DE2410852A1

DE2410852A1 - Neue chinoxalin-2-carboxamidotetrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2410852A1
Application number: DE2410852A
Authority: DE
Inventors: Ian Collins; Gwyn Pennant Ellis
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1973-03-16
Filing date: 1974-03-07
Publication date: 1974-09-19
Also published as: GB1408675A; NL7403488A; JPS5029583A; AU6641074A; LU69636A1; CH605920A5; CA1026333A; IE38979B1; US3997535A; FR2221145B1; AU474798B2; AT335459B; FR2221145A1; IE38979L; ATA208874A

Description

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Allen & Hanburys Limited, London, England

Neue Chinoxalin-2-carboxamidotetrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung taid diese enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue Chinoxalin-2-carboxamidotetrazolderivate, bei denen festgestellt wurde, daß sie ein einsetzbares Profil der pharmakologischen Aktivität haben. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel I

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C-

24Ί0852

(D

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

A die mit dem angrenzenden Benzolring durch das Stickstoffatom verbundene Gruppe

0 ?2 -N(R₁)-C- oder -N=C-

darstellt, wobei

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino- oder Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkenylgruppe bedeutet und

Rp für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die Gruppe OR,, worin R, ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein= oder mehrere Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen substituiert ist, bedeutet, oder die Gruppe NR, R₁- steht, worin R^ und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, die für R₁ angegebene Bedeutung haben oder wobei die Substituenten R^ und Rj- zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und

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Rg lind Ry, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die wie oben definierte Gruppe und/oder die wie oben definierte Gruppe ^ bedeuten.

Wenn R^ Wasserstoff bedeutet, dann kann die Verbindung auch in der tautomeren Form vorliegen, in welcher R^ Wasserstoff darstellt. Auch diese tautomeren Formen sollen von der Erfindung umfaßt werden.

Die Bezeichnung "Alkyl", die hierin zur Definition einer einzelnen Gruppe oder eines Teils einer Gruppe verwendet wird, soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bezeichnen. Die Bezeichnung "Alkenyl" soll eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, bezeichnen. Die Bezeichnungen "Aryl" und "Aryloxy" beziehen sich vorzugsweise auf Phenyl- bzw. Phenoxygruppen. Die Bezeichnung "Acyloxy" bezieht sich vorzugsweise auf eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Formyloxy, Acetyloxy und Propionyloxy. Die verwendete Bezeichnung "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bezieht sich vorzugsweise auf eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder lM'-substituierte Piperazinylgruppe.

Bevorzugte Klassen von Verbindungen sind solche, bei denen die nachstehenden Gruppen die folgenden Bedeutungen haben:

R^: Wasserstoff, Alkyl, insbesondere Methyl oder "Äthyl, Alkenyl, vorzugsweise Al^i, Hydroxyalkyl,' insbe-

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sondere 2-Hydroxyäthyl, Alkoxyalkyl, insbesondere 2-Methoxyäthyl, Acyloxyalky1, insbesondere 2-Formyloxyäthyl, Dialkylaminoalkyl, insbesondere 3-Dimethylaminopropyl.

PL,: Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Alkoxy, insbesondere Methoxy, Hydroxyalkoxy, insbesondere 2-Hydroxyäthoxy, Alkoxyalkoxy, insbesondere 2-Methoxyäthoxy, Aryloxyalkoxy, insbesondere 2-Phenoxyäthoxy, Dialkylaminoalkoxy, insbesondere 2-(Dimethylaminoäthoxy), Alkylamino, insbesondere Methylamino oder Butylainino, Dialkylamino, insbesondere Dimethylamine, Hydroxyalkylamino, insbesondere 2-Hydroxyäthylamino, Dialkylaminoalkylamino, insbesondere 2-Dimethylaminoäthylamino, oder Morpholino.

Rg und FU: Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, Alkyl, insbesondere Methyl, Alkoxjr, insbesondere Methoxy, oder Morpholino.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der oben angegebenen Klassen sowie ihre Salze und solche, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben wird.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I. Die Salze können mit anorganischen Basen gebildet werden. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium, oder von organischen Aminen, wie Dimethylamin, Dimethylaminoäthanol oder 2-Aminoäthanol. Wenn basische Gruppen vorhanden sind, dann umfaßt die Erfindung auch Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen sich als erfolgversprechende Mittel zur Behandlung von Krankheitsbildern dar, für die primär die Kombination eines Antigens mit einem reagierenden Antikörper verantwortlich ist. Beispiele hierfür sind durch äußere Einflüsse hervorgerufenes Asthma, Heufieber, urticaria, Ekzeme oder atopisehe Dermatitis. Die Verbindung Il(iH-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 1) wurde mit Dinatriumcromoglycat verglichen,das ein anerkannt gutes Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Asthma ist. Dabei hat sich gezeigt, daß diese Verbindung zur Inhibierung der Freisetzung von Histamin bei der passiven peritonealen Anaphylaxie, die bei Ratten mit dem DNP-Eialbuminsystem induziert wird (Literaturstelle J. Exp. Med. 1969, 127. 727), etwa lOmal so aktiv ist, wie Dinatriumcromoglycat.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Bindemittel oder einem anderen Formulierungsini ttel enthalten. Die Arzneimittel können auch ergänzende Wirkstoffe, z.B. Bronchodilatoren, enthalten. Geeignete Zubereitungsformen für die perorale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Kapseln, Sirups oder Emulsionen. Zur Verabreichung durch Inhalierung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in B'orm eines Pulvers, eines Schnupfmittels oder als Aerosolspray formuliert werden. Die letztgenannte Zubereitungsform kann geeigneterweise als Druckpackung mit einem Dosierungsventil, um eine bestimmte Dosierungseinheit abzugeben, oder als wäßrige Lösung, die durch einen Zerstäuber zugeführt wird, ausgestaltet werden.

