wytracony bromowodorek iminoestru odsacza sie i przemywa 400 ml mieszaniny eteru etylowego z heksanem w stosunku 1:1. Sól iminoestru miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze okolo 25°C z 250 ml eteru etylowego, 150 ml metanolu i 25 ml ortomrówczanu metylu. Mieszanine oziebia sie do temperatury okolo —10°C, warstwe organiczna od¬ dziela sie od utworzonego bromku amonowego i laczy sie ja ze 100 ml eteru etylowego z plukania.Natychmiast potem roztwór przemywa sie ochlo¬ dzonym w lodzie zimnym roztworem 20 g wegla¬ nu potasowego w 300 ml solanki.Faze organiczna przemywa sie solanka, dodaje 3 krople pirydyny i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza 150 ml ben¬ zenu i ponownie zateza. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac 66 g bromku 4,4,4-trójmetoksy(-n-buty- lu) o temperaturze wrzenia 60—62°C pod cisnie¬ niem 0,5 mm Hg. Widmo NMR tego zwiazku wy¬ kazuje piki przy 8 =¦ 3,35—3,64; 3,22; 2,05—2,06 i 1,82—1,98.Postepujac w sposób podobny do opisanego otrzymuje sie inne bromki o wzorze 21, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, to znaczy R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—4 atomów wegla, badz tez atom fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, przy czym R2 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy R3 oznacza atom wodoru lub fluoru, zas R4 i R5, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, przy czym co najwyzej jeden z podstawników R3, R4 i R5 jest rodnikiem alkilowym.Odpowiednie halogenonitryle przeprowadza sie w halogenowodorki iminoestrów, a nastepnie w orto- ester. Chloronitryle latwo przeprowadza sie w bromonitryle znanymi sposobami, na przyklad pod¬ dajac je reakcji z bromkiem litu w acetonie.Sposobem opisanym powyzej otrzymuje sie takie bromki o wzorze 21, jak Br-CH2-CH2-CH(-CHS)- -C(OCH3)3, Br-CH2-CH(CH3)-CH2-a(OCH3)3, Br- -CH(CH3)-CH2-CH2-C^(OCH3)3 Br-CH(C2H?)-CH2- CH2-C(OCH3)3, Br-CH2-CH(C2H5)-CH2-C Br-CH2-CH2-CHF-C(OCH3)3 i Br-CH2-CH2-CF2-C (OCH8)3.Przyklad II. Do 75 g y-laktonu lewoskretne- go kwasu 3a-hydroksy-5a-hydroksy-4-jodo-2jff-me- toksymetylo-la-cyklopentylooctowego (Corey E. J. i inni, J.Am.Chem.Soc, 92, 297 <1970) w 130 ml suchej pirydyny w atmosferze azotu dodaje sie ,4 h chlorku benzoilu utrzymujac calosc w tem¬ peraturze okolo. 20—40°C. Calosc miesza sie jesz¬ cze w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie okolo 250 ml toluenu i mieszanine zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze octanu etylu, przemywa 10% roztworem kwasu siarkowego, solanka, wodnym, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i ponownie so¬ lanka.Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem11 97783 12 otrzymujac 95 g oleistonej pozostalosci. Po kry¬ stalizacji oleju otrzymuje sie odpowiednia pochod¬ na 3-benzoiloksylowa o temperaturze topnienia 84^-86°C. [a]D tego zwiazku wynosi +7° (CHC13).Widmo tego zwiazku w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030, i 710 cmr1, zas widmo NMR wykazuje piki przy = 2,1—3,45, 3,3, 3,38, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18—7,58 i 7,83—8,05.Do roztworu 60 g powyzszej pochodnej benzo- iloksylowej w 240 ml suchego benzenu dodaje sie okolo 60 mg 2,2'-azobis-(2-metylopropionitrylu).Mieszanine oziebia sie do temperatury 15°C i do¬ daje roztwór 75 g wodorku trójbutylocyny w 600 ml eteru z taka szybkoscia, aby utrzymac tem¬ perature mieszaniny reakcyjnej okolo, 25°C, stale mieszajac. Po zakonczeniu reakcji, 00 stwierdzo¬ no za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do momentu uzyskania oleistej pozostalosci.Olej miesza sie z 600 ml Skellysolve B (mieszani¬ na izomerów heksanu) i 600 ml wody, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut. Zawierajaca produkt warstwe wodna oddziela sie i dodaje 450 ml octanu etylu oraz taka iloscia chlorku sodowe¬ go, aby wysycic faze wodna. Warstwe octanowa zawierajaca produkt oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej pozostalosci otrzymujac 39 g pozbawionego jodu zwiazku którego [a]D tego wynosi —99° (CHCI3). Widmo w podczerwieni wy¬ kazuje absorpcje w pasmie 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1015 i 715 cm-1, widmo NMR wykazuje piki przy = 2,5—3,0, 3,25, 3,34, 4,84^-5,17, 5,17—5,4, 7,1—7,5 oraz 7,8—8,05: zas widmo masowe wykazuje piki przy 290, 168, 105 i 77.Do oziebionego do temperatury 0,5°C roztworu g powyzszego, podstawionego jodem metoksy- metylolaktonu w 320 ml dwuchlorometanu wkra- pla sie, w ciagu 50 minut w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu, intensywnie mieszajac, roz¬ twór 24,8 ml trójbromku boru w 320 ml dwuchlo¬ rometanu. Calosc miesza sie, chlodzac, jeszcze w ciagu 1 godzin-. Po zakonczeniu reakcji okresla¬ nym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej