DE2410284B2 - Verwendung von mehrfach substituierten a , a -Diphenyl- ß (tert amino)-propanolen bei der saluretischen Therapie - Google Patents
Verwendung von mehrfach substituierten a , a -Diphenyl- ß (tert amino)-propanolen bei der saluretischen TherapieInfo
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Description
R2
aA-Diaryl-j3-(terL-amino)-propanole der allgemeinen
Formel
(CH2)1.,
worin Ri und R2 Halogenatome, Benzyloxyreste,
niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen und -N(CH2) ein gesättigter N-heterocyclischer Rest, der
über das ringständige Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten, sind bekannt. Diese Verbindungen sind
Heilmittel mit hustenreizstillender Wirkung. Die Verbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise
durch Umsetzungen von (a-Dialkylaminoäthyl)-arylketonen mit Arylmagnesiumhalogeniden erhalten werden.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von a,«-Diphenyl-j3-(tert.-amino)-propanolen, nach dem solche basisch substituierte Phenyläthylketone oder
Propionsäureester, die in α-Stellung einen gesättigten N-heterocyclischen Rest über das ringständige Stickstoffatom gebunden enthalten, mit Phenylmagnesiumhalogeniden umgesetzt werden, wobei die Phenylreste
der verwendeten Verbindungen auch Substituenten, wie Halogenatome, Benzyloxyreste, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, enthalten können, und
gegebenenfalls aus solchen Reaktionsprodukten, die Benzyloxyreste als Substituenten aufweisen, die Benzylreste abspnlten. Es handelt sich somit bei diesen
(%A-Diphenyl-/?-(tert.-amino)-propanolen um unsubstituierte bzw. um niedersubstituierte Verbindungen, die
wegen ihrer hustenreizstillenden Wirkung als Heilmittel verwendet werden (DE-AS 10 21 846).
Es war daher überraschend und in keiner Weise vorherzusehen, a,«-Diphenyl-/3-(tert.-amino)-propanole
der Formel
CH,
bei der saluretischen Therapie.
in welcher R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden und R1 bis
CH, (11) (,ο R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen,
wobei die Summe der Wasserstoff bedeutenden Substituenten die Zahl 7 nicht übersteigt, oder Alkyl
(geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) oder nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen) wobei
H5 zwei benachbarte Substituenten gemeinsam mit dem Phenylrest einen Chromanylring bilden oder jeweils ein
Chloratom sein kann, bedeuten, bei der saluretischen TheraDie zu verwenden.
Diese mehrfach substituierten atA-Diphenyl-0-(tertamino)-propanole
der Fonnel II zeigen eine diuretische und saluretische Wirkung, die sich von den im Handel
befindlichen Diuretika unterscheidet
Präparate, die zu einer vermehrten Harnausscheidung führen und eine Zunahme der Elimination von
Natrium- und Chlorioncii Ober die Nieren bewirken
(Saluretika) werden z.B. bei der Behandlung von Ödemon verschiedenster Genese sowie bei der Therapie
des Hochdrucks angewendet. iu
Neben der Ausscheidung von Natrium und Chlorid bewirken die Saluretika normalerweise gleichzeitig
auch eine Zunahme der Exkretion von Kalium. Ein derartiger Effekt ist nachteilig, da er, vor allem bei einer
Langzeittherapie, das Risiko einer Kaliumverarmung des Organismus in sich birgt.
