DE2411009C3

DE2411009C3 -

Info

Publication number: DE2411009C3
Application number: DE19742411009
Authority: DE
Filing date: 1974-03-07
Publication date: 1976-08-19

Description

Die Erfindung betrifft ein technisch verbessertes Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Dialkylhamstoffen.

Dialkylharnstoffe sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von Purinabkömmlingen.

Es sind bisher zwei Methoden für die Herstellung von symmetrischen Dialkylharnstoffen bekannt. Gemäß der Methode von Davis und Blanchard (vgl. Journal Amer. Chem. Soc, Bd. 45, 1923, S. 1816 bis 1820) werden Harnstoff und ein Monoalkylaminhydrochlorid in wäßriger Lösung unter Rückfluß erhitzt, oder man setzt das Gemisch der Reaktionskomponenten bei Temperaturen von 160 bis 17O⁰C um. Da jedoch die Amine mit niedrigen Alkylgruppen im Molekül verhältnismäßig tief sieden, muß man unter Druck arbeiten. Die beiden Autoren stellen außerdem selbst fest, daß die Handhabung der Dialkylharnstoffe Schwierigkeiten bietet und die Ausbeute zu wünschen übrigläßt.

Die zweite Methode von Hi rooka (vgl. japanische Patentschrift 35-163 aus dem Jahr I960) bedient sich daher der Umsetzung von Harnstoff mit Monoalkylaminsalzen bei Temperaturen von 135 bis 150° C in oberhalb 150° C siedenden inaktiven organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dekalin, Nitrobenzol oder Dichlorbenzol. Als Vorteil wird hervorgehoben, daß das Rühren des Reaktionsansatzes im Gegensatz zur erstgenannten Methode keinerlei Schwierigkeiten bietet und daß das sich bildende schwerlösliche Ammoniumsalz leicht von einer Dialkylharnstofllösung abgetrennt werden kann. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das organische Lösungsmittel abdekantiert und der Dialkylharnstoff aus der verfestigten unteren Schicht mit z. B. Äthanol extrahiert. Anschließend reinigt man die Rohkristalle durch Niederdruckdestillation.

Obwohl man theoretisch das abdekantierte Lösungsmittel ohne weitere Reinigungsmaßnahmen iviederverwenden kann, wäre es doch sehr erwünscht, die Umsetzung auch ohne ein solches Lösungsmittel durchführen zu können.

Die vorliegende Erfindung löst diese technische Aufgabe, ohne daß jedoch die der Methode von Davis und Blanchard anhaftenden Mangel auftreten.

Die Besonderheit des erfindlungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß ein Monoalkylaminhydrochlorid mit Harnstoff unter Rühien ohne Lösungsmittel zweistufig umgesetzt wird, wobei in der ersten Stufe bei relativ niedrigen Temperaturen ein Schmelzen erfolgt und dann erst die Temperatur dei Schmelze allmählich auf 135 bis 145° C gesteigert wird und man bei dieser Temperatur die Reaktion zu Ende führt. Die hierbei erzielten Ausbeuten liegen zwischen 80 und 9O"/o der Theorie.

!Demgemäß ist das neue Verfahren zur Herstellung

»ο von 1,3-Dialkylharnstoffen durch Umsetzung der betreffenden Monoalkylaminhydrochloride mit Harnstoff bei Temperaturen über 100²C und Extrahieren der gebildeten Dialkylharnstoffe aus dem Reaktionsgemisch dadurch gekennzeichnet, daß man ein Geis misch der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel zunächst durch gleichmäßige Erwärmung unter Rühren so lange auf eine Temperatur von 90^c C erhitzt, bis alles geschmolzen ist, anschließend die Schmelze langsam auf etwa 135 bis 145° C weiter erhitzt und

»ο nach Beendigung der Umsetzung zu der auf mindestens 100° C abgekühlten Schmelze Wasser zusetzt, den DialkyJharnstoff in üblicher Weise extraktiv isoliert.

Durch eingehende Untersuchungen wurde nämlich folgendes festgestellt:

Wird ein Gemisch aus einem Monoalkylaminhydrochlorid und Harnstoff unter Rühren mit Hilfe eines Wärmeübertragers (z. B. ölbad oder überhitzter Wasserdampf), der eine gleichmäßige Erwärmung des Reaktionsgutes gestattet, unter Normaldruck erwärmt, so schmelzen die Reaktionsgemische zwischen 90 und 100 ⁷C. Zwischen 110 bis 125° C entstehen bei allen Reaktionsansätzen klare Schmelzen. Die Temperatur wird hierauf weiter bis auf maximal 145 C gesteigert und das Reaktionsgemisch so lange bei dieser Temperatur gehalten, bis sich dünnschichtihromatographisch praktisch keine Monoalky !harnstoffe mehr nachweisen lassen. Danach läßt man die Reaktionsgemische auf etwa 100° C abkühlen, gibt Wasser hinzu und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen und saugt entweder die ausgefallenen Kristalle ab oder extrahiert in üblicher Weise erschöpfend mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, trocknet die Lösungsmittel-Phase und gewinnt dieses durch Destillation zum größten Teil wieder. Die Rückstände werden aus den verschiedenen Lösungsmitteln umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält man reine 1,3-Dialkylharnharnstoffe in hohen Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich gegenüber dem in der JA-PS 35-136 (1960) beschriebenen Verfahren durch folgende Punkte aus:

1. Es ist wirtschaftlicher, da die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird und die Wiedergewinnung der eingesetzten Lösungsmittel nach beendeter Reaktion entfällt;

2. durch Verwendung von Wärmeüberträgern, die ein kontinuierliches Erwärmen des Reaktionsgutes gestatten, werden auf einfache Weise lokale Überhitzungen und somit die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten vermieden;

3. das bei der Reaktion gebildete Ammoniumchlorid wird durch Zugabe von wenig Wasser

zum Reaktionsgut gelöst und die entstandenen symmetrischen Dialkylharnstoffe werden mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erschöpfend extrahiert;

O.