dodaje sie ostroznie, roztwór 78 g jednowodzianu weglanu sodowego w 200 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 10—15 minut w temperaturze 0—5°C, nasyca chlorkiem sodowym i oddziela warstwe dwuchlorometanowa, laczac z dodatkowymi por¬ cjami dwuchlorometanu z ekstrakcji warstwy wodnej. Polaczone roztwory przemywa sie solan¬ ka, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 18,1 g olei¬ stej pochodnej 2^-hydroksymetylowej o tempera¬ turze topnienia 116—118°C [a]D wynosi —80° (CHCI3). Widmo w podczerwieni wykazuje absor¬ pcje w pasmie 3460, 1735, 1708, 11600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 i 720 zas widmo NMR wykazuje piki przy <5 = 2,1—3,0, 3,58, 4,83—5,12, 5,2—5,45, 7,15—7,55, i 7,8—8,0.Po mieszaniny 250 ml dwuchlorometanu i od¬ czynnika Collinsa otrzymanego z 10*5 g trójtlenku chromu i 16,5 ml pirydyny oziebionej do- tempe¬ ratury 0°C • dodaje sie mieszajac zimny roztwór ,0 g powyzszej pochodnej hydroksymetylowej w 50 ml dwuchlorometanu. Po siedmiominutowym dodatkowym mieszaniu otrzymuje sie y-lakton kwasu , 3a-benzoiloksy-2^-formylo-5a-hydroksy-la- -cyklopentylooctowego. Otrzymany produkt bez wy¬ odrebnienia stosuje sie do nastepnego etapu syn- bezy (patrz przyklad III).Postepujac wyzej opisanym sposobem, lecz za¬ stepujac optycznie czynny wyjsciowy jodoketon mieszanina racemiczna lub jego enancjomerem (patrz Corey i inni, J.Am.Chem.Soc., 91, 5675 (1969) otrzymuje sie produkt w postaci racematu.Przyklad III. A. Najpierw przygotowuje sie roztwór zawierajacy 2-ketoheptylofosfonian dwu- metylowy (Corey E.J. i inni, J.Am.Chem.Soc, 90, 3247 (1968)). 8 g fosfonianu dodaje sie, porcjami *° w ciagu 2—3 minut, mieszajac do mieszaniny 1,75 g 50% wodorku sodu w 250 ml suchego czterówo- dorofuranu w atmosferze azotu, oziebiajac uprze¬ dnio do temperatury 5°C. Calosc miesza sie w cia¬ gu co najmniej 1 godziny w temperaturze okolo 23 25°C, po czym mieszanine oziebia sie do tempera¬ tury 0°C. Nastepnie dodaje sie benzenowy roz¬ twór aldehydu otrzymanego w przykladzie II i miesza jeszcze w ciagu póltorej godziny w tempe¬ raturze okolo 25°C. Potem wkrapla sie okolo 3 ml kwasu octowego i zateza mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 400 ml octanu etylu, przemywa woda i solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml dwuchloro¬ metanu i oczyszcza chromatograficznie na 500 g zelu krzemionkowego droga eluacji gradientowej —30% roztworem octanu etylu w Skellysolve B.Frakcje 0 Rf = 0,58, oznaczonym za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej przy uzyciu rozpu¬ szczalnika A-IX, nie zawierajace substratu (Rf =* = 0,31) laczy sie i zateza otrzymujac 4 g oleiste¬ go ketonu. Z oleju tego otrzymuje sie kryszta¬ ly o temperaturze topnienia 63—65°C. [i«]D = —84° 45 Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 980 i 715 cm-1, 50 widmo NMR wykazuje piki przy d .— 0,7^1,9, 2,2—3,1, 4,9—5,45, 6,17, 6,71, 7,2^7,6, 7,8—8,1, zas widmo masowe wykazuje piki przy 370, 314, 248, 192 i 197.B. Do mieszaniny borowodorku cynku otrzyma- •35 nego z 19 g bezwodnego chlorku cynku i 4,3 g borowodorku sodu w 120 ml suchego 1,2-dwume- toksyetanu, mieszanej w atmosferze azotu w ciagli godzin, a nastepnie oziebionej do temperatury —20°C dodaje sie 10,5 g opisanego wyzej ketonu 80 w 55 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Calosc miesza sie w ciagu 17 godzin w temperaturze —20°C, ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza az do zakon¬ czenia reakcji, okreslonego za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Nastepnie mieszanine 65 oziebia sie do temperatury 0—5°C i wkrapla 3013 ml woay. Po zakonczeniu hydrolizy wytrzasa sie z 200 ml octanu etylu i rozdziela.. Warstwe octanowa przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 11,6 g produktu. Izo¬ mery alfa i beta rozdziela sie chromatoragficznie na zelu krzemionkowym droga stopniowego wymy¬ wania 35—60*/o roztworami octanu etylu w Skelly- solve B. Frakcje zawierajace izomery alfa lub be¬ ta których obecnosc okresla sie za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej laczy sie i zateza otrzymujac 5,1 g pochodnej benzoiloksy-a-hydro- ksyoktenylowej oraz 4,15 g izomeru fi.Temperatura topnienia izomeru alfa wynosi 71—72°C, a Md = —68° (CHC13). Widmo tego zwiazku w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 3480, 1720, 1600, 1285, 1490, 1315, 1275, 1175, 1070, 1050, 1025, 970 i 715, widmo NMR wy¬ kazuje piki przy 8 = 0,6—il,6, 1,9—3,0, 3,85^,17, 4,85—5,35, 5,45—5,68, 7,2—7,55 i 7,8—8,05, zas wid¬ mo masowe wykazuje piki przy 301, 250, 179 i 105.Temperatura topnienia izomeru beta wynosi 77— —78°C, [a]D = —86° (CHCI3). Widma w podczer¬ wieni sa zasadniczo takie same jak w przypadku izomeru alfa.C. Do roztworu 18 g pochodnej benzoiloksy-a- -hydroksyoktenylowej w 210 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu, 6,75 g weglanu potasowe¬ go i calosc miesza sie intensywnie w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie dodaje sie okolo 210 ml chloro¬ formu, saczy sie i przesacz zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml. Do po¬ zostalosci tej dodaje sie okolo 230 ml chlorofor¬ mu, przemywa solanka, suszy nad siarczanem so¬ dowym, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac 10,7 g oleistego produktu. Olej rozciera sie ze Skellysolve B i zateza otrzymujac produkt, w którym grupa benzoiloksylowa zosta¬ la zastapiona grupa hydroksylowa.Md = —7° (CHCI3). Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 3390, 1760, 1175, 1085, 1035, 970, 905 cm"1, a widmo NMR wyka¬ zuje piki przy d = 0,9, 1,0—1,7, 1,8—2,9, 3,8—4,2, 4,7—5,0 i 5,4:—5,6.D. 10 g powyzszego zwiazku traktuje sie 20 ml dwuwodoropiranu w 120 ml dwuchlorometanu w obecnosci 0,12 g chlorowodorku pirydyny. Po uplywie okolo 2,5 godziny mieszanine saczy sie przemywa rozcienczonym wodnym roztworem wo¬ doroweglanu potasowego, suszy i zateza otrzymu¬ jac lakton o wzorze 8, w którym Qa oznacza gru¬ pe o wzorze 9, w którym R13 oznacza grupe czte- rowodoropiranylowa a R25 oznacza grupe o wzo¬ rze 6, w którym Rg i R9 oznaczaja atomy wodo¬ ru a CgH2g-CH3 oznacza grupe n-butylowa (patrz Corey i inni).E. Do roztworu powyzszego laktonu w 250 ml toluenu, w temperaturze —78°C wkrapla sie, mie¬ szajac, 12,5 ml wodorku dwuizobutyloglinu w 60 ml toluenu. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze —78°C, po czym dodaje sie ostroznie mieszanine 3 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody. Po pólgodzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze okolo 25°C mieszanine rozciencza sie 14 benzenem i saczy. Przesacz przemywa sie solan¬ ka, suszy i zateza otrzymujac 18 g y-laktonu 2fi- -{(3S)-3-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]-trans- -oktenylo-1} -5a-hydroksy-^a-[(czterowodoropira- 3 nylo-2)-oksy-l]la-cyklopentyloacetaldehydu.Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz sto¬ sujac pochodna benzoiloksy-/?-hydroksyoktenylowa z etapu B otrzymuje sie lakton o wzorze 8, w którym Qs oznacza grupe o wzorze 10, w którym R13 oznacza grupe czterowodoropiranylowa oraz odpowiednilaktol. ^ Postepujac wyzej opisanym sposobem, lecz za¬ stepujac 2-ketoheptylofosfonian dwumetylowy róz¬ nymi fosfonianami o wzorze (CH303)2P(=0)-CH2= =C(=0)-0(R8R9)-CgH2g-CH3, w którym CgH2g oz¬ nacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—9 ato¬ mów wegla, o lancuchu zawierajacym co najwy¬ zej 5 atomów wegla pomiedzy grupa o wzorze -CRgRg- i krancowym rodnikiem metylowym, Rg i R9, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, lub atomy fluoru, przy czym R9 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy Rg oznacza atom wodoru lub fluoru, otrzymuje sie odpowiednie optycznie czynne y-laktole i ich enancjomery. Fos- foniany te otrzymuje sie opisanymi lub znanymi sposobami stosujac, na przyklad, estry kwasów alifatycznych o wzorze R18OC(=0)-CRgR9-CgH2g- -CH3, w którym CgH2g, Rg i R9 maja wyzej po¬ dane znaczenia, a Rig oznacza rodnik metylowy lub etylowy, takie jak maslan metylu, 2-metylo- maslan etylu, walerianian metylu, 2-etylowaleria- nian metylu,. 2-metylopentanokarboksylan etylu, J5 1,2-dwuetylopentanokarboksylan etylu, 3-etylopen- tylokarboksylan etylu, heksanokarboksylan metylu, 2-metyloheksanokarboksylan metylu, 5-metylohek- sanokarboksylan metylu, heptanokarboksylan ety¬ lu, oktanokarboksylan metylu, 2-propylooktanokar- 40 boksylan metylu, 2-fluoromaslan metylu, 2,2-fliio- romaslan etylu, 2-fluoro-3-metalomaslan metylu, 2-fluorowalerianian etylu, 1,1-dwufluoropentano- karboksylan metylu, l-fluoro-2-metylopentanokar- boksylan metylu, 3-etylo-l-fluoropentanokarboksy- 45 lan etylu, 1-fluoroheksanokarboksylan metylu, 1- -fluoro-5-metyloheksanokarboksylan metylu, 1,1- -dwufluoro-2-metyloheksanokarboksylan metylu, 1- -fluoroheptanokarboksylan etylu, 1,1-dwufluoro- oktanokarboksylan metylu i l-fluoro-3-propylook- 5p tanokarboksylan metylu. Stosujac na przyklad he¬ ksanokarboksylan metylu otrzymuje sie 2-keto- otkylofosfonian dwumetylowy, a nastepnie y-lak- tol 2fl {(3S lub 3R-)-3[(czterowodoropiranylo-2) oksy]-trans-nonenylo-l}-5-hydroksy-3a-(czterowo- 55 doropiranylo-2)oksy]la-cyklopentyloacetaldehydu.Jezeli natomiast zastosuje sie 1,1-dwufluoropenta- nokarboksylan metylu, wówczas otrzyma sie 2-ke- to-3,3-dwufluoroheptylofosonian dwumetylowy, a nastepnie y-laktol 2/?