Diuret-ka, denen die genannte Eigenschaft fehlt, sind
für die Therapie von besonderem Interesse. Sie werden pharmakologisch als Aldosteronantagonisten bzw. als
Pseudo-Antialdosterone oder antikaliuretische Diuretika klassifiziert Bisher bekannt gewordene Vertreter
dieser Arzneimittelgruppe sind z. B. der Aldosteronantagonist 7<x-Acetylthio-3-oxo-4-androsten-17-spiro-2'-tetrahydrofuran-5'-on
aus der Gruppe der Spironolactone sowie die antikaliuretischen Diuretika 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin
und N-Amidino-S.S-diamino-echlorpyrazincarboxamid,
die jedoch bei Patienten, bei denen Natrium reteniert wird, meist nur einen geringen
Effekt auf die Natriumausscheidung· besitzen. Sie können aus diesem Grunde häufig nur in Kombination jo
mit einem potenten Saluretikum angewendet werden. Dieses Vorgehen bringt Nachteile mit sich, da die
Wirkung einer derartigen Kombination oft quantitativ nicht vorhersehbar ist — sie hängt von Wechselbeziehungen
zwischen dem Primärleiden, dem gleichzeitig π gegebenen Saluretikum und dem kaliumsparenden
Diuretikum ab — und sich außerdem Probleme hinsichtlich einer möglichen Addition von Nebenwirkungen
ergeben. Außerdem können die bisher bekannten Vertreter der Gruppe Hyperkaliämien provozieren,
da sie wegen ihrer antikaliuretischen Wirkung Kalium auch dann im Organismus zurückhalten, wenn dessen
Ausscheidung über die Nieren nicht erhöht ist.
Aus diesen Gründen erscheint die Suche nach neuen Diuretika nützlich, die hinsichtlich ihrer antikaliuretisehen
und ihrer saluretischen Wirkung eine Mittelstellung zwischen den bisher bekannten Mitteln einnehmen.
Wie aus den nachstehend tabellarisch zusammengestellten Ergebnissen der pharmakologischen Prüfung
hervorgeht, besitzen die verwendeten Ä,a-Diphenyl-/3-(tert.-amino)-propanole
derartige günstige Eigenschaften, da sie die Wasser- und Kochsalzausscheidung im
Gegensatz zu 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin deutlich
vermehren, ohne die Ausscheidung von Kalium zu hemmen. Auch eine Steigerung der Exkretion von
Kalium, wie sie von den üblichen Saluretika bekannt ist, wird bei den neuen Substanzen nicht beobachtet. Aus
Tabelle 2 und 2A ist ersichtlich, daß die Kaliumwerte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, im Gegensatzu
zu den Vergleichspräparaten, stets im Normbereich t>o liegen.
Hinsichtlich der diuretischen und der saluretischen Wirkung kann außerdem festgestellt werden, daß die
verwendeten Verbindungen nicht nur günstigere Eigenschaften besitzen als 2.4.7-Triamino-6-phenyl-pteridin, (,-,
sondern, daß sie teilweise auch die Effekte von noch folgende Erläuterungen gegeben:
Zur Prüfung der saluretischen Wirksamkeit wurden Rauen im Gewicht von 150—200 g verwendet Den
Tieren wurde 15 Stunden vor Versuchabeginn das Futter, nicht jedoch das Trinkwasser, entzogen. Die
?rüfsubstanzen wurden annähernd gewichtsgleichen Gruppen zu vier Ratten mit einer starren Magensonde
in l°/oigetn Methylzellulose-Schleim appliziert. Die für
100 g Tier erforderliche Dosis (Dosierung einheitlich in μΜοΙ/kg Körpergewicht) war in einem ml enthalten. Im
Anschluß an die Substanzgabe erhielten die Ratten 5 ml 0,9% ige Kochsalzlösung/100 g Kpgw. p.o. und wurden,
nach manueller Entleerung der Harnblase in Diuresetrichter gesetzt Die Sammlung des Harns erfolgte über
6 Stunden in einem klimatisierten Raum bei 24±1°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 ±5%. Die
diuretische Wirkung einer Dosis wurde mindestens an 2, meist jedoch an 4 bis 8 Rattengruppen geprüft Je
Versuchstag wurden außerdem 2 Kochsalz-Kontrollen angesetzt.
