DE2805928B2 - Alpha,omega-Bis[5-(dihydroxyalkyl) aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6- Trijodbenzoyl-amino]-oxaalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Röntgenkontrastmittel mit diesen Verbindungen als schattengebende Komponenten - Google Patents
Alpha,omega-Bis[5-(dihydroxyalkyl) aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6- Trijodbenzoyl-amino]-oxaalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Röntgenkontrastmittel mit diesen Verbindungen als schattengebende KomponentenInfo
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Description
— C.H2,—(O —CH2J0^-O —C.H2,—
worin η eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der als schattengebenden Komponenten in Röntgenkontrastmitteln
verwendbaren neuen ayu-Bis-[5-(dihydroxyalkyl)-
aminccarbonyl-S-hydroxyacylamino^/t.e-trijodbenzoylaminoj-oxaalkane
gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein reaktives Derivat einer 5-(Dihydroxyalkyl)-aminocarbonyl-3-acyloxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure
der allgemeinen Formel (H)
CONH-AIkVl(OH)2
J I J
R'-CH-CO-NH
(H)
CO-Y
Acyl-O
worin R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 CO — NH-Alkyl (OH)2
worin R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 CO — NH-Alkyl (OH)2
NHCO —CH-R'
OH
OH
einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxyl-Funktionen schützendes
Ketal davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest und —CO—Y den reaktiven Rest eines gemischten
Säureanhydrides, vorzugsweise einen Säurehalogenid-Rest,
bedeutet, mit einem α,ω-DiaminooxyaIkan
der allgemeinen Formel (III)
H-N-C„H2„-(O-C„H2„)0-4-O-C„H2„-N-H
(IH)
worin R Wasserstoff oder Methyl und π eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeutet, umsetzt und im erhaltenen
Produkt die Schutzgruppen an den Hydroxyl-Funktionen, soweit vorhanden, hydrolytisch abspaltet.
3. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, zur Bronchographie
und Cardiographie, enthaltend ct,a>-Bis-[5-{dihydroxyalkylJ-aminocarbonyl-S-hydroxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxaaIkane
gemäß Patentanspruch 1 als schattengebende Komponenten.
Die vorliegende Erfindung betrifft (V>J-Bis-[5-(dihydroxyalkylJamino-carbonyl-S-hydroxyacylamino-^.etrijod-benzoyl-aminoj-oxaalkane,
die als schattengebende Komponenten an hochverträglichen wasserlös-
(HOfeAlkyl —NH-CO
J I J
R' —CH-CONH
OH
OH
liehen, nicht ionischen Röntgenkontrastmitteln mit besonders
niedrigem osmotischen Druck dienen und die die allgemeinen Formel (I)
CO —NH-Alkyl(OH)2
J
J
R R
CO-N —X —N —CO
NHCO-
-CH
OH
OH
R'
besitzen, worin R und R' Wasserstoff oder Methyl, 63 der Formel
-Alkyl(OH)2 einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 _C)1Hj„—(O —CH2n),,-,,-O —C„H2„—
Kohlenstoffatomen, und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4
bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen worin π eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Röntgenkontrastmittel,
die diese neuen Verbindungen als schattengebende Komponenten enthalten und insbesondere zur
Darstellung der Liquorräume, & h. zur Verwendung in der Myelographie, Radiculographie, Ventriculographie,
Cephalographie, sowie zur Bronchographie und für gewisse Methoden der Cardiographie optimal geeignet
sind. Sie werden in der Regel intravasal verabreicht.
Gegenüber den besten bis heute bekannten wasserlöslichen,
nicht ionogenen Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise den aus der DE-PS 25 47 789 bzw. US-PS
40 01323 oder GB-PS 14 72 050 bekanntgewordenen S-Hydroxypropionylamino^Ae-trijod-isophthalsäurebis-(dihydroxypropylamiden)
oder dem METRlZ-AMlDE (= S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin)
— siehe CH-PS 5 44 551; US-PS 37 01 771; GB-PS 13 21591 -,welche
sich bereits gegenüber den bisher üblichen Röntgenkontrastmittel-Salzlösungen durch reduzierten osmotischen
Druck auszeichnen, weisen die vorliegenden neuen Verbindungen nochmals einen stark verminderten
osmotischen Druck ihrer wäßrigen Lösungen auf.