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Die Dosis, in welcher der Wirkstoff verabreicht wird, kann je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Ein geeigneter Dosierungsbereich für die perorale Verabreichung ist im allgemeinen 20 bis 1500 mg und für die Inhalierung 1,0 bis 20 mg. Die Dosis kann erforderlichenfalls wiederholt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei welchem eine 2-Chinoxalincarbonsäure der Formel II oder ein aktiviertes Derivat hiervon, wobei A, FU und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder in solche Gruppen überführbar sind, mit 5-Aminotetrazol (III) kondensiert wird:

COOH

Cn) du)

Die Kondensation der Chinozalincarbonsäure II mit 5-Aminotetrazol III kann mit einer Vielzahl von Kondensationsmitteln bewirkt werden, die allgemein zur Bildung von Amidbindungen angewendet werden. Ein derartiges Reagens, nämlich N,II^f-Carbonyldiimidazol, ist besonders gut geeignet. Kondensationen mit diesem Reagens werden vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran und/oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. von 20 bis 120⁰C, durchgeführt werden.

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Geeignete aktivierte Derivate der Chinoxalincarbonsäuren II sind z.B. das Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid, vorzugsweise das gemischte Anhydrid, das sich von einer Säure II und einem Carbonsäurederivat herleitet, z.B. Äthylcarbonsäure CpHf-OCOOH, oder ein Acylazid.

Die Kondensation des 2-Chinoxalincarbonylchlorids, das sich von einer Chinoxalincarbonsäure II herleitet, mit 5-Aminotetrazol wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem wäßrigen Medium durchgeführt. Sie wird auch vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, z.B. iuatrium- oder Kaiiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt.

Wenn ein gemischtes Anhydrid als aktiviertes Derivat verwendet wird, dann kann die Umsetzung auch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, v/ie Dimethylformamid, und zwar bei einer Reaktionstemperatur, die vorzugsweise unterhalb 10⁰C liegt, durchgeführt werden.

Wenn ein Acylazid als aktiviertes Derivat verwendet wird, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise unterhalb 10⁰C gehalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in andere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. So können z.B. Verbindungen I, bei denen R,,

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eine Acyloxyalkylgruppe, z.B. eine Fo rnryl oxy alkyl gruppe, bedeutet, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R^ eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, indem man eine Hydrolyse, vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, vornimmt. Verbindungen der Formel I, bei denen FL, Chlor ist, können in Verbindungen der Formel I, bei denen R₂ eine Gruppe OR^ bedeutet, worin R, die angegebene Bedeutung hat, umgewandelt werden, indem man eine Behandlung mit einem Alkalimetallalkoxid, R₇OM, vorzugsweise mit einem Natriumalkoxid, vornimmt, wobei diese Reaktion vorzugsweise in einem Überschuß des Alkohols R3OH als Lösungsmittel durchgeführt wird. Auch können Verbindungen der Formel I, bei denen Rp Halogen, vorzugsweise Chlor ist, oder R/- Fluor darstellt, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen Rp oder Rg die Gruppe NR/R₅ bedeutet, indem man eine Behandlung mit dem Amin NUR/Rp- vornimmt. Gewünschtenfalls können diese Reaktionen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Vtesser, oder eines Alkohols, wie Äthanol, durchgeführt werden. Die Austauschreaktionen, die die Gruppe Rp = Halogen betreffen, werden vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Diejenigen Reaktionen, bei denen R/- Fluor ist, werden jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Chinoxalin-2-carbonsäuren II sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach den in der Literatur angegebenen Standard-Synthesewegen hergestellt werden (vgl. z.B. A. ¥eißberger, Condensed Pyridazine and Pyrazine Rings, Interscience Publishers Ltd., 1953, 250). Ein derartiger Herstellungsweg für Verbindungen der Formel II, bei denen A

die Gruppe ^Q darstellt, ist untenstehend ange- -NH-C;

geben.

-9-

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_ 9 —

+BrCH(CO₂Rg)₂ +CO(CO₀Rj

2 8'2

2 8

R₁Y

(VI)

Darin "bedeutet R_p H oder Alkyl.

Die Kondensation des o-Phenylendiamins IV mit einem Ester der 2-Brommalonsäure (BrCH(COpRg)₂) oder einem Ester der Mesoxalsäure (COiCOgRg)^) liefert den Chinoxalin-3-on-ester V. Wenn der Substituent R- nicht die gleiche Bedeutimg hat wie der Substituent FU, dann kann ein Gemisch von isomeren Estern V entstehen, das entweder durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie aufgetrennt werden kann. Der 2-Chinoxalin-3-on-ester V kann zu der entsprechenden Säure (V; Ro = H) mit einer starken Base, z.B. Natriumhydroxid, umgewandelt werden.

2-Chinoxalin-3-on-carbonsäuren (VI; Rg = H), bei denen R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können in herkömmlicher Weise aus dem Ester (V; Rq = Alkyl) durch eine Alkylierung und eine anschließende alkalische Hydrolyse des resultierenden Esters (VI; R_Q = Alkyl)

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hergestellt werden. Hierzu können Standard-Alkylierungsraittel (ILY), z.B. Alky!halogenide, Dialkylsulfate oder Alkylsulfonate, verwendet werden und die Reaktion kann vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, 2-Butanon oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Chinoxalin-2-carbonsäuren II, bei denen A die Gruppe (-IJ=C-Rp) darstellt und Ro eine andere Bedeutung als Alkyl hat, können über das Chinoxalin-3-on V hergestellt werden:

CO₂R₈

(VII)

Die Behandlung von Chinoxalin-3-on (Y; R_Q = Alkyl) mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. PQCl^, liefert das 3-Halogenderivat (VII; R_g = Alkyl), das zu der entsprechenden 2-Chinoxalincarbonsäure (VII; R_n = H) durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. von natriumcarbonat, in einem wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium hydrolysiert werden kann.

2-Chinoxalincarbonsäuren der allgemeinen Formel II, worin R₀ - OR, oder HR/.Rc-, können hergestellt werden, indem das 3-Halogeriderivat (VII; R_q = Alkyl) mit einem Alkoxid, z.B. riatriumall'oxid ITaOR^, oder derr. Am in MTR.· R₁- behandelt wird und indem anschließend eine alkalische Hydrolyse des resultierenden Esters durchgeführt wird. Alternativ können diese Säuren auch durch Behandlung der 3-Halogensäure (VII; R_g = H) mit dem entsprechenden Amin HNR. R,- oder Alkoxid OR^ hergestellt werden.