{3S lub 3R-3-[(czterowodoro- 60 piranyló-2)oksy]-4,4-dwufluoro-trans-oktenylo-1} - -5a-hydroksy-3cc-(czterowodoropiranylo-2)oksy]- -1a-cyklopentyloacetaldehydu.Jezeli fosfonian zawiera asymetryczny atom we¬ gla, jak na przyklad w przypadku podstawienia _95 rodnika metylenowego, znajdujacego sie miedzy15 97783 16 grupa karbonylowa, a grupa o wzorze CgH2g, jed¬ nym tylko rodnikiem metylowym lub etylowym, wówczas fosfonian wystepuje w postaci zwiazków optycznie czynnych (+ lub —) lub mieszaniny ra- cemicznej (dl). Optycznie czynny fosfonian otrzy¬ muje sie stosujac jako substrat odpowiedni opty¬ cznie czynny izomer kwasu alifatycznego. Znane sa metody rozdzielania takich kwasów, jak na przyklad tworzenie soli z optycznie czynna zasa¬ da, taka jak brucyna, rozdzielanie otrzymanych diastereoizomerów i odzyskanie kwasów.Postepujac sposobem wyzej opisanym i stosujac optycznie czynny wyjsciowy aldehyd, oraz kazdy z optycznie czynnych fosfonianów bedacych po¬ chodnymi wymienionych wyze/j estrów kwasów alifatycznych, otrzymuje sie odpowiednie, optycz¬ nie czynne y-laktole.Postepujac analogicznie i stosujac optycznie czynny wyjsciowy aldehyd, oraz kazdy z wyzej wymienionych estrów kwasów alifatycznych, otrzy¬ muje sie mieszaniny fosfonianów bedace parami diastereoizomerów, rózniacych sie budowa prze¬ strzenna przy czwartym atomie wegla w lancuchu bocznym zakonczonym grupa alkilowa. Diastere- oizomery te rozdziela sie znanymi sposobami, jak na przyklad chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym.Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac optycznie czynny wyjsciowy aldehyd oraz kazdy z estrów wymienionych wyzej kwasów alifaty¬ cznych zawierajacych symetryczny atom wegla, to znaczy Rg i R9 maja te same znaczenie, otrzymu¬ je sie nieczynne optycznie fosfoniany i odpowiada¬ jace im optycznie czynne y-laktole.Zastepujac optycznie czynny wyjsciowy aldehyd racematem, otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie II i stosujac opisane powyzej opty¬ cznie czynne fosfoniany otrzymuje sie, postepu¬ jac wyzej opisanym sposobem, pare diastereoizo¬ merów, które rozdziela sie chromatograficznie.Podobnie postepujac wyzej opisanym sposobem i stosujac racemat aldehydu i racemat opisanego wyzej fosfonianu otrzymuje sie w kazdym przy¬ padku dwie pary 3-ketoracematów, które rozdzie¬ la sie na pary racematów sposobami znanymi, jak na przyklad, chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym.Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac racemat aldehydu oraz nieczynne optycznie wy¬ zej opisane fosfoniany otrzymuje sie w kazdym przypadku mieszanine racemiczna 7laktolu.Przyklad IV. Do roztworu 25,6 g metylofos- fonianu dwumetylowego w 475 ml czterowodoro¬ furanu dodaje sie powoli w temperaturze okolo —65°C, 150 ml n-butylolitu. Do mieszaniny doda¬ je sie' 18,4 g roztworu racematu 1-metylopentano- karboksylanu etylu w 50 ml czterowodorofuranu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze —70°C. Nastepnie dodaje sie 16 ml kwa¬ su octowego i mieszanine zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 400 ml dwuchlorometanu i 50 ml wody, wytrzasa sie i rozdziela. Faze organiczna suszy sie nad siarcza¬ nem magnezowym i zateza. Po destylacji otrzy¬ muje sie 16,7 g racematu 2-keto-3-metyloheptylo- fosfonianu dwumetylowego o wzorze CHs(CH2)a- -CH(CH3)-C(=0)-OH2-P(=OKOCH8)2 o temperatu¬ rze wrzenia 126—129°C pod cisnieniem 1 mm Hg.Postepujac sposobem opisanym w przykladzie III, lecz zastepujac 2-ketoheptylofosfonian dwumetylo- wy otrzymanym powyzej racematem 2-keto-3-me- tyloheptylofosfonianu dwumetylowego otrzymuje sie odpowiednie zwiazki takie jak lakton o wzorze 8, w którym Rg oznacza grupe metylowa a R9 oz¬ nacza atom wodoru oraz y-laktol 2^-{(3S)-4-mety- lo-3-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]-trans-oktenylo- -l}-5«-hydroksy-3a-[(czterowodoropiranylo-2)oksy] -la-cyklopentyloacetaldehydu. patentowy nr 2217044, nr 71483 T-B w indeksie Derwenta).Postepujac sposobem wyzej opisanym lecz za¬ stepujac racemat 2-metylopentanokarboksylanu etylu estrem etylowym kwasu (+) lub <—) 2-me- ao tylopentanokarboksylowego (patrz Levene P.A., J.Biol.Chem., 70, 211 (1926) i 84 571 (1929)) otrzymu¬ je sie odpowiednie fosfoniany optycznie czynne (+) lub (—), a nastepnie y-laktol w postaci izomerów optycznie czynnych. Fosfonian mozna otrzymac za- stepujac ester mieszanym bezwodnikiem (patrz Fieser i inni, Reagent for Organie Synthesis tom 1, John Wiley and Sons Inc., New York, 1 967, str. 86). Na przyklad stosujac izomery (+) i (—) zwia¬ zku o wzorze CH3(CH2)3-CH(CH3)-C(=0)-0-C-(= =0)-0-(izobutyl) oraz butylolit i metylofosfonia- nem dwumetylowy otrzymuje sie odpowiednie fos¬ foniany (+) i (—).Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV u lecz zastepujac 1-metylopentanokarboksylan etylu racematem lub optycznie czynnym 1-etylopenta- nokarboksylanem etylu otrzymuje sie odpowiedni racemat lub optycznie czynny fosfonian, a na¬ stepnie pochodna 4-etylowa powyzszego y-laktolu. 