Dieser Vorteil ist im Hinblick auf die im allgemeinen erforderliche Anwendung der Röntgenkontrastmittel in
hochkonzentrierter Lösung besonders wertvoll. Selbst im allgemeinen ausgesprochen gut verträgliche
Röntgenkontrastmittel führen bei rascher Verabreichung in konzentrierter und daher entsprechend hypertonischer
Lösung an Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand zu einer signifikanten Zahl von unerwünschten
Nebenreaktionen.
Zahlreiche Entwicklungsarbeiten zielten daher darauf ab, Röntgenkontrastmittel mit besonders niedrigem
osmotischen Druck zu finden. Es wird in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die DE-OS 21 32 614
und die dort zitierte Arbeit von S. K. Hilal [Hemodynamic Changes Associated with the Intra-Arterial
Injection of Contrast Media Radiology, 86 (1966), 615 -633] verwiesen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen einen weit unter der Erwartung liegenden stark
erniedrigten osmotischen Druck auf, der neben dem hohen Molekulargewicht und der nicht ionischen Struktur
offensichtlich auch durch nicht voraussehbare Molekülassoziation bedingt ist.
Vergleichsmessungen haben ergeben, daß der osmotische Druck der Verbindungen vorliegender Erfindung,
bezogen auf eine bestimmte mit der Schattendichte parallel einhergehenden Jodkonzentration von deren
wäßrigen Lösungen, bedeutend niedriger ist, als der osmotische Druck der bisher bekannten vergleichbaren
Röntgenkontrastmittel.
Dieser bemerkenswerte Fortschritt mußte nicht mit einer Einbuße an Verträglichkeit erkauft werden. Die
neuen Verbindungen zeichnen sich nämlich außerdem auch durch auffallend niedrige Neurotoxizitäten und
durch hervorragende allgemeine Verträglichkeiten aus.
In den folgenden Tabellen sind einige für den vorgesehenen Verwendungszweck maßgebende Eigenschaften
— der neuen schattengebenden Verbindungen A, B, C und D
— die der strukturell nächstliegenden vorbekannten
Verbindung E und F,
— sowie der nach klassischen Prinzipien aufgebauten und als Salzlösungen zur Anwendung gelangenden
modernen Vasographiemittel G, H, L die auch für die Darstellung der liquorräume geeignet sind,
aufgeführt
Es bedeuten:
Es bedeuten:
A:
B:
C:
B:
C:
D:
E:
F:
G:
H:
H:
!,e-Bis-p-ilß-dihydröxyisopropylJaminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)arnino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6-dioxaoctan,
1,16-Bis-[5-(l 3-dihydroxyisopropyI)amjnocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodid-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan,
1,1 l-Bis[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan,
l,16-Bis[N-methyl-N-{5-(13-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)-amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-ariinoj-4,7,l
0,13-tetraoxahexadecan,
5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(!,3-dinydroxyisopropylamid),
3-Acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin
[markenfreie Bezeichnung = METRiZAMIDE],
5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodid-N-methylisophthalamidsäure
[Freiname = ACIDUM lOCARMlCUMl
5,5',5"-(Nitrilotriacetyl-triimino-tris-)2,4,6-trijod-N'-methyl-isophthalamsäure
[DE-OS 21 32 614 (17.8. !972)1
3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure
[Freiname = AMIDOTRIZOAT],
35 Ver- Toxizität DL 50 | intravenös | Viaus | Osmotischcr Druck |
bindung in mg) kg I | (12 Tage) | in aim bei 37"C | |
12 800 | intracerebral | von Lösungen mit | |
(48 h) | 400 mgj/ml | ||
14 000 | 1 100 | ||
40 A | 990 | 8,15 | |
B | 21800 | 1 130 | |
C | 10 200 | 1420 | 10,59 |
D | 5 500 | 1500 | 9,42 |
« E | 5 800 | 1400 | 22,2 |
45 F | 7 600 | 600 | 14,7 |
G | 280 mgj/ml. | 27,5·) | |
H | 370 mgj/ml. | 55 | 36,2 |
I | 51··) | ||
50 ·) ") |
|||
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel
(I) einen ganz wesentlich niedrigeren Tonus aufweisen als alle bisher bekannten Röntgenkontrastmittel und
daher bei der Injektion vom Organismus besser, ohne Sensationen, vertragen werden.