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2-Chinoxalincarbonsäuren (II; Rp = H) können aus dem 3-Halogenderivat (VII; Rq = Alkyl) durch Hydrogenolyse, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwärt eines Katalysators, z.B. von Palladium auf Bariumcarbonat, und durch anschließende alkalische Hydrolyse der Estergruppe erhalten werden. Alternativ kann die 2-Chinoxalincarbonsäure (II; Rp = H) direkt aus dem 3-Halogenderivat (VII; R = H) durch Hydrogenolyse hergestellt x\^rerden.

Säuren der allgemeinen Formel (II; A-N=CRp-), bei denen R₂ die Bedeutung Alkyl hat, können in geeigneter Weise durch Umsetzung von o-Phenylendiamin (IV) mit einem oO,ß-Diketoester (VIII; Ro = Alkyl) und durch anschließende alkalische Hydrolyse des Esters IX hergestellt werden. Wenn Rg nicht die gleiche Bedeutung wie Ry hat, dann kann ein Gemisch von isomeren Estern entstehen, das entweder durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie aufgetrennt v/erden kann.

⁶^	Y	NH₂	?2
K		+ f⁰
	CO
^Ε7	CO

(IV) (VIII) (IX)

Bei jeder der obigen Herstellungsverfahren können die Gruppen R^ bis R₁₇ zu jedem geeigneten Zeitpunkt des Verfahrens modifiziert oder eingeführt werden. So können z.B. Säuren der Formel (II; A = NR. CO-), bei denen R,, die Bedeutung Acyloxyalkyl, z.B. Formyloxyäthyl, hat, durch Acylierung der entsprechenden Säure II, worin R hydroxyalkyl bedeutet, hergestellt werden. 2-Chinoxalincarbonyl-

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halogenide können aus der entsprechenden 2-Chinoxalincarbonsäure II in herkömmlicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder PCl₁-, hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1
N(iH-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

Methode I:

2-Chinoxalincarbonylchlorid (19,1 g) in 1,2-Dichloräthan (150 ml) wurde langsam zu einer gerührten, gekühlten Lösung von Natriumbicarbonat (16,8 g) und 5-Amino-1H-tetrazol (8,5 g) in Wasser (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 std bei Raumtemperatur gerührt und der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das Produkt hatte einen Fp. von 286 bis 287,5°C (Z), (49/0.

Methode II:

2-Chinoxalincarbonylchlorid (19 g) in Dioxan (100 ml) wurde im Verlauf von 20 min zu einem gerührten Gemisch von 5-Amino-1H-tetrazol (9,4 g) und Triäthylamin (15,2 g) in Dioxan (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 284°C (Z) (66^0).

Methode III:

Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (13,95 g) und 2-Chinoxalincarbonsäure (15 g) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurden unter

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Rückfluß 2 std erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (7,32 g) in Tetrahydrofuran (36 ml) und Dimethylformamid (24 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 50 min am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst (300 ml). Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und aus Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 284 bis 285°C (Z) (70?ό).

Beispiel 2

N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid~Natriumsalz, Monohydrat:

N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxemid (Beispiel 1) (10,5 g) wurde zu einer warmen Lösung von i'iatriumbicarbonat (3,4 g) in Wasser (250 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 50 ml eingeengt und Aceton (200 ml) wurde zugefügt. Die hellgelben Kristalle i\rurden gesammelt und getrocknet. Das Produkt hatte einen Fp. von 337 bis 333,5⁰C (65%).

Beispiel 3

3,4-Dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (1,9 g) und W,N'-Carbonyldiimidazol (1,62 g) in Dimethylformamid (75 ml) wurden bei Raumtemperatur 18 std lang gerührt. 5-Araino-1H-tetrazol (1,0 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde 3 Tage weitergeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml, 5n) aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Salzsäure auf einen pii-Wert

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von 2 angesäuert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten vmrde. Dieser wurde aus wäßrigem Dimethylformamid, umkristallisiart. Das Produkt hatte einen Fp. von 312 bis
313°C (Z) (43#).

In ähnlicher Weise wurde 3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-K(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Fp. 262°C
(Z)₁ aus 3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (40/£) hergestellt.

Beispiel 4

3,4-Dihydro-3-oxo-i-I (1 H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid-Dinatriumsalz, Dihydrat:

2n Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zu 3,4-Dihydro 3-oxo-N-(1 H-tetrazol-5~yl)-2-chino3calinc8rboxamid (100 mg) in V/asser (25 ml) gegeben, bis der pri-w'ert des Gemisches 9 erreicht hatte. Die Lösung wurde eingedampft und der
Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton kristallisiert und
getrocknet. Das Produkt schmolz nicht unterhalb /-K)O⁰C (70So

Beispiel 5

3-Chlor-Ii (1H-tetrazol-5-yl) -2-cIiinoxalincarboxamid:

3-Chlor-2-chinoxalincartonsäure (1,5 g) und N,iT^f-Carbonyldiimidazol (1,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 15 min am -Rückfluß gekocht. 5-Anino-ih-tetrazol (0,7 g) in Dimethylformamid (3 ffil) v.*urde zugefügt und die Lösung wurde 1 std am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit verdünnter
Salzsäure (25 ml, 2n) verrieben. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp, von 257 bis 260⁰C (L) (38^).

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Beispiel 6

3(2-Hydroxyäthylamino)-W(1ri-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit 2-Aminoäthanol:

2-Aminoäthanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden zu 3-Chlor-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 5) (2 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 std gerührt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 219 bis 220°C (45%).

Beispiel 7
3-Methylamino-N(1H-tetrazol-5-yl)~2-chinoxalincarboxamid:

Methylamin in Äthanol (20 ml, 33%) und 3-Chlor-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 5) (2g) wurden zusammen bei Raumtemperatur 8 std lang gerührt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol kristallisiert. Er wurde im Vakuum bei 120⁰C erhitzt. Der Fp. betrug 292⁰C (Z) (5050).