Am Schluß der Sammelperiode wurden die ausgeschiedenen Urinvolumina je Gruppe protokolliert und
pH-Wert sowie der Gehalt an Natrium, Kalium (flammenphotometrisch) und Chlorid (argentometrisch
mil potentiometrischer Endpunktvermittlung) bestimmt.
Aus den Analysenergebnissen wurden die ausgeschiedenen Substanzmengen für Na+, K+ und Cl- in Mol/kg
Körpergewicht berechnet und die so erhaltenen Werte mit denen der Kontrolitiere verglichen.
Dazu wurden aus den Daten der Kochsalzkontrollen Mittelwerte und doppelte Standardabweichung berechnet,
um den Normbereich zu ermitteln. Anschließend wurden für die Werte bei den Prüfsubstanzen die
prozentualen Änderungen der Mittelwerte gegenüber diesen Parametern errechnet und in Tabellen zusammengestellt.
Hierbei wurden bei den in der Tabelle 1 und IA dargestellten Ergebnissen die obere Grenze des
Normbereichs, die durch Mittelwert plus zweifacher Standardabweichung definiert ist, als Bezugsgröße für
die Änderungen gewählt. Auf diese Weise können relevante Mehrausscheidungen deutlicher erkannt werden.
In der Tabelle 2 und 2A werden die mittleren prozentualen Änderungen der Kaliumausscheidung
nach Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Mittelwert der Kaliumausscheidung bei den
Kochsalzkontrollen verglichen. Gleichzeitig wird das Verhältnis Na/K angegeben, das einen Aufschluß über
die saluretische Wirkungsqualität gibt. Wird dieser Quotient größer, so wird im Verhältnis mehr Natrium
als Kalium ausgeschieden.
Einfluß auf die Ausscheidung von Wasser und Kochsalz
Substanz
Dosis
μΜοΙ/kg
Kpgw.
Kpgw.
oral H2O
Mittlere prozentuale Änderung tier Ausscheidung1)
Natrium Chlorid
T 1523 T 1856
1.! dioxid erheblich übertreffen. Zj den Tabellen seien
40
80
80
40
80
80
28,9
39,6
39,6
41,0
59.7
59.7
13,1
28,2
28,2
30,6
-5,1
14,2
14,2
194
32..Ϊ
32..Ϊ
| Fortsel/ung | Dosis | Mittlere | prozentuale | Natrium | Änderung | von 10 uMol/kg Kpgw. eine | 29,6% um | maximale | % betrug. | Vergleich zu | den Koch- | Dosis | Mittlere prozentuale | Natrium | Änderung | 5 | Substanz | Dosis | Mittlere prozentuale Änderung U | Il | Mchrausscheidung im Vergleich zu | Dosis | Mittlere prozentuale | den Koch- I | Quotient |
| '' il/k | der Ausscheidung1) | Mehrausschcidung, die | im Mittel bei Wasser 19,9%, | durch Mittelwert und | ;tMol/kg Kpgw. |
der Ausscheidung1) | λ Mol/kg | der Ausscheidung' | I | salzkontrollen vorliegt | ■). Mol/kg | Änderung der Aus | I | Na/K | |||||||||||
| Substanz | Kpgw. | 54,8 | bei Natrium | 1 bei Chlorid 17,3 | + 2 s) definierten Grcn- | oral | H2O | 6,7 | Chlorid | Kpg». | Chlorid Il | Kpgw oral |