24 Ii 009

4. die in hohen Ausbeuten erhaltenen symmetrischen Dialkylharr stoffe sind so rein, daß diese ohne weitere Reinigungsmaßnahmen direkt verwendet oder durch einfaches Umkristallisieren aus den üblichen organischen Lösungsmitteln reinst erhalten werden können, ohne daß ein aufwendige Vakuumdestillation notwendig wäre;

5. die Entfernung des Ammoniumchlorids wird bei dem beanspruchten Verfahren auf einfache Weise durch Zugabe von Wasser erreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

60 g (1 Mol) Harnstoff werden mit 241 g (2,2 Mol) Butylaminhydrochlorid unter Rühren in einem ölbad so erwärmt, daß innerhalb von 20 Minuten eine Ölbadtemperatur von 110 bis 115' C erreicht wird. Diese Temperatur wird so lange gehalten (etwa IS Minuten), bis das Reaktionsgemisch geschmolzen ist. Die Temperatur der Schmelze beträgt zu diesem Zeitpunkt etwa 90^c C.

Die Temperatur wird jetzt allmählich gesteigert (in 10 Minuten etwa 10° C Temperaturerhöhung).

Bei 120° C (Kolbentemperatur) ist eine klare Schmelze entstanden, danach wird auf etwa 135 bis 145° C erwärmt (Ölbadtemperatur etwa 165° C) und in diesem Temperaturbereich das Reaktionsgemisch so lange gehalten, bis sich dünnschichtchromatographisch praktisch kein Monobutylharnstoff mehr nachweisen läßt (nach etwa 5 bis 6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 100° C abgekühlt und dann werden etwa 300 ml Wasser hinzugegeben; dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur erschöpfend mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther (40/80° C) unter Zusatz von etwas Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Es werden 149 g ^ 87⁰Z₀ der Theorie reiner 1,3-Di-n-butylharn3toS vom Schmelzpunkt 74 bis 75° C erhalten.

Beispiel 2

Aus 30 g (0,5 Mol) Harnstoff und 106 g (1,1 Mol) n-Propylaminhydrochlorid werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiele 1 54 g ö 75 ^β/β der Theorie (aus Petroläther 40/80° C umkristallisiert) 1,3-Di-npropylhamstoff vom Schmelzpunkt 101 bis 104° C erhalten.

Beispiel 3

xo Aus 981 g (8,8 Mol) 2-Methoxyäthylaminhydrochlorid und 240 g (4 Mol) Harnstoff werden gemäß der Aibeitsweise von Beispiel 1 508 g ö 72°/o der Theorie (aus Petroläther unter Zusatz von etwas Äthanol umkristallisiert) l,3-Di-(2-methoxyäthyl)-

IS harnstoff vom Schmelzpunkt 71 bis 73° C erhalten.

Beispiel 4

30 g (0,5 Mol) Harnstoff werden mit 105,6 g (1,1 Mol) Isopropylaminhydrochlorid unter Rühren

χα in einem ölbad so erwärmt, daß innerhalb von 20 Minuten eine Ölbadtemperatur von 110 bis 115° C erreicht wird. Diese Temperatur wird so lange gehalten (etwa 15 Minuten), bis das das Reaktionsgemisch geschmolzen ist. Die Temperatur der Schmelze beträgt

as zu diesem »Zeitpunkt etwa 90° C. Die Temperatur wird allmählich (in 10 Minuten etwa 10° C Temperaturei höhung) gesteigert, bis bei etwa 120° C (Kolbentemperatur) eine klare Schmelze entstanden ist. Danach wird weiter bis auf 135 bis 145° C erwärmt (Ölbadtemperatur etwa 165° C) und in diesem Temperaturbereich das Reaktionsgemisch so lange gehalten, bis sich dünnschichtchromatographisch praktisch kein Monoisopropylharnstoff mehr nachweisen läßt.

Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa 100° C abkühlen, gibt etwa 200 ml Wasser hinzu und dann läßt man unter Rühren das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Danach wird der ausgefallene 1,3-Diisopropylharnstoff abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol/Wasser = 80/20 umkristallisiert.

Es werden 54 g ^ 75°/o der Theorie reiner 1,3-Diisopropylharnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 193° C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dialkylharnstoffeo durch Umsetzung von MonoalkyS-amiahydrochloriden mit Harnstoff bei Temperaturen über 100° C und Extrahieren der gebildeten Dialkylharnstoffe aus dem Reaktionsgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch der Reaktionspartner ohne Lösungsmitte] zunächst durch gleichmäßiges Erwärmen unter Rühren so !aage auf eine Temperatur von 90° C erhitzt, bis alles geschmolzen ist, anschließend die Schmelze langsam auf etwa 135 bis 145° C weiter erhitzt und nach Beendigung der Umsetzung zu der auf mindestens 100° C abgekühlten Schmelze Wasser zusetzt und dann den Diakylharnstoff in üblicher Weise extraktiv isoliert.