Beispiel 8

3-Dimethylamino-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Dimethylamin:

Dimethylamin in Äthanol (10 ml, 33%) und 3-Chlor-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincerboxamid (Beispiel 5) (2g) wurden 5 std bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Der gelbe Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 260 bis 265°C (Z).

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Beispiel 9

3- (2-Dimethylaminoäthylamino)-N(1H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid-Dihydrochlorid:

3-Chlor-N(iH-tetrazol-5-irl)-2-chinox*!lincarboxamid (Beispiel 5) (2 g) lind N, ti -Dimethyläthylendiamin (10 ml) wurden 18 std bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Überschüssiges Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure (25 nil, 2n) behandelt und der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 242 bis 243⁰C (24%).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 3-Chlor-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid hergestellt:

3-Butylamino-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Fp. 236 bis 237⁰C (84%) mit Butylamin; 3-Horpholino-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Fp. 284°C (Z) (83%) mit Morpholin.

Beispiel 10

3- ( 2-Hydr oxy äthoxj'·) -N (1H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid :

3-Chlor-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 5) (2g) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,33 g) in Äthylenglykol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 std lang gerührt und in verdünnte Salzsäure (25 ml, 2n) gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt,

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getrocknet und aus Methanol kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 245°C (4O?0_O

Die folgenden Verbindungen wurden aus 3-Chlor-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid und dem angegebenen Alkohol hergestellt:

■ o^v

3-(2-Phenoxyäthoxy)-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarbo~ xamid, Fp. 264,5⁰C, aus 2-Phenoxyäthanol (64$); 3-(2-Methoxyäthoxy)-N(iH-tetrazol~5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, B'p. 246 bis 247⁰C, aus 2-Hethoxyäthanol (85/0).

Beispiel 11

3-Methoxy-N (1 H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid:

3-Methoxy-2-chinoxalincarbonsäure (1,5 g) und N,iS-Carbonyldiimidazol (1,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 15 min unter Rückfluß erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,7 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde zugefügt und die Lösung wurde 1 std am Rückfluß gekocht. Der kristalline Feststoff wurde gesammelt und mit verdünnter Salzsäure (25 ml, 2n) verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 260⁰C (Z) (4550.

Beispiel 12

3,6-Dimethoxy~N(1H-tetrazol~5-yl)-Z-chinoxalincarboxamid:

a) 3j4-Dihydro-6-methoxy-3-oxo-2-chinoxalincarboriSä\ireäthylester;

Eine Lösung von 4-I-lethoxy-o-phenylendiamin (9,5 g) und Triäthylamin (7 g) in Äthanol (100 nl) wurde auf 0 bis'5⁰C abgekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Di-

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äthylbrommalonat (23,7 g) in Äthanol (50 ml) wurde im Verlauf von 30 min zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde weitere β std bei 0 bis 5⁰C gehalten und sodann auf 20 C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur wurde es 16 std lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure (400 ml, 0,2n) gerührt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol kristallisiere. Er hatte einen Fp. von 229°C (26#).

In ähnlicher "eise wurde 6-Chlor-3,4-dihydro--3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester aus 4-Chlor-o-phenylendiamin, Fp. 236 bis 238⁰C (11%), hergestellt.

b) 3-Chlor-6-methoxy-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

3,4-Dihydro-6-inethoxy-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäur9äthylester (Beispiel 12a) (4,6 g) und Phcsphory!chlorid (30 ml) wurden 30 min auf 9O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und langsam zu eisgekühltem Wasser (300 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80⁰C) kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 79,5⁰C,

In ähnlicher Weise wurde 3,6-Dichlor-2~chinoxalincarbonsäureätirylester, Fp. 63 bis 65⁰C, aus 6-Chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (Beispiel 12a) (7390 hergestellt.

c) 3,6-Dlmethoxy-2-chino>:alincarbonsäure:

Natrium (0,95 g) wurde in trockenem I!ethanol (250 ml) aufgelöst und hierzu wurde 3~Chlor-6-methoxy-2-cbinoxalincarbonsäureäthylester . (Beispiel 12b) (4,4 g) gegeben. Das

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Gemisch wurde 1 std lang am Rückfluß erhitzt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und weitere 45 min erhitzt und sodann abgekühlt. Salzsäure (2n) wurde zugefügt, bis eine Lösung mit einem pH-Wert von 1 erhalten wurde. Der abgeschiedene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 151 bis 152⁰C (85%).

In ähnlicher Weise \vurde 6-Chlor-3-metho:-cy-2-chinoxalincarbonsäure, Fp. 165 bis 167°C, aus 3,6~Dichlor-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (Beispiel 12b) (68%) hergestellt.

d) 3,6-Dimethoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3,6-Dimethoxy-2-chinoxalincarbonsäure (Beispiel 12c) (2 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (1,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 15 min unter Rückfluß erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,8 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß weitere 30 min erhitzt. Der aus der Lösung beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 250 bis 251°C (Z) (59%).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt, die wie in 12c bereitet worden.waren:

6,7-Dimethoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Fp. 300 bis 302⁰C (Z) (39%)5

6-Chlor-3-methoxy-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Fp. 263 bis 265°C (23%).

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Beispiel 13
3,6,7-Trimethoxy~N(-1H-t'etrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

^a) 3,6,7-Trimethoxy-2-chinoxalincarbonsäure:

3-Chlor,6,7-dimethoxy-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (3j5 g) wurde zu Natriummethoxid (aus Natrium (0,7 g) in. Methanol (250 ml) hergestellt) gegeben. Die Lösung vmrde 2 std am Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) \mrde zugegeben und die Lösung wurde 45 min am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. 2n Salzsäure wurde zugesetzt, um ein Gemisch mit einem pli-Wert von 1 zu ergeben. Das Methanol wurde abdestilliert. Wasser (500 ml) wurde zugefügt und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80 C) kristallisiert. Das Produkt hatte einen Fp. von 163 bis 164°C (Z) (54?5).

b) 3,6,7-Trimethoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol:

3,6,7-Trimethoxy-2-chinoxalincarbonsäure (1,7 g) und J)J₁M-Carbonyldiimidazol (1,55 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (50 ml) und Dimethylformamid (10 ml) wurden unter Rückfluß 1 std lang erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,6 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 15 min lang erhitzt. Der aus der Lösung auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt. Er hatte einen Fp. von 234⁰C (Z) (77?o).

c) 3,6,7-Trimethoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3,6,7-Trimethoxy-M- (1 H-tetrazol-5-3''l) -Z-chinoxalincarboxamid,

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Verbindung mit Imidazol (1,9 g) wurde zu 2n Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 270 bis 272°C (100S6).