scheidung von Kalium1) |
I | |||||||||||
| oral | I IjO | 54,6 | Chlorid | 1I Abweichungen gegenüber den | L'. Negative Vorzeichen geben an. | 45,0 | oral | HiO Natrium | I | I | |||||||||||||||
| 24,4 | doppelte Slandardabweichung (v | dall keine Mehrausschcidung im | 40 | 6,7 | -5,6 | Kl | 169 I | 40 | 25,5 | I | 5.35 | ||||||||||||||
| 40 | 52,0 | 9,5 | 32,9 | zcn der Konlrollversuch | salzkontrollen vorliegt. | 80 | 39.6 | 7,6 | 20,4 | T 2458 | 30,9 40,4 83,8 84,2 |
59,0 Il | Tabelle 2 | 80 | 13,3 | I | 6.72 | ||||||||
| 80 | 56,5 | 33,5 | 36,0 | Einfluß auf die Ausscheidung von Wasser und Koch- .... |v |
62,2 | T 2464 | tu 80 |
49,8 64,4 | 30,4 I | 40 | 25,5 | 6.18 | |||||||||||||
| T 1857 | 40 | 17,7 | 37,1 | 6,3 | Stil Z | 40 | 13,4 | 31,3 | 6,9 | 40 | 65,9 79,0 | 38,3 El | 80 | 22,4 | 7,16 | ||||||||||
| 80 | 7,5 | 32,6 | -4,4 | Substanz | 80 | 51,7 | 55,8 | 31,2 | !) | T 2481 | 80 | 3,0 -2,4 | -7,5 I | 40 | 30,6 | 7,04 | |||||||||
| T 1882 | 40 | 36,8 | 19,4 | 9,5 | Tabelle IA | 40 | 39,8 | 21,4 | 40 | 34,1 43,8 | 20,0 I | 80 | 29,6 | 7> | |||||||||||
| 80 | 33,8 | 22,7 | 23,4 | 80 | 62,4 | 34.8 | T 2493 | 80 | 59.2 62,7 | 41,0 I | 40 | 13,3 | 6,52 I | ||||||||||||
| T 2111 | 40 | 23,9 | 20^4 | 12,4 | 40 | 64,4 76,8 | 41,5 I | 80 | -12,2 | 7.41 I | |||||||||||||||
| 80 | 21,3 | 32,1 | 22,0 | T 2378 | 80 | I | Λ Ci | 1 O A | / A/1 ■ | ||||||||||||||||
| T 2129 | 40 | 22,9 | 59,8 | 11,6 | 21) | ') Abweichungen gegenüber den durch Mittelwert und Il | QSl | 1 7,4 -J I |
0,04 ■ O T) H |
||||||||||||||||
| 22,6 | 22,9 | 5*6 | doppelle Standardabweichung (.v + 2s) definierten Gren- I | 80 | - /,ι | 8,77 I | |||||||||||||||||||
| T 2152 | öU | 40,8 | 24,6 | 24,3 | T 2453 | zcn der Kontrollvcrsuche. Negative Vorzeichen geben an. || | 40 | 12,3 | 7,02 | ||||||||||||||||
| 40 | 67,9 | 28,7 | 57,1 | daIi keine | 80 | 35,7 | 5.23 | ||||||||||||||||||
| 80 | 28,1 | 59,8 | 12,8 | T 2455 | 40 | 9,2 | 6,67 | ||||||||||||||||||
| T 2237 | 40 | 32,3 | -7," | 17,3 | 25 | Einfluß auf die Ausscheidung von Kalium | 80 | 9,2 | 6,55 | ||||||||||||||||
| 80 | 46,5 | .19,4 | 94,G | 40 80 |
13,3 19,4 |
6,93 7,95 |
|||||||||||||||||||
| T 2258 | 40 | 76,6 | 27,3 | 109.7 | Substanz | 40 | 19,4 | 6.11 | |||||||||||||||||
| 80 | -12,9 | 42J | -13,2 | 80 | 1,0 | 7,32 | |||||||||||||||||||
| Γ 2259 | 40 | 19,7 | 15,5 | 12,2 | 40 80 |
19,4 38,8 |
6,40 6,84 |
||||||||||||||||||
| 80 | 41,3 | 40,5 -4,0 |
8,9 | K) | 40 80 |
-2,0 4,0 |
5,59 6,81 |
||||||||||||||||||
| T 2266 | 40 | 67^9 | -0,2 | 36*3 | T 1523 | 40 | 14.3 | 6,62 | |||||||||||||||||