Die neuen Verbindungen (I) sind in der Regel auch weniger oder höchstens gleich toxisch wie die vorbekannten
Röntgenkontrastmittel. Besonders niedrig ist ihre Neurotoxizität.
Die Verbindungen (I) sind daher als Kontrastmittel zur Darstellung der Liquorräume mit ihrem empfindlichen
Nervengewebe ganz spezitisch geeignet.
Gegenüber der ebenfalls hochverträglichen Verbindung F zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) durch ihre bedeutend größere Stabilität aus,
welche beispielsweise problemloses Hitzesterilisieren ihrer wäßrigen Lösungen und damit eine gefahrlose Anwendung
gestattet
Das Verfahren der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren, erfindungsgemäßen
aya-Bis-[5-(dihydroxyaIkyI)amino-
carbonyl-S-hydroxyacylamino-ZAe-trijod-benzoylaminoj-oxaalkane
der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat
einer 5-{ Dihydroxyalkyl^aminocarbonyl-S-acyloxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure
der allgemeinen Formel (II)
CONH-Alkyl(OH)2
J I J
R'-CH-CO-NH
Acyl-O
Acyl-O
(H)
CO-Y
worin R' Wasserstoff oder Methyl, - Alkyl(OH)2 einen
Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxyl-Funktionen schützendes Ketai
davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest und CO-Y den reaktiven Rest eines gemischten Säureanhydrides, vorzugsweise
einen Säurehalogenid-Rest, bedeutet, mit einem α,ω-Diaminooxaalkan der allgemeinen Formel
(III)
H-N-CnH2n-(O-CH,,,),, 4-0-
(III)
worin η eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeutet, umsetzt und im erhaltenen Produkt die Schutzgruppen an den Hydroxyl-Funktionen,
soweit vorhanden, hydrolytisch abspaltet.
Für die Umsetzung kommen als geeignete reaktive Säureanhydride der Formel (II) in Betracht:
Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren
(Säure-Halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide), mit Phosphorsäure-Derivaten, mit Carbonsäuren
oder Kohlensäurehalbestern.
Der reaktive Säure-Rest Y in der Verbindung der Formel (II) bedeutet demnach den Säure-Rest einer anorganischen
oder organischen Säure, wie -Cl, -Br, — J, Phosphit-, Azid-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonyioxy-Reste.
Bevorzugter Rest —CO—Y ist der Säurechlorid-Rest.
Die Hydroxyl-Funktionen im —Alkyl(OH)2-Rest in
der Formel (II) können durch Ketalisierung, beispielsweise mit Aceton geschützt sein. Beispiele für solche
geschützte Reste sind:
4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl-,
[ = 2,2-Dimethyl-1,3-dioxanyl(5)-],
3,3-Dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl( 1 )methyl-,
3,5-Dioxacyclohexyl-,
4,4-Diäthyl-3,5-dioxacyclohexyl-,
4-Methyl-4-äthyl-2,5-dioxacyclohexyl-.
Die Ketalfunktion läßt sich nach erfolgter Umsetzung von (II) mit (III) durch kurze Behandlung mit
einer starken Säure z. B. mit stark verdünnter Salzsaure
oder mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz spielend leicht hydrolysieren, wobei die entsprechende
Oxo-Verbindung, das ist in der Regel Aceton, freige-
ϊ setzt wird.
Die gegen Nebenreaktionen schützende niedrige Acyloxy-Gruppe z. B. die Acstoxy-, Propionyloxy- oder
Butyryloxy-Gruppe im Acyloxyacyl-Rest läßt sich durch
Behandlung mit wäßrigen Alkalilaugen leicht hydrolysieren, wobei die gewünschte Hydroxyacyl-Gruppe gebildet
wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einer Verbindung der Formel (IH) zu
einer Verbindung der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylacetamid
(DMAC), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPT), Dioxan, Aceton. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion
verläuft am besten in einem Temperaturbereich von ca.-1O0C bis etwa+1500C.
/n den Verbindungen der Formel (i) lassen sich normale
Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese
der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten
2=> Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod
enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische
Zwecke, wie z. B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.