Beispiel 14

3-Chlor-6,7-dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid;

a) 3-Chlor-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-4-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (24,6 g) und Phosphorylchlorid (60 ml) wurden 1 std auf 100⁰C erhitzt, abkühlen gelassen und auf Eis (500 g) gegossen. Wäßriges Ammoniak wurde zugesetzt, damit das Gemisch einen pH-Wert von 3 hatte, und der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Aceton kristallisiert. Sr hatte einen Fp. von 109 bis 111⁰C (95;Q.

b) 3-Chlor-6,7-dimeth3'"l-2-chinoxalincarbonsäure:

3-Chlor-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (14,5 g) und Natriumcarbonat (3,2 g) in Methanol (300 ml) und Wasser (75 ml) wurden 2 std am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert und die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 30⁰C) kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 146,5 bis 148,5°C (Z) (75?o).

c) 3-Chlor-6,7~dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3-Chlor-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure (10,5 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (7,35 g) in Tetrahydrofuran (350 ml)

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wurden unter Rückfluß 1 std lang erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (4,3 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß eine weitere std erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßrigem Dimethylaminoäthanol aufgelöst. Verdünnte Salzsäure wurde zu der Lösung gegeben und der Feststoff wurde gesammelt und aus Dimethylformamid kristallisiert. Das Produkt zersetzte sich bei 360⁰C (39/0·

Beispiel 15

3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-6,7-dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaiiiid-Hydrochlorid:

3-Chlor-6,7-dimethyl-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 14) (3 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (Oj46 g) in 2-Dimethylaminoäthanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf 100⁰C in einer .Stickstoffatmosphäre 5,5 std lang erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 247 bis 248°C (Z) (15%).

Beispiel 16

6,7-Dimethyl-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

a) 6,7-Dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure:

3-Chlor-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (Beispiel 14a) (6,0 g), Palladiumchlorid (0,4 g) und Bariumcarbonat (17,4 g) in .Äthanol (500 ml), das Wasser (6 ml) enthielt, wurden in einer V'asserstoffatmosphäre

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bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 18 std lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80⁰C) kristallisiert. Der Feststoff wurde in wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml, 2n) und Äthanol (20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde 10 min am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Salzsäure wurde zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 214,5 bis 216°C (20%).

b) 6,7-Dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

6,7-Dimethyl~2-chinoxalincarbonsäure (0,7 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (0,84 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurden gerührt und 6 std auf 60⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,66 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und weitere 30 min auf 60°C erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und in wäßrigem Dirnetbyiaminoäthanol aufgelöst. Wäßrige Essigsäure wurde zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Kr hatte einen Fp. von 304° (Z) (46%).

Beispiel 17

3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid :

a) 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Iniidazol:

3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (3 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (2,4 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Dimethylformamid (55 ml) wurden unter Rückfluß 1 std lang erhitzt. 5-Amino-IH-tetrazol (1,25 g) in

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Dimethylformamid (10 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 1,5 std lang erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt. Er hatte einen Fp. von 237°C (Z).

b) 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)5-ehinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol (1,3 g), wurde mit Salzsäure (25 ml, 2n) behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 288⁰C (Z).

Beispiel 18

4-Allyl-3,4-dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol:

a) 4-Allyl-3,4-dih3rdro-3-oxo-2-chinoxalincarbon?äureäthylester:

3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (5 g), Allylbromid (2,8 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (15 g) in Butanon (100 ml) wurden gerührt und 3 std am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde, der einen Fp. von 77 bis 79°C (5696) hatte.

In ähnlicher V,^reise wurde 3,4-Dihydro-4-(2-methoxyäthyl)-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester, ein Öl, das nicht kristallisierte, aus 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalin-

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carbonsäure und 2-Methoxyäthyl-p-toluolsulfonat und 4_(3-Dimethylaminopropyl)-3,4-dihydro-6,7-d imethyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester, ein Öl, das nicht kristallisierte, aus 3,4-Dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester und N,w-Dimethyl-3-chlorpropylamin hergestellt.

b) 4-Allyl-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinpxalincarbonsäure:

4-Allyl-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (3,3 g) in 2n NatriumlTydroxidlösiing (50 ml) wurde 15 min auf einem Dampfbad erhitzt. 2n Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 145 bis 148⁰C (51%).

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:

3,4-Dihydr 0-4- (2-methoxyäthyl) ^-oxo^-chinoxalincarbonsäure, Fp. 158 bis 16O°C, aus dem Ester, der gemäß a) oben hergestellt worden war;

4-(3-Dimethylaminopropyl)-3,4~dihydro~6,7-dimethyl~3-oxo~ 2-chinoxalincarbonsäure, isoliert als Hydjrochlorid, das aus Dimethylformamid umkristallisiert worden war und mit einem Fp. von 257 bis 258⁰C (Z) aus dem Ester, der gemäß a) hergestellt worden war.

c) 4-Allyl-3,4-dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol:

4-Allyl-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (1,6 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (1,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden 0,5 std am Rückfluß erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,5 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde zuge-

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geben und das Geraisch wurde 3 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Wasser umkristal lisiert. Er hatte einen Fp. von 225 bis 229⁰C

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher ^T.7eise hergestellt:

3,4-Dihydro-4-(2-methoxyäthyl)-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol, Fp. 206 bis 207,5°C (85/0, aus der Carbonsäure, die gemäß b) hergestellt worden war.