| 80 | 24,1 | 2,6 | 80 | -2,0 | 8,64 | ||||||||||||||||||||
| T 2310 | 40 | 49,8 | 21,2 -11,7 |
J) | T 1856 | ||||||||||||||||||||
| 80 40 |
2 0 | - 11,7 | 40 | -2,0 | 7,00 | ||||||||||||||||||||
| T 2350 | 80 | T 1857 | 80 | 25.5 | 6,65 | ||||||||||||||||||||
| 2,4,7-Triami- | o-ChlorO^-dihydro^-sulfamoyl^H-l^-benzothiadi- | ||||||||||||||||||||||||
| no-6-phenyl- pteridin |
az1n-l,l-dioxid, ein typisches Saluretikum, bewirkte bei | 40 | T 1882 | auf ilen Mittelwert dei K'-Ausscheidung der | |||||||||||||||||||||
| einer Dosis | Kontrollen | ||||||||||||||||||||||||
| XTtIl | |||||||||||||||||||||||||
| I L \ I I | |||||||||||||||||||||||||
| ■Π | T 2129 | ||||||||||||||||||||||||
| T 2152 | |||||||||||||||||||||||||
| T 2237 | |||||||||||||||||||||||||
| 50 | T 2258 | ||||||||||||||||||||||||
| T 2259 | |||||||||||||||||||||||||
| 55 | T 2266 | ||||||||||||||||||||||||
| T 2310 | |||||||||||||||||||||||||
| b0 | |||||||||||||||||||||||||
| Γ 2350 | |||||||||||||||||||||||||
| ') Bezogen | |||||||||||||||||||||||||
Fortsetzung
Substanz
Dosis
;j.Mol/kg
kpgw.
oral
Mittlere prozentuale Änderung der Ausscheidung
von Kalium1)
Quotient
Na/K
2,4,7-Tri- 40 -43,9*) 10,16**)
amino-6- 80 -55,1*) 13,20**)
phenylpteridin
Bei der maximal wirksamen Dosis von 6-Chlor-3.4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzodiazin-l,l-dioxid(10
y.Mol/kg Kpgw.) wird bei Kalium eine Mehrausscheidursg
von 58,3%*) registrier1.. Das Verhältnis der ausgeschiedenen
Mengen Na/K beträgt 4,86.
*) Wert liegt außerhalb des Normalbereichs.
'*) Diese außerordentlich hohen Quotienten erklaren sich
daraus, dall die Ausscheidung von Natrium unbeeinflußt blieb, während die von Kalium deutlich vermindert wurde.
') Bezogen auf den Mittelwert der K'-Ausscheidung der
Kontrollen.
Einfluß auf die Ausscheidung von Kalium
Substanz Dosis Mittlere prozentuale Quotient
Änderung der Aus- Na/K scheidung von Kalium1)
| ;;. Mol/kg Kpgw. oral |
|
| T 2378 | 40 80 |
| T 2453 | 40 80 |
| T 2455 | 40 80 |
| T 2458 | 40 80 |
| T 2464 | 40 80 |
| T 2481 | 40 80 |
| T 2493 | 40 |
80
1I Siehe Tabelle 2.
1I Siehe Tabelle 2.
11.2
32.7
-2,0
±0
13,3
-23,5
49,0*)
37,7
9,2
-1,0
-1,0
-4,1
16,3
16,3
35.7
34,7
34,7
5.70 6,49
6,52 9,63
6.88 12.93
5.60 8,06
8,94 10,74
6,04
7,34
7,74 7.88
JO
i 5
Auch hinsichtlich ihrer Giftigkeit unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft von
den bisher bekannten antikaliuretischen Diuretika.
In Tabelle 3 und 3A werden die mittleren letalen Dosen für die Maus bei oraler Gabe (LDso-Bestimmung 5,
nach dem Verfahren von Lichtfield & Wilcoxon: ]. Pharmacol. exp.Ther. 96.99 [1949]) verglichen.