Verfahrens- und Substanzbeispiele
Beispiel 1
Beispiel 1
l.S-Bis-fS-il.S-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-
3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tnjod-benzoyl-
amino]-3,6-dioxaoctan
A) 44 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoyl-chlorid [ = N-(1,3- Dihydroxy-2-propyl)-5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthaIamoyl-
chlorid] werden in 200 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 13 g (0,07 Mol) Tributylamin versetzt. Unter Rühren
und Kühlen mit Eiswasser tropft man im Laufe von ca. lh eine Lösung von 4,9 g (0,033 Mo!) 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan
(Dietrich et al., Tetrahedron 1973. 1629—45) zu der Lösung des Säure-chlorides. Man
rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und entfernt danach das Lösungsmittel durch Abdampfen
im Vakuum. Der Abdampfrückstand wird in Methylenchlorid oder Äthylenchlorid suspendiert. Die Suspension
wird filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser gelöst, durch Evakuieren von Spuren von organischem
Lösungsmittel befreit, durch Zusatz von Natronlauge (2N) auf pH 11 gebracht, auf ca. 40 bis 600C erwärmt
und so lange mit Natronlauge versetzt bis das pH konstant bleibt, d. h. die Acetoxy-gruppen am Propionylrest
vollständig verseift sind.
Die Lösung wird nun durch Perkolation durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz
entsalzt, gegebenenfalls durch Behandlung mit Aktivkohle oder durch eine Filtration an Aluminiumoxyd
oder Kieselgel weiter gereinigt und anschließend zur Trockne eingedampft, und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 30 g l,8-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2- hydroxy propionyl)amino-2,4,6-tri-
jod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan (65% der Theorie). Schmelzpunkt: 230-2350C.
Ber.J50,09%;
gef. J 49,85%.
gef. J 49,85%.
Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Wasser
= 15:3:5.Rf = 0,57.
Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Bei 2O0C vermag sie eine ca. 50%ige Lösung, bei Siedetemperatur
eine ca. 100%ige Lösung (g/v) zu bilden.
In Methanol ist die Verbindung löslich, in Äthanol beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 1%, bei
Siedetemperatur ca, 2,5%,
B) l.S-Bis-rji-O.S-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-
3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6-dioxaoctan
wird auch erhalten, wenn man 5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyI)aminocarbonyl-
3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalamoyl-chlorid]
wie im Beispiel IA) beschrieben mit l,8-Diamino-3,6-dioxa-octan umsetzt und dabei analog
erhaltenes 1,8- Bis-[5-(4,4-dimethyl-33-dioxacyclo-
hexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl)amino]-3,6-dioxaoctan
durch Lösen in wenig 0,1 N Salzsäure — unter Spaltung der Ketalschutzgruppe
(Abspaltung von Aceton aus der 4,4-Dimethyl-S.S-dioxacycIohexyl-amino-Gruppe)
— in eine wässerige Lösung von l,8-Bis-[5-(13-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-
trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan überführt. Die Lösung wird nun wie bei IA) mit Natronlauge (2N) auf
pH 1! gestellt, wobei die Acetoxy-gruppe in 3-Stellung
verseift und die Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 233—2360C erhalten wird.
Das als Ausgangsmaterial für IA) erforderliche 5-( 13-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyI)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid
(a) und das für IB) erforderliche 5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxa-
cyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxy-propionyl)-amino-2.4,6-trijod-benzoyl-chlorid
(b) wird wie folgt hergestellt:
1,11 -Bis-[5-( 1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-
amino]-3,6,9-trioxaundecan
53,4 g (0,07 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoylchlorid in 250 ml Dimethylacetamid (DMAC)
werden in Gegenwart von 14,8 g (0,08 Mol) Tributyl-Ki
amin analog Beispiel 1 mit 7.5 g (0,039 Mol) 1,11-Diamino-3,6,9-trioxaundecan
(Dietrich et al., Tetrahedron
1973.1629-45) umgesetzt.
Man erhält 40 g (74% der Theorie) der im Titel dieses
Man erhält 40 g (74% der Theorie) der im Titel dieses
Beispiels genannten Verbindung, welche bei 220cC
ι -, schmilzt.
C36H46J6N6O15:
Ber.J48,67%;
gef. 48,29%.
Ber.J48,67%;
gef. 48,29%.
2<i D. C. Rr = 0,53.