Beispiel 19

4-(3-Dimethylaminopropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid-Hydrochlorid:

4_ (3-Dimethylaminopropyl) -3,4-dihydro-6,7-dime'Chyl-3-oxo-2-chinoxalincarborisäure-Hydrochlorid (Beispiel 1Sb) (0,26 g) und Μ,ϊϊ'-Carbonyldiimidazol (0,14 g) in Dimethylformamid (5 ml), wurden 5,5 std bei 10O⁰C erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,78 g) wurde zugegeben und es wurde eine weitere std auf 100⁰C erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und in heißem wäßrigen Dirnethylaminoäthanol (8 ml) (5/0 aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2n Salzsäure angesäuert. Der beim Abkühlen der Lösung auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 280 bis 283°C (Z) (I4$i).

Beispiel 20

4-(2-Formyloxyäthyl)-3,4-dihydr0-3-oxo-K(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

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a) 3,4-Dihydro-4-(2-hydroxyäthyl)-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (1 g), 2-Bromäthanol (1,15 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3g) wurden 5 std unter Rückfluß in Butanon (100 ml) erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das aus einem Gemisch aus Benzol und Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 8O⁰C) kristallisiert wurde. Das Produkt hatte einen Fp. von 137 bis 138⁰C.

b) 3,4-Dihydro-4-(2~hydroxyätlryl)^-oxo^-chinoxalincarbonsäure:

3,4~Dihydro-4- (2-hydroxyäthyl) ^-oxo^-chinoxalincarbonsäureäthylester (10 g) in wäßriger Uatriumhydroxidlösung (100 ml, 2n) wurde 5 min auf 80 bis 100⁰C erwärmt. Die gelbe Lösung wurde mit Salzsäure (2n) angesäuert und der auskristallisierte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Das Produkt hatte einen Fp. von 195°C (Z).

c) 4-(2-Formyloxyäthyl)-3,4-dihyärO-3~oxo-2-chinoxalincarbonsäure:

Ameisensäure (3 ml, 98%) wurde tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (6 ml) gegeben, das auf unterhalb 5°C abgekühlt worden war. Das Gemisch wurde 15 min auf 50⁰C erhitzt und auf unterhalb 5⁰C abgekühlt und langsam zu einer kalten Lösung (5 bis 1O⁰C) von 3,4-Dihydro-4-(2-hydroxyäthyl)-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (3,2 g) in Pyridin (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 6 std lang gerührt und das Pyridin wurde unter

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vermindertem Druck abdestilliert. Salzsäure (50 ml, 2n) wurde zu dem Rückstand gegeben und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. > 100⁰C. Versuche, diese Verbindung aus Dimethylformamid umzulcristallisieren, führten zu einem Verlust der Formylgruppe.

d) 4-(2-Formyloxyäthyl)-3,4-dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl ) -2-cliinoxalincarboxamid:

4- (2-Formyloxyäthyl )-3,4-dih2^dro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (1 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (0,6 g) in trokkenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden 15 min unter Rückfluß erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0,5 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit wäßriger Salzsäure (25 ml, 2n) behandelt. Er wurde abfiltriert, getrocknet und aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert. Er hatte einen Fp. von 240 bis 241°C (Z).

Beispiel 21

3,4-Dihydro-4-(2-hydroxyäthyl)-3-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

4-(2-Formyloxyäthyl)-3,4-dihydrο-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl) 2-chinoxalincarboxamid (Beispiel 2Od) (1,85 g) in Wasser (100 ml) wurde mit Natriumhydroxid (5,9 ml, 2n) behandelt und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Salzsäure (6 ml, 2n) wurde zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 269°C (Z).

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Beispiel 22

4-Äthyl-6-f luor-3,4-dihydro-3-oxo-JM (1II-tetrazol-5-yl )-2-chinoxalincarboxamid:

a) 6-Fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester und 7-Fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

Triethylamin (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Fluor-o-phenylendiaminhydrochlorid (7,2 g) und Diäthylmesoxalat (7»85 g) in Äthanol (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 std am Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wodurch ein Gemisch der zwei Ester erhalten wurde. Fp. bis 189°C (1950.

b) 4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

Das Gemisch aus 6-Fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester und 7-Fluor-3,4-dihydro~3~oxo-2~chinoxalincarbonsäureäthylester (Beispiel 22a) (2 g), Äthyljodid (4 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,9 g) in 2-Butanon (200 ml) wurde 5 std am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf Kieselsäure chromatographiert, wozu ein Gemisch von Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsrnittel verwendet wurde. Das angestrebte Produkt wurde beim Eindampfen der späteren Fraktionen mit einem Fp. von 99 bis 101,5⁰C (50#) erhalten.

c) 4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure:

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4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (8 g) und Natriumcarbonat (0,25 g) in Methanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden 2 std am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert und die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt. Er hatte einen Fp. von 162,5 bis 164°C (39%).

d) 4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol:

4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-3-chinoxalincarbonsäure (300 mg) und J^N'-Carbonyldiimidazol (220 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden unter Rückfluß 1 std lang erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (125 mg) in Dimethylformamid (1 ral) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 1,5 std erhitzt und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus einem Gemisch von Di irsthylformamid und Äther umkristallisiert. Er hatte einen Fp. von 205 bis 206°C

e) 4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-N(1li-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Imidazol (300 mg), wurde in wäßrigem 2-Dimethylaminoäthanol aufgelöst und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 271 bis 271,5⁰C.

Beispiel 23

4-Äthyl-3,4-dihydro-6-morpholino~3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

4-Äthyl-6-f luor-3,4-dihydro-3-oxo-r! (1 H-tctr?.zol-5-yl )-2-

409838/1077 "³¹"

chinoxalin-2-carboxamid (100 mg) und Morpholin (300 mg) in Yiasser (0,3 ml) wurden 5 std auf 120⁰C erhitzt und abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er hatte einen Fp. von 308 Ms 309,5°C.