Vergleich der Giftigkeit für die Maus to
Substanz
LD50 mg/kg Kpgw. oral. Beobachtungsdauer 7 Tage,
95% Vertrauensgrenzen in Klammern
>3200 2200 (1209-4004) Substanz
LDiu mg/kg Kpgw. oral.
Beobachtungsdauer 7 Tage. 95% Venrauensgrenzen in Klammern
T 1857
T 1882
T2111
T 2129
T 2152
T 2237
T 2258
T 2259
T 2266
T 2310
T 2350
T 1882
T2111
T 2129
T 2152
T 2237
T 2258
T 2259
T 2266
T 2310
T 2350
2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin
N-Amidino-3,5-di-
amino-6-chlor-pyrazin-
carboxamid
3825 (2675-5470) 3400 (2656-4352) 4450 (3560-5563) >3200
>6400 >4500
560 (444- 706) >3200
520 (361- 749) >4500
ca. 3001) 70-1)
') Clarke. D.: Identification of Drugs, p. 581, London. Pharmaceutical
Press. 1971.
') Erhard, G. und H. Ruschig (Hsg.): Arzneimittel 2. Aufl.
Band 2, S. 351. Weinheim/Bergstr.. Verlag Chemie. 1972.
Vergleich der Giftigkeit für die Maus
Substanz
LD5Q mg/kg Kpgw. oral.
Beobachtungsdauer 7 Tage. 95% Vertrauensgrenzen in Klammern
T 2378 T 2453 T 2455 T 2458 T 2464 T 2481 T 2493 >1600
700 (569- 841)
>4550
>3200
>4550
3775 (3341-4266) 3610 (2597-5018)
Die Verbindungen können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze oral oder parenteral im
Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden.
Als Trägersubstanzen kommen solche anorganischen oder organischen Stoffe in Frage, die für die parenterale
oder enterale Darreichung geeignet sind und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren
(Wasser, pflanzliche Öle, Poiyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw.).
Zur pare:nteralen Applikation dienen insbesondere
Lösungen, wäßrig oder ölig, sowie Suspensionen, Emulsionen, Implantate oder Suppositorien.
Für die enterale Darreichung können ferner Tabletten oder Dragees angewandt werden.
Anhand der nachstehenden Beispiele werden die bei der salure tischen Therapie verwendeten mehrfach
substituierten *,«-Diphenyl-/}-(tert.-amino)-propanole
aufgezeigt.
Beispiel 1
(T 1523)
(T 1523)
26 g Ä-Piperidinopropiophenon werden zu einer
Grignard-Lösung von 4 g Magnesium und 40 g 4-Bromthymolmethyläther
in 200 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Salzsäure gerade ι ο
angesäuert und die aus dem Gemisch ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Die Kristalle werden mit Äther
nachgewaschen und noch feucht in ein Gemisch von konzentrierter Ammoniaklösung mit Petroläther eingetragen.
Nach kurzem Umschütteln gehen die Kristalle in Lösung. Der Petroläther-Extrakt wird abgetrennt, mit
Pottasche getrocknet und anschließend der Petroläther abgedampft. Es bleiben 23,7 g l-(4'-Methoxy-2'-methyl-5'-isopropylphenyl)-l-phenyl-2-piperidino-propanol-(l)
vonSchmp. 134°C—135° C zurück.
Beispiel 2
(T 1856)
(T 1856)
22 g Λ-Pyrrolidinopropiophenon werden zu einer
Grignard-Lösung von 7,3 g Magnesium, 38,5 g 4-Brom-5-methyl-2-tert.-butyl-anisol
und 28,2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem
Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die aus dem
Wasser-Äther-Gernisch ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und in eine
Mischung von konzentrierter Ammoniaklösung mit Äther eingetragen. Nach kurzem Umschütteln gehen
die Kristalle in Lösung. Der Äther-Extrakt