(a) 49.63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino- 4
2,4,6-trijod-isophthaIsäure-dichlorid (deutsche Patentschrift
25 47 789, Beispiel Ib) und 13,75 g (0,14 Mol) 13-Dihydroxy-isopropylamin ( = Serinol)
werden vermischt, mit 250 ml Dioxan versetzt und während 1 bis 4 Stunden bei 60° C gerührt ,0
und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das gewünschte 5-(13-Dihydroxyisopropyi)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)arnino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
aus.
Ausbeute: 40 g (70% der Theorie), «
Schmelzpunkt: 280° C Zersetzung.
(b) 49,63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichJorid
und 1834 g (0,14 Mol) 5-Amino-2^-dimethyl-13-dioxan[= 4,4-DimethyI-33-dioxacyclohexylamin]
(schweiz. Pa- w> tentschrift 5 50 003, Spalte 10, Zeilen 11 — 18) werden
in 300 ml Dioxan 1 h bei 40—60°C und 2—3 h bei 80—90°C gerührt und heiß filtriert. Aus dem
Filtrat kristallisieren 49 g 5-(4,4-Diniethyl-3,5-di-
oxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypro- bs
pionyI)amino-2,4,6-trijodbenzoylchJorid aus. Diese
Verbindung schmilzt bei ca. 3000C unter Zersetzung.
3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-2'
amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan
45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
werden in 200 ml DMAC in Gegenwart jo von i3gTributylamin mit 8,75 g 1,16-Diamino-4,7,l0,13-tetraoxahexadecan
analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 38 g (77,6% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 197—2000C.
C40H54J6O16:
Ber.J46,53%;
gef. 46,40%.
gef. 46,40%.
D. C. Rf = 0,42; Laufmittel: Chloroform/Methanol/ 4(i Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.
Löslichkeit in Wasser bei 200C ca. 100 g/100 ml Lösung.
Löslichkeit in siedendem Methanol ca. 50 g/100 ml.
l,ll-Bis-[N-methyl-N-)5-(13-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl(-amino]-3,6,9-trioxaundecan
40 g 5-(l3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-
hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden in 125 ml DMAC in Gegenwart von 11,1 g Tributylamin
mit 6,4 g l,ll-Bis(N-methylamino)3,6,9-trioxaundecan
analog Beispiel 1 umgesetzt
Man erhä i 173 g (d.s. 373% der Theorie) der Titelverbindung.
Zersetzungspunkt: 215—2200C
C3SH50J6N6O15:
Ber. C 28,67%, J 47,82%;
gef. C 28,59%, J 47,64%.
gef. C 28,59%, J 47,64%.
D. C: Rf=0,29; Laufmittel: Chloroform/Methanol/
Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, dagegen nur mäßig löslich in ÄthanoL
Das als Reagens benötigte 1,1 l-Bis-(N-methylainino)-3,6,9-trioxaundecan
wird nach an sich bekanntem Verfahren z. B. wie folgt erhalten:
124g (0,5MoI) 3,6,9-Trioxaundecan-.l,ll-dioyl-bis-(N-methylamid) werden in 1500 ml Tetrahydrafuran mit
76 g (2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid bei Rückflußtemperatur reduziert.
Man erhält 96 g l,11-Bis(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan (d. s. 87% der Theorie) vom Siedepunkt 164
bis 166° C/14 Torr.
l,16-Bis-[N-methyl-N-(5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-S-^-hydroxypropionylJamino^^.ö-tri
jod-benzoyl|-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan
45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-tnjodbenzoylchlorid in 200 ml DMAC werden mit 13 g
(0,07 Mol) Tributylamin versetzt und danach unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit
9,6 g (0,033MoI) l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, das mit 70 ml DMAC verdünnt ist,
versetzt. Man rührt noch ca. 3 — 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser gelöst und durch
Zusatz von Natronlauge auf pH 11 gebracht und bei 50°C so lange mit Natronlauge versetzt, bis der pH
nach oben schnellt, d. h. bis die Acetoxy-schutzgruppe
vollständig abhydrolysiert ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung durch Kationenaustauscherharz und anschließend durch ein Anionenaustauscherharz perkolieren gelassen und dabei vollständig entsalzt.
Die Lösung wird im Vakuum vollständig eingedampft Der Rückstand wird getrocknet und anschließend in 600 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen, wobei l,16-Bis-[N-methyI-N-(5-(13-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-
propionyI)amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan auskristallisiert.