40 Przyklad V. Do roztworu 73,7 g metylofosfo- nianu dwumetylowego w 1,3 litra czterowodoforo- furanu dodaje sie powoli, w temperaturze okolo —66°C, 400 ml n-butylolitu, nastepnie roztwór 53 g 1,1-dwumetylopentanokarboksylanu etylu w 150 ^ ml czterowodorofuranu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —70°C. Do mieszaniny dodaje sie 40 ml kwasu octowego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z okolo, 1,2 litra dwuchlorometanu i 150 ml wody, 50 wytrzasa i rozdziela utworzone warstwy. Faze or¬ ganiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i zateza. Po destylacji otrzymuje sie 41,6 g 2-ke- to-3,3-dwumetyloheptylofosfonianu dwumetylowego o wzorze CHs(CH2)3-C(OHa)2-C(=0)-CH2-P(=0) M (OCH3)2 o temperaturze wrzenia 117—120°C pod cisnieniem 1 mm Hg.Z tak otrzymanego fosfonianu otrzymuje sie y- -laktol 2^-{(3S)-4,4-dwumetylo-3-«czterowodoropi- ranylo-2)oksy]-transroktenylo-l}-5c^hydroksy-3«^ ei -(czterowodoropiranylo-2)oksy]-la-cyklopentylo- acetaldehyd.Postepujac sposobem opisanym w przykladzie III, lecz zastepujac 2-ketoheptylofosfonian dwume¬ tylowy 2-keto-3,5-dwumetyloheptylofosfonianem •• dwumetylowym otrzymanym wyzej opisanym spo-97783 17 18 sobem otrzymuje sie odpowiednie pochodne dwu- metylowe (patrz opis patentowy RFN nr 2217044 w indeksie Derwenta 71483 T-B).Przyklad VI. (patrz Corey E. J. i inni, J.Am.Chem. Soc, 93, 1490 (1971)). Roztwór 6,6 g soli (S) hydroksy (+) fosfoniowej o wzorze (CeH5)3 FCH2-C(=Qi)-CH2-ABr, w którym Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym Re i R7 oznaczaja atomy wodoru a A oznacza grupe o wzorze 7 w ml czterowodorofuranu miesza sie w atmosferze azotu z 2 równowaznikami metylolitu w ciagu oko¬ lo 30 minut, poczatkowo w temperaturze —70°C, a pózniej w temperaturze —25°C.Wstepnie mieszanine oziebia sie do temperatury —78°C i dodaje sie do niej 2,5 g y-laktonu kwa- 15 su 2^-formylo-3a-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]- -5a-hydroksy-la-cyklopentylooctowego w 20 ml czterowodorofuranu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze okolo —78°C i w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C. Mieszanine ekstrahuje sie ben¬ zenem. Otrzymany roztwór benzenowy przemywa sie rozcienczonym kwasem chlorowodorowym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza.Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym otrzymujac lakton. Pochod¬ na dwu(czterowodoropiranyloksy) otrzymuje sie znanymi sposobami stosujac dwuwodoropiran i chlorowodorek pirydyny, Otrzymany produkt pod¬ daje sie reakcji z 2 równowaznikami wodorku dwuizobutylolitu w toluenie w temperaturze —60° C w ciagu 20 minut otrzymujac y-laktol 2^-{<3S)- -3[(czterowodoropiranylo-2)oksy]-trans, cis-oktadie- nylo-l,5-}-5a-hydroksy-3ia-[(czterowodoropiranylo- -2)oksy]-la-cyklopentyloacetaldehydu Przyklad VII. Mieszanine 6,3 g y-laktolu 2^{(3S)-3-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]-transok- tenylo-l-5a-hydróksy-3a-[(czterowodoropiranylo-2) oksy]-l}-acetaldehydu, otrzymanego sposobem opi¬ sanym w przykladzie III i 50 ml 95°/o etanolu tra¬ ktuje sie mieszajac calosc w temperaturze 0°C, roztworem 0,6 g borowodorku sodu w 10 ml wo¬ dy dodajac go w ciagu 1 minuty. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C i wy¬ trzasa z 20 ml wody, 250 ml octanu etylu i 150 ml solanki.Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,3 g 2{{2^-{(3S)-3-[(czterowodoropjranylo-2)oksy]- -trans-oktenylo-l}5a-hydroksy-3a-[czterowodoropi- ranylo-2)oksy]-la-cyklopentylo}} etanolu o wzorze 12, w którym Qs oznacza grupe o wzorze 9, w którym R13 oznacza grupe czterowodoropiranylowa a R25 grupe n-pentylowa. Produkt charakteryzu¬ je sie Rf o wartosci 0,2 oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytce pokry¬ tej zelem krzemionkowym, przy uzyciu mieszani¬ ny octanu etylu i Skellysolve B w stosunku 1:1 jako eluenta.Przyklad VIII. Roztwór 1,77 g III-rzed. bu¬ tanolami potasu w 30 ml czterowodorofuranu- miesza sie w temperaturze 0°C, z roztworem 5,8 g 2- {{2^-{(3S)-3-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]- -trans-oktenylo-l}-5a-hydroksy-3aH(czterowodoro- piranylo-2)oksy]-la-cyklopentylo}}etanolu o wzo- 40 45 50 F5 rze 12 otrzymanego sposobem opisanym w przyk¬ ladzie VII, w 30 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0°C, dodaje 5 ml bromku 4,4,4-trójmetoksy trzymanego sposobem opisanym w przykladzie I i miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 0°C, a nastepnie w ciagu 16 godzin w temperar turze okolo 25°C. Do mieszaniny tej dodaje sie 30 ml dwumetyloformamidu i 0,5 g Ill-rzed.butanola- nu potasu, po czym calosc miesza sie w ciagu 20 godzin. Czesc rozpuszczalnika usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa sie z woda i z mieszanina eteru etylowego z dwuchloro- metanem w stosunku 3:1.Faze organiczna przemywa sie woda i solanka, suszy i zateza. Pozostalosc zawierajaca ester, roz¬ puszcza sie w 60 ml metanolu w temperaturze 0°C i dodaje 15 ml zimnej wody zawierajacej 2 krople stezonego kwasu chlorowodorowego. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut i wytrzasa z 200 ml eteru etylowego, 50 ml dwu- chlorometanu i 200 ml solanki. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosu¬ jac jako eluent mieszanine octanu etylu z Skelly- solve B.Otrzymuje sie 1,35 g estru metylowego 11,15- -dwu-(czterowodoropiranyloksy)-5-oksa-PGFi o wzorze 18, w którym Qa oznacza grupe o wzorze 9, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, Rjs oznacza grupe czterowodoropiranylowa, R25 ozna¬ cza grupe n-pentylowa. Zwiazek ten wykazuje w widmie NMR piki przy 8 ** 5,3—5,62, 4,68 i 3,63.Przyklad IX. Mieszanine 1,55 g estru mety¬ lowego ll,15-dwu(czterowodoropiranyloksy)-5-oksa- -PGFja o wzorze 18 otrzymanego sposobem opi¬ sanym w przykladzie VIII, 40 ml kwasu octowe¬ go, 20 ml wody i 6 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°C. Ca¬ losc rozciencza sie octanem etylu i faze organicz¬ na przemywa sie zimnym rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego, woda i solanka, su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na ze¬ lu krzemionkowym stosujac jako eluent 5—MP/o roztwór etanolu w dwuchlorometanie. Otrzymuje sie 0,33 g estru metylowego 5-oksa-PGFi«, o wzo¬ rze 16, w którym CgH2g oznacza rodnik trójmety- lenowy, Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym Re i R7 oznaczaja atomy wodoru, R2$ oznacza rodnik metylowy, a R2, R3, R4, R5, Rs i R9 ozna¬ czaja atomy wodoru.Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 8 = 5,39—5,59, 3,69 i 3,38—3,6, a widmo masowe dla pochodnych trójmetylosililowych wykazuje pi¬ ki przy 588, 3738, 573, 577, 498, 483, 427, 408 i 337.Przyklad X. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladach VII—IX lecz zastepu¬ jac y-laktol o wzorze z przykladu VII, zwiazkiem otrzymanym w przykladzie IV otrzymuje sie ester metylowy 5-oksa-ie-metylo-PGFiia o wzorze 16, w którym CgH2g oznacza rodnik trójmetylenowy, Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym Rg i R7 oz-19 97783 naczaja atomy wodoru, R26 i Rs oznaczaja rodniki metylowe a R2, R3, R4, R5 i R9 oznaczaja atomy wodoru.Przyklad XI. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladach VII—IX, lecz zastepu¬ jac y-laktol otrzymany sposobem opisanym w przykladzie III, a stosowany w sposobie opisa¬ nym w przykladzie VII, innymi y-laktolami z przykladu III uzyskuje sie odpowiednie pochodne -oksa-PGFia, optycznie czynne i racematy, w któ¬ rych Qi oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w któ¬ rych Rg i R7 oznaczaja atomy wodoru, a takze ich estry metylowe, jak na przyklad 5-oksa-19,20- -dinor PGFi«, S-oksa-ie-metylo-^O-dinor-PGFja, -oksa-20-nor-PGF1a, 5-oksa-16-etylo-20-nor-PGF1a, S-oksa-lT-metylo-PGFja, 5-oksa-16,17-dwuetylo- -PGFi«, 5-oksa-18-etylo-PGF!a, 5-oksa-20-metylo- -PGFta, S-oksa-n^O-dwumetylo-PGFia, 5-oksa-20, -dwumetylo-PGF!«, 5-oksa-20-etylo-PGF!«, 5-ok- sa-20^(n-propylo)PGF!o:, 5-oksa-17,20-dwu(n-propy- lo)PGFi«, S-oksa-ie-fluoro-ig^O-dinor-PGFia,5-ok- sa-ie-fluoro-n-metylo-^^O-dinor-PGFja, 5-oksa- -lB-fluoro^O-nor-PGFia, 5-oksa-16,16-dwufluoro- -PGF1a-5-oksa-16-fluoro-17-metylo-PGF1«, 5-oksa- -16-fluoro-lS-etylo-PGFta, 5-oksa-16-fluoro-20-mi3- tylo-PGFi«, 5-oksa-16-fluoro-20,20-dwumetylo- -PGFia, 5-oksa-16,16-dwufluoro-17,20-dwumetylo- -PGFi«, 5-oksa-16-fluoro-20-etylo-PGF1«, 5-oksa- -16,16-dwufluoro-20-(n-propylo)-PGF1a i 5-oksa-16- -fluoro-17,20-dwu(-n-propylo)-PGF!«.Przyklad XII. Mieszanine 0,38 g estru mety¬ lowego 5-oksa-PGFta o wzorze 16, w którym Qt oznacza grupe o wzorze 4, w którym Re i R7 oz¬ naczaja atomy wodoru, CgH2a oznacza grupe trój- metylenowa, R2& oznacza grupe metylowa a R2, R3, R4, R5, Rg i R9 oznaczaja atomy wodoru, 0,2 g weglanu potasowego, 10 ml metanolu i 1 ml wody miesza sie w temperaturze okolo 25°C w cia¬ gu 16 godzin, a nastepnie zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc wytrzasa sie z octanem etylu i roz¬ cienczonym kwasem chlorowodorowym, po czym faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i za¬ teza. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 5— —15% roztwór metanolu w octanie etylu. Otrzy¬ muje sie 0,115 g 5-oksa-PGFi o wzorze 16, w któ¬ rym CgH2g, Qi, R2, R3, R4 Rfr He, ^8 i R9 m*ja wyzej podane znaczenie, w postaci wodnego kwa¬ su. Produktem posiada R* = 0,46 co oznaczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, przy uzyciu jako eluenta mieszaniny metanolu z kwa¬ sem octowym i chloroformem w stosunku 1:1:8.Widmo masowe tego zwiazku wykazuje piki przy 575, 556, 485, 466 i 395.Przyklad XIII. Mieszanine 6,1 g y-laktolu 2^{-(3H)-4,4-dwumetylo-3-[(czterowodoropiranylo- -2)oksy-trans-oktenylo-l]-5«-hydroksy-3[(cztero- wodoropiranylo-2)oksy]-la-acetaldehydu otrzyma- go sposobem opisanym w przykladzie V i 60 ml 95% etanolu zadaje sie, mieszajac w temperatu¬ rze 0°C, roztworem 0,7 g borowodorku sodu w 10 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C i wytrzasa z 30 ml wody, 300 ml octanu etylu i 150 ml solanki.Warstwe organiczna przemywa sie solanka, su¬ szy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- mujac 6,1 g 2-{{2^-{(3S)-4,4-dwumetylo-3{(cztero- wodoropiranylo-2)oksy]-trans-oktenylo-l}-5a-hy- droksy-3a-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]-l«-cy- klopentylo}}etanolu o wzorze 12, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 9, a R13 oznacza rodnik czterowodoropiranylowy, zas R2s oznacza grupe o wzorze -C(CH3)2CH2CH2CH2CH3, charakteryzujacy sie Rf równym 0,39 oznaczony za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej na plytce pokrytej ze¬ lem krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu ja- ko eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy d = 5,34—5,66, 4,70 i 0,81—0,92.Przyklad XIV. Roztwór 6,1 g 2-{{2^-{(3S)"-4,4- -dwumetylo-3-[(czterowodoropiranylo-2)oksy]- -trans-oktenylo-l}-5«-hydroksy-3a-[czterowodoro- piranylo-2)-oksy]-l«-cyklopentylo}}etanolu, otrzy¬ manego sposobem opisanym w przykladzie XIII, w 25 ml czterowodorofuranu traktuje sie, miesza¬ jac w temperaturze —15°C, 8,76 ml 1,6 m n-bu- tylolitu dodajac go w ciagu 3 minut. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie dodaje sie 25 ml szesciometylofosforami- du i 5 ml bromku 4,4,4-trójmetoksy-(n-butylu) otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I.Calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w temperatu¬ rze okolo 25°C, a nastepnie wytrzasa sie z ete¬ rem etylowym i woda. Faze organiczna przemy¬ wa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Zawierajaca ester pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu oziebionego uprzednio do tempe¬ ratury 0°C i dodaje sie 25 ml zimnej wody za¬ wierajacej 5 kropli stezonego kwasu chlorowodo¬ rowego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w 40 temperaturze 0°C. i wytrzasa z 300 ml eteru ety¬ lowego, 100 ml dwuchlorometanu i 200 ml solan¬ ki. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na 45 zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 30—50% roztwory octanu etylu w Skollysolve B. Otrzymu¬ je sie 2,41 g estru metylowego ll,15-dwu(cztero- wodoropiranyloksy)-16,16-dwumetylo-5-oksa- -PGFja, o wzorze 18, w którym Qs oznacza gru- 50 PS o wzorze Q, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, Rja oznacza grupe czterowodoropiranylo- wa zas R25 oznacza grupe o wzorze -C(CH3)2CH2 CH2CH2CH3 charakteryzujacego sie Rf równym 0,50 oznaczonym za pomoca chromatografii cienko- 55 warstwowej na plytce pokrytej zelem krzemion¬ kowym przy uzyciu 50% octanu etylu w Skelly- solve B jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 8 = 5,32—5,62, 4,70, 3,68, 3,37— —3,57 i 0,82 — 0,91. 60 Przyklad XV. Roztwór 2,4 g estru metylo¬ wego ll,15-dwu(czterowodoropiranyloksy)-16,16- -dwumetylo-5-oksa-PGFi o wzorze 18 otrzymywa¬ nego sposobem opisanym w przykladzie XIV w 50 ml kwasu octowego, 25 ml wody i 10 ml czte- 65 rowodorofuranu miesza sie w ciagu 1 godziny w21 temperaturze 0°C. Mieszanine rozciencza sie 300 ml zimnego octanu etylu i wytrzasa z mieszanina 50 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego z 300 ml wody z lodem. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chro¬ matograficzne na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 0—3% roztwory etanolu w octanie ety¬ lu.Otrzymuje sie 0,59 g estru metylowego 16,16- -dwumetylo-5-oksa-PGFja, o wzorze 16, w którym CgH2g oznacza rodnik trójmetylenowy, Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym Re i R7 oznacza atom wodoru, R2e, Rs i R9 oznaczaja grupy metylowe, a R2* R3, B4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, cha¬ rakteryzujacego sie Rf równym 0,42 oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytce pokrytej zelem krzemionkowym, przy uzy¬ ciu 5% roztworu etanolu w octanie etylu jako eluaeta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje pi¬ ki przy <5 = 5,40—5,62, 3,69, 3,37—3,57 i 0,82—0,89, zas widmo masowe wykazuje piki przy 6,16, 601, 3797, 526, 517, 499, 427 i 337.