Beispiel 24

3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3~oxo-N(1H-tetrazol-5~yl)-2-chinoxalincarboxamid:

a) 3,4-Dihydro-6-methoxy-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester:

Eine Lösung von 4-Methoxy-o-phenylendiarnin (9,5 g) und Triäthylamin (7 g) in Äthanol (100 ml) wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und in einer otickstoffatmosphäre gerührt. Diäthylbrommalonat (23,7 g) in Äthanol (50 ml) wurde im Verlauf von 30 min zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde weitere 6 std bei 0 bis 5⁰C gehalten und sodann auf 20°C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur vrurde 16 std gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure (400 ml, 0,2 n) gerührt, abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol kristallisiert. Fp, 229°C.

b) 3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3-o:co-2~chinoxalincarbonsäureäthylester:

3,4-Dihydro-6-methoxy-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (1,9 g), Methyljodid (2 ml) und wasserfreies Kaliumcarbonat (6 g) in 2-Butanon (100 ml) wurden gerührt und 1,5 std am Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rück-

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stand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Fp. 166⁰C (8055).

c) 3,4-Dihydro-6-metlloxy-4-meth3^1-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure:

3, 4-Dihydro-6-methoxy-4~methyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäureäthylester (1,5 g) und wäßrige Natriumhydroxidlösung (25 ml, 2n) wurden auf einem Dampfbad 5 min lang erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und d?r Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 223⁰C (Z) (100%).

d) 3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid:

3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure (1,2 g) und Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (0,8 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Dimethylformamid (20 ml) wurden unter Rückfluß 1 std erhitzt. 5-Amino-1H-tetrazol (0»5 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 1 std lang erhitzt und abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Fp. 295 bis 296⁰C (Z) (70%).

Beispiel 25

Pharmazeutische Zubereitungsformen:

a) Aerosol zur Inhalierung:

Zur Herstellung von 100 Aerosoldosen, von denen jede 200 abgemessene Dosen von 1,0 mg M(iH-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid abgibt, wurde wie folgt verfahren:

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N(1R-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Natriumsalz, Monohydrat wurde zu einem Pulver mikronisiert, bei dem nahezu alle Teilchen kleiner als 5 um im Durchmesser waren. 0,60 g Emulgator YN 100 (ein Arnmoniumsalz von synthetischem Lecithin, geliefert von Cadbury Bros.) wurden in 570 g Trichlorfluormethan (Arcton 11) bei O⁰C aufgelöst. In dieser Lösung wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft 28,8'g des mikronisierten Wirkstoffes N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, ilatriumsals, Monohydrat dispergiert. 5,7 g Fraktionen der Wirkstoffsuspension wurden in geeignete Aluminiumdosen eijidosiert und die Dosen wurden verschlossen, indem geeignete Druckabfüll-Aerosolventile aufgebördelt wurden, die dazu imstande sind, 85-mg-Dosen des Endprodukts abzumessen. Durch das Ventil wurden in jede Dose 14,7 g Dichlordifluormethan (Arcton 12) eingepreßt. Auf jede Dose wurde eine geeignete Anpassung/Betätigungseinheit für die perorale Verabreichung aufgepaßt.

b) Tabletten:

Zur Herstellung von 10000 Tabletten mit einem jeweiligen Gehalt von 200 mg N(1H-Tetrazol-5-yl)2-chinoxalincarboxamid wurde wie folgt verfahren:

2200 kg N(iH-Tetrazol-5-yl>2-chinoxalincarboxamid, Natriumsalz, Monohydrat (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm gesiebt) wurden mit 2,00 kg Lactose B₀P. und 100 g Maisstärke vermischt. Das vermischte Pulver wurde gleichmäßig mit genügend Wasser befeuchtet, daß eine zusammenhängende Hasse erhalten wurde. Diese wurde durch ein Sieb mit einer lichten Ilaschenweite von 0,991 mm gegeben und das Granulat wurde bei 50⁰C in

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einem Fließbetttrockner getrocknet. Die trockenen Körner wurden mit 10Og Maisstärke und 10 g Magnesiumstearat vermischt. Durch eine Komprimierung auf einer geeigneten Tablettenpresse wurden Tabletten mit einem Gewicht von 440 mg erhalten.

c) Kapseln (für perorale Verabreichung):

Zur Herstellung von 10000 harten Gelatinekapseln, die N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid enthielten, wurde wie folgt verfahren:

Gepulvertes IT(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Natriumsalz, Monohydrat (durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm gesiebt) wurde mit genügend Stärke (Sta-Ex Stärke 1500, eine freiflieSende Stärke . von A.E. Staley & Co., Ltd., London) und Magnesiumstearat in einer Menge von 1?o, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, vermischt, um die erforderliche Dosis zu erhalten, die bis zu 250 mg des Wirkstoffs betragen kann. Unter Anwendung einer geeigneten Einkapselungsmaschine wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.

d) Kapseln für die Inhalierung:

Zur Herstellung vor. 10000 Kapseln jeweils mit 20 mg N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid zur Verwendung für eine Einblasevorrichtung zur Inhalierung in die Lunge wurde wie folgt vorgegangen:

N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Natriumsalz, Monohydrat wurde zu einem Pulver mikronisiert, bei dem nahezu alle Teilchen kleiner als 5 ρ Durchmesser waren.

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220 g des mikronisierten Wirkstoffes wurden mit 200 g Lactose B.P. vermischt, die zuvor durch Siebe mit lichten Maschenweiten von 0^074 mm und etwa 0,05 mm gesiebt worden waren. Das Pulvergemisch wurde in llartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Maschine so eingefüllt, daß jede Kapsel 42 mg des Pulvers enthielt.

Die verwendeten Wirkstoffe N(iH-Tetrazol-5~yl)-2-chinoxalincarboxamid und N(1H-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid-Natriumsalz, Monohydrat können gewünschtenfalls durch andere Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

IL

(D

lind ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

A die mit dem angrenzenden Benzolring durch das Stickstoffatom verbundene Gruppe

O ^R2 -N(R₁)-C- oder -IT=C-

darstellt, wobei

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydroxygruppen substituiert ist, oder eine Alkenylgruppe bedeutet und

Rp für ein ¥asserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die Gruppe OR^, worin R, ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Aryl-, Aryloxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen substituiert ist, bedeutet, oder die Gruppe URaRj- steht, worin R^ und R,-, die gleich oder verschieden sein können, die für R₁ angegebene Bedeutung haben oder wobei die Substituenten

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Rr und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls v/eitere Heteroatome enthalten kann, und

R/- und R₇, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, die wie oben definierte Gruppe 0IU und/oder die wie oben definierte Gruppe WRaRc bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acylox3^alkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₉ Wasserstoff, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Aryloxyalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino oder Morpholino bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß Rg und R^, die gleich oder verschieden sei.n können, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy und/oder Morpholino bedeuten.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennz eiehnet, daß sie in Form der Alkalimetallsalze der Verbindungen I vorliegen.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Salze der Verbindungen I mit organischen Aminen vorliegen.