Ausbeute: 36 g (d. s. 72% der Theorie).
Schmelzpunkt: 143-168° C.
C42H58J6N6O16:
Berechnet: J 45,74%;
gefunden: J 45,25%.
D.C: Rf=0,585; Laufmittel: Chloroform/Methanol/ Ammoniak (25%ig)=6 :3 :1.
Diese Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und löslich in Methanol.
Das als Reagens benötigte l,16-Bis(N-methylamino)-4,7,10;13-tetraoxahexadecan wird z.B. wie folgt
erhalten:
120 g l,16-Bis(4-toluolsuIfonyloxy)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan werden in 180 ml 40%igem Methylamin
suspendiert, wob« unter Selbsterwärmung vollständige Auflösung eintritt Die Lösung wird durch Zusatz
von festem Natriumhydroxyd gesättigt, das ausgeschiedene Natrium-4-toluolsulfat wird abfiltriert, das
Filtrat wird mit Äthyläther extrahiert Nach dem Trocknen des Extraktes und Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man l,16-Bis(N-MemylaniinoHJ,10,13-tetraoxahexadecan, welches bei 15ΓΟ0,05 Torr, siedet.
l,16-Bis-[N-methyl-N-|5-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri-
jod-benzoy!}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan
A) 45,9g (0.06MoI) 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4.6-trijod-
benzoylchlorid werden mit 9,6g l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan in 200 ml DMAC in
ίο Gegenwart von 13 g Tributylamin analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 30 g der Titelverbindung (d. s. 60% der Theorie).
Schmelzpunkt: ca. 210° C unter Zersetzung.
C42H58JeN6O16:
Berechnet: j 45,74%;
gefunden: J 45,51%.
Das 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid
wird erhalten durch Umsetzung von 49,63 g 5-(2-Acet-
oxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit 13,75 g 23-Dihydroxypropylamin analog
Beispiel 1 (b).
Schmelzpunkt: ca. 2900C Zersetzung.
B) 1,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri-
jod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxanexadecan wird
auch erhalten, wenn man 5-{33-Dimethyl-2,4-dioxa
cyclopentyl-( 1 )-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid wie oben
beschrieben mit l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tej5 traoxahexadecan umsetzt und dabei erhaltenes 1,16-Bis-[N-methyl-N-j5-(33-dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl-(l)-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)-amino- 2,4,6- trijod-benzoyl}-amino]-4,7,l 0,13-tetraoxahexadecan durch Behandeln mit wenig 0,1 N Salzsäure
— wobei Lösung eintritt — unter Abspaltung der Ketalschutzgruppe in die Titelverbindung überführt.
Das als Ausgangsmaterial erforderliche 5-(33-Di-
methyl-2,4-dioxacyclopentyl-(l)-methyl)arninocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird analog Beispiel l(b) erhalten durch
Umsetzung von 49,63 g 5-(2-Acetoxypropionyl)-amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit 18,4 g
4-Aminomethyl-2^-dimethyl-13-dioxolan. Es schmilzt
bei ca. 3000C unter Zersetzung.
l,16-Bis-[5-(13-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)amino
carbonyl-3-{2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoylamino]-4,7,l 0,13-tetraoxahexadecan
46,75 g (0,06MoI) 5-(13-Dihydroxy-2-methyl-
2-propyI)amino-carbonyl-3-(2-a-acetoxvpropionyI)-amino-2,4^-trijod-benzoylchlorid werden mit 8,75 g
l,16-Diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecsn in 200 ml
DMAC in Gegenwart von 13 g Tributylamin analog Beispiel 1 umgesetzt
Man erhält 36 g der Titelverbindung, d. s. 72,1% der
Theorie
C42H58J6N6O16:
Berechnet: J 4574%;
gefunden:
Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-(1,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-acet-
oxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird analog Beispiel l(b) durch Umsetzung von 49,63 g
(0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-tri-
jod-isophthalsäurc-dichlorid mit 14,7 g (O1H Mol) 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol
erhalten. Schmelzpunkt ca. 2800C Zersetzung.
1,14-Bis-[5-(l ,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoylamino]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan
25,4 g (0,0326 MoI) 5-(l,3-Dihydroxy-2-methyl-2-pro-
pyl)amino-carbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid
werden mit 3,65 g 1,14-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0154MoI) in
ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin (0,033 Mol) analog Beispiel 1 umgesetzt.