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladach VII—IX, lecz zastepujac y-laktol z przykladu VII laktolem z przykladu VI otrzymu¬ je sie ester metylowy S-oksa-H^lS-dehydro-PGFja o wzorze 17, w którym Qi oznacza grupe o wzo¬ rze 4, w którym R$ i R7 oznaczaja atomy wo¬ doru, R26 oznacza grupe metylowa a R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladach VII—IX, lecz zastepujac y-laktol stosowany w; przykladzie VII y-laktolem 2yff-[(3S)- -3rmetoksy-tfans-oktenylo-l]-5«-hydroksy-3a- -[(czterowodoropirany1q-2)oksy] 1a-cyklopentylo- acetaldehydu uzyskuje sie ester metylowy 15-me- toksy-5-oksa-PGFi o wzorze 16, w którym CgH2* oznacza rodnik trójmetylenowy, Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym R7=CH3 a Re=4, R26 ozna¬ cza grupe metylowa, a R2, R3, R4, R5, Rs i H9 oz¬ naczaja atomy wodoru.Przyklad XVIII. A. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladach VII—IX, lecz zastepujac y- -laktol stosowany w sposobie opisany w przykla¬ dzie VII y-laktolem 2/?-{(3S)-3-«czterowodoropira- nylo-2)oksy]-3-metylo-trans-oktenylo-l}-5a-hydro- ksy-3a-[ tyloacetaldehydu uzyskuje sie mieszanine izome¬ rycznych estrów metylowych (lS)-15-metylo-5- -oksa-PGFia i (lSRJ-lS-metylo-S-oksa-PGF^, o wzorze 16, w którym CgH2g oznacza rodnik trójme- tylowy, Qj oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6=CH3 a R7=H, R2e oznacza rodnik metylowy, a R2, R3, R4 R5, Rs i R9 oznaczaja atomy wodo¬ ru.Przyklad XIX 25,9 g y-laktonu kwasu 5a- -hydroksy-2^{(3RS)-3-metylo-3-[(czterowodoropi- ranylo-2)oksy]-trans-oktenylo-l}-3a-[(czterowodo- ropiranylo-2)oksy]-l-cyklopentylooctowego w 150 ml eteru etylowego wkrapla sie, w ciagu 20 minut, do zawiesiny 3,0 g wodorku litowo-glinowego w 500 ml eteru. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze okolo 25°C, a nastepnie 22 oziebia sie do temperatury 0°C i ostroznie dodaje sie 4,5 ml wody w 20 ml czterowodorofuranu, potem 4,5 ml 15% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodu i w koncu 5,0 ml wody. Mieszanine saczy sie przez warstwe siarczanu magnezowego i prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 25,7 g zwiazku o wzorze 12, któ¬ rego widmo NMR wykazuje piki przy 8 = 5,40— —5,63, 4,70, 1,30 i 1,23. Zwiazek ten charakteryzu- je sie Rf równym 0,35 oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, przy uzyciu octanu etylu jako eluenta.Do roztworu 25,7 g tego zwiazku w 100 ml su¬ chego czterowodorofuranu dodaje sie, mieszajac calosc w temperaturze —15°C, 29,6 ml 1,6 m 1 roz¬ tworu n-butylolitu w heksanie. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 5 minut i dodaje sie ,100 ml szes- ciometylofosforamidu, a nastepnie 15 ml bromku 4,4,4-trójmetoksy(n-butylu). Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze okolo 25°C i wy¬ trzasa sie ,z mieszanina 600 ml eteru i 600 ml wo¬ dy. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc traktuje sie 250 ml metanolu w tem¬ peraturze 0°C, a nastepnie 50 ml zimnej wody zawierajacej 10 kropli stezonego kwasu chloro¬ wodorowego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0°C i wytrzasa z mieszanina 250 -ml eteru, 250 ml dwuchlorometanu i 600 ml so- lanki. Faze organiczna przemywa sie solanka, su¬ szy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym otrzymujac 12,9 g estru metylo¬ wego ll,15-dwui(czterowodoropiranyloksy)-15RS-15- -metylo-5-oksa-PGFja, o wzorze 18 charakteryzu¬ jacego sie Rf równym 0,50 oznaczonym za pomo¬ ca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu 50% roztworu octanu 40 etylu w Skellysolve B jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy fi = 5,37—5,61, 4,69, 3,67, 3,45, 1,22 i 1,3.Mieszanine 8,0 g tego produktu, 100 ml kwasu octowego i 50 ml wody miesza sie w ciagu 4 go- 45 dzin w temperaturze 40°C. Mieszanine wytrzasa sie z 400 ml zimnego octanu etylu i z mieszani¬ na 100 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 400 ml wody z lodem. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod 50 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na 600 g zelu krzemionkowym w celu rozdzielenia izomerów 15R i 15S. Kolum¬ ne przemywa sie 5 litrami mieszaniny acetonu i dwuchlorometanu w stosunku 1:1, a nastepnie 1 55 litrem acetonu. Pierwszy litr eluatu odrzuca sie, po czym zbiera sie 100 ml porcje.Frakcje 5—7 zawieraja 0,5 g izomeru 15R o wzorze 16 charakteryzujacego sie Rf równym 0,34 oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowar- 6© stwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny acetonu z dwuchlorometanem w sto¬ sunku 1:1 jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy d = 5,43—5,64, 3,68, 3,48 i 1,27, a widmo masowe wykazuje piki przy 602, 65 3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 i 213.97783 23 24 Frakcje 28—40 zawieraja 0,3 g izomeru 15S o wzorze 16, charakteryzujacego sie R* równym 0,34 oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny acetonu z dwuchlorometanem w sto¬ sunku 1:1 jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 8 =5,41—5,57, 3,68, 3,48 i 1,27, zas widmo masowe wykazuje piki przy 602, 3885, 587, 531, 512, 497, 439 i 441.~ ' / H H H R 2 ner /C--^v d Wf0r /5 Schemat PL PL