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7. N(iH-Tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaniid.

8. N(1H-Tetrazol-5-yl)-H-chinoxalincarboxamid-Natriumsalz, Monofrydrat.

9. 3,4~Dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

10. 3,4-Dihydro-6,7-dimothyl-3"Oxo-N(1K-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

11. 3» 4-Dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalin-

carboxamld-Dinatriumsalz, Dihydrat.

12. 3-Chlor»N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

13. 3-(2-HydroxySthylamino)-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaraid, Verbindung mit 2-Aminoäthanol.

14. 3-HethylaiTiino-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamia.

15. 3-Dimethy].praino-N(iH-tetra2ol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid, Verbindung mit Dimethylamin.

16. 3- (2-Dimethylaminoäthylamino) -ΓΤ (1 H-tetrazol-5-yl) 2-chinoxalincarboxamid-Dihydrochlorid.

17. 3-ßutylamino-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

13. 3-Korpholino-II(1 H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalinoarboxaiüid.

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19. 3- (2-Hydroxyäthoxy) -IM (1 H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid.

20. 3-(2-Phenoxyäthoxy)-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaniid.

21. '3-(2-Methoxyäthoxy)-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

22. 3-Methoxy-N(1 H-tetrazol-5-yl )-2-cliinoxalincart)oxamid.

23. 3,6-Dimethoxy-N(iH-tetrazol~5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

24. 6,7-Dimethoxy-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

25. 6-Chlor-3-methoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

26. 3,6,7-Trimethoxy-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

27. 3-Chlor-6,7-dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

28. 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-6,7-dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaniid-Hydrochlorid.

29. 6,7-Dimethyl-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

30. '. 3,4-Dihydro-4-methyl-3-oxo-N( 1 H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

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31. 4-Allyl-3,4-Dihydro-3-oxo-N(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

32. · 3,4-Dihydro-4-(2-methoxyäthyl)-3~oxo-Il(iH-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

33. 4-(3-Dimethylaminopropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethyl-3-oxo-N( 1 H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid-Ilydrochlorid.

34. 4_ (2-Formyloxyäthyl) -3,4-dihyd.ro -3-oxo-N( 1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

35. 3,4-Dihydro-4- (2-hydroxyäthyl)-3-oxo-rJ (1 H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxaraid.

36. 4-Äthyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

37. 4-Äthyl-3,4-dihydro-6-morpholino-3-oxo-i\i(1H-tetrazol-5-yl)-2-chinoxalincarboxamid.

38. 3,4-Dihydro-6-methoxy-4-methyl-3-oxo-N(1H-tetrazol-5-yl) -2-chinoxalincarboxamid.

39· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 sov/ie deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel:

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worin A, Rg und Rr₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein aktiviertes Derivat hiervon mit 5-Aminotetrazol unter nachfolgender Umwandlung von beliebigen der Gruppen R^, Rp, Rg und. R₇ in andere Gruppen innerhalb der angegebenen Bedeutung umsetzt oder daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R^ eine Hydroxyalky!gruppe ist, eine Verbindung der Formel I, in welcher IL· eine Acyloxygruppe bedeutet, hydrolysiert, daß man

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Rp eine Gruppe OR, ist, worin R₇₎ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel I, bei welcher Rp Chlor bedeiitet, mit einem Alkalimetallalkoxid KOR^ umsetzt, wobei H ein Alkalimetallatom bedeutet und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder daß man

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R₂ die Gruppe -HR^R₁- ist, wobei R^ und R₅ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hf-ben, eine Verbindung der Formel I, bei welcher R^ ein :'eiere., ist, mit einem Amin der Formel HIIR^R₁-, wobei R^ und R₁- die angegebene Bedeutung haben, behandelt, oder daß man

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e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Rg die Gruppe -NR^Rp- ist, wobei R^ und R₁- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel I₁ bei v/elcher Rg Fluor ist, mit einem Amin der Formel HNR, R₁-, worin R^ und Rj- die angegebene Bedeutung haben, behandelt, und wobei

eine oder mehrere der Verfahrens stuf en b) bis e) gewünschtenfalls durchgeführt werden oder nachfolgende Umwandlungen der Verfahrensstufe a) darstellen und wobei das Produkt gewünschten!alls als pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert wird oder von einem solchen Salz in ein anderes solches Salz umgewandelt wird,

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß man als aktiviertes Derivat der Säure der Formel II'ein Säurechlorid verwendet.

41. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktiviertes Derivat der Säure der Formel II ein gemischtes Anhydrid verwendet.

42. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß man als aktiviertes Derivat der Säure der Formel II ein Acylazid verwendet.

43. Verfahren nach Anspruch 39$ dadurch g e k e nn zeichnet , daß man in der Verfahrensstufe b) als Verbindung, die hydrolysiert wird, eine solche verwendet, in der die Acyloxyalkylgruppe eine Formyloxyalkylgrupp e ist.

44. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es neben einem inerten pharma-

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zeutischen 'i'räger oder Verdünnungsmittel wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1, gewünschtenfallß in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, enthält.

45. Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , daß es für die perorale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirups, Emulsionen oder ähnlichen Zubereitungsformen vorliegt.

46. Mittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet , daß es in Dosierungseinheiten für die perorale Verabreichung jeweils mit einem Gehalt von 20
bis 1500 mg des Wirkstoffs vorliegt.

47. Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Verabreichung durch Inhalierung in Form eines Pulvers, Schnupfmittels, Aerosolsprays oder einer ähnlichen Zusammensetzung vorliegt.

48„ Mittel nach Anspruch 47, dadurch g e k e η η ζ e i ch η e t , daß es mit einer Abgabevorrichtung
verbunden ist, die eine feste Dosis abgeben kann, vrobei die feste Dosis 1,0 bis 20 mg Wirkstoff enthält.

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