Man erhält 20,3 g der Titelverbindung, d. s. 80,6% der Theorie. Erweichungspunkt des amorphen Produktes:
80-900C.
D. C. Rf=0,41: Laufmittel: wie beim Beispiel 1 angegeben.
Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
l,5-Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-
benzoyIamino]-3-oxapentan
25,4 g 5-(13-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)amino-
carbonyl-3-(2-acetoxypropionyi)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden mit 1,6 g l,5-Diamino-3-oxapentan
(0,0154MoI) in 150 ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin umgesetzt und aufgearbeitet
nach der im Beispiel 1 näher beschriebenen Methode.
Man erhält 16,6 g der Titelverbindung, d. s. 34% der Theorie.
Schmelzpunkt: 225-2300C.
D.C Rf=032; Laufmittel wie im Beispiel 1 angegeben.
Wasserlöslichkeit: > 100 g/100 ml Lösung bei 200C.
l.H-Bis-tS-iM-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-
3,6,9,12-tetraoxatetradecan
21,4 g (0,0267MoI) 5-{13-DihydroxyisopropyI)-
ammocarbonyl-S-acetoxyacetylamino^.e-trijodbenzoylchlorid
werden mit 2^5 g 1,4-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan
(0,0125MoI) in 125 ml DMAC in Gegenwart von 5,2 g Tributylamin (0,028 MoI) analog
Beispiel 1 umgesetzt
Man erhält 12,1 g der Titelverbindung, d. s. 613% der
Theorie.
Schmelzpunkt: 225° C
C38HmJ6N6O16:
Berechnet: C 2736%, J 48,18%; gefunden: C 27,65%, J 47,47%.
D.C Rf=0,16; Laufmittel: wie im Beispiel 1 angegeben.
Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmateria] erforderliche 5-(13-Di-
hydroxyisopropylJaminocarbonyl-S-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid
wird wie folgt erhalten:
60 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid (deutsche Patentschrift 25 47 789, Spalte 12)
werden in 240 ml DMAC mit überschüssigem Acetoxyacetylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird
in Wasser eingerührt, das gebildete 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
(Fp. ~ 2400C) wird analog Beispiel 1(a) mit 2 Äquivalenten 1,3-Dihydroxyisopropylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Das gebildete 5-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)-
(Fp. ~ 2400C) wird analog Beispiel 1(a) mit 2 Äquivalenten 1,3-Dihydroxyisopropylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Das gebildete 5-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)-
aminocarbonyl-S-acetoxyacetylamino^Ae-trijodbenzoylchlorid
schmilzt bei ca. 3000C unter Zersetzung.
In analoger Weise werden auch erhalten:
!!. l,!6-Bis-[5-(!,3-dihydrQxy!sopropyl)a!n!nocarbonyl-3-hydroxyacetylainino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan;
Schmelzpunkt ca. 2500C.
12. 1,17-Bis[5-(l ,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxy-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-
amino]-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan; Schmelzpunkt ca. 22O0C.
amino]-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan; Schmelzpunkt ca. 22O0C.
2") Die erfindungsgemäßen «,w-Bis-[5-(dihydroxy-
alkyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxoalkane
der allgemeinen Formel I werden vorwiegend in Form ihrer wäßrigen Lösungen verwendet
Je nach Verwendungszweck kommen ca. 15 bis über 70%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 60 bis ca.
500 mg J/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen von ~ 400 mg J/ml werden im allgemeinen bevorzugt
Die Art der Applikation richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäß.
Für die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler
Punktion instilliert.
Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.
Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.
Dosierung:
Myelographie
Radiculographie
Ventriculogrphie
ca. 5-15 m!
ca.3- 5ml
ca. 1 - 2 ml
ca.3- 5ml
ca. 1 - 2 ml
Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen
ist einfach, weil dazu keine Salzbildung erforderlich ist
Beispielsweise werden die in den vorstehenden
Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I
so unter in der gewünschten Menge bidestilliertem Wasser
gelöst, die Lösung nötigenfalls durch Zusatz von Spuren von Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht, klarfiltriert,
in Ampullen oder Stechflaschen abgefüllt und anschließend sterilisiert
Die Lösungen der Verbindungen der Formel I weisen nur eine sehr geringe Neurotoxizität auf und werden
selbst vom Rückenmarksystem bestens vertragen.
Wiederholte lumbale Injektionen in den Subarachnoidalraum wurden gut ohne Erhöhung der Temperatur
vertragen und ergaben durchwegs hervorragende Kontrastdarstellungen des Spinalkanalinhaltes. Nur mit
dieser Methode lassen sich raumbeengende Vorgänge im Spinalkanal abklären.
Nach endolymphatischer Verabreichung werden
es sowohl die Lymphbahnen (Lymphgefäße) als auch die
Lymphknoten oder Lymphstrange im RöntgenbOd deutlich sichtbar. Schon nach wenigen Stunden verschwinden
die Kontraste, die Jodverbindung ist unver-
ändert ausgeschieden worden und schädigt daher den Organismus nicht. Die bisher üblichen zur Lymphographie
praktisch verwendeten Kontrastmittel wie z. B. jodierte Fettsäuren des Mohnöls dagegen bleiben
monatelang in den Lymphknoten gespeichert, wo sie >
sich langsam unter abspaltung von Jod zersetzen.
Zwei der am meisten bevorzugten Verbindungen sind das l,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-amino-
carbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan,
Beispiel 3, in die Verbindung B der Tabelle auf Seite 5 und das l,ll-Bis-[N-methyl-N-(5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan,
Beispiel 4, die Verbindung C der Tabelle auf Seite 5. r,
Diese Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende Verträglichkeiten und sehr hohe Wasserlöslichkeit
aus. Die gute Wasserlöslichkeit dieser organischen Neutralverbindungen ist im Hinblick auf ihr hohes
Molekulargewicht außerordentlich erstaunlich. Es >o
lassen sich ohne Schwierigkeiten gut haltbare wäßrige Lösungen dieser Verbindungen mit einem Gehalt von
mehr als 400 mg J/ml herstellen. Diese hochkonzentrierten Lösungen sind bei Körpertemperatur verhältnismäßig
dünnflüssig und zur Injektion bestens ge- y, eignet.
Die hervorragende Verträglichkeit dieser Verbindungen durch das zentrale Nervensystem (ZNS) wird zusätzlich
unterstrichen durch die ungewöhnlich geringe intracisternale Toxizität. Die DL50 (48 h) intracisternal m
beim Kaninchen von Verbindung C liegt bei 233 mg J/kg.
Formungsbeispiele
1) l,l6-Bis-[5-(1>3-dihydroxyisopropyl)- !>
aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-
4,7,10,13-tetraoxahexadecan 86 g
4,7,10,13-tetraoxahexadecan 86 g
Natriumbicarbonat 0,24 g
bidestilliertes Wasser bis zum Gesamt- ■"'
volumen von 100ml
Ausführung: Das Bis-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird bei 37° C unter Stickstoff in
wenig Wasser gelöst. Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und
danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 ιτιμ filtriert, auf ein Volumen von
genau 100 ml gebracht und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen und unter Stickstoff in
Stechflaschen von 10 und 20 ml Inhalt abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
2) 1,ll-Bis[N-methyl-N-15-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hy-
droxypropionyl)aTnino-2,4,6-trijodbenzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan
83,7 g Natriumcarbonat 0,1 g Dinatriumphosphat von Athylendiamin-tetraessigsäure
0,02 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen
von 100 ml
Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt,
unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
3) 1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2.4,6-trijod-benzovlamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan
80 g und
1.11-Bis[N-methyl-N-|5-(1.3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropiony!)amino-2,4.6-trijodbenzoyl(-amino]-3,6,9-trio\aundecan
25,6 g Natriumcarbonat 0.1 g
Dinatriumphosphat von Athylendiamin-tetraessigsäure
0,02 g
bidestilliertes Wasser bis zum Volumen
von 100 ml
Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt,
unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 475 mg/ml.
Jodgehalt: 475 mg/ml.
Claims (1)
1. ff^-Bis-fS-idihydroxyalkyliaminocarbonyl-S-hydroxyacylamino-IAo-f.rijod-benzoyl-aminol-oxaalkane der
allgemeinen Formel (1)
(HO^AIkyi —NH— CO
R'—CH-CONH
OH
OH
CO — Ν —X-N — CO
worin R und R' Wasserstoff oder Methyl, - Alkyl(OH)2 einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen
der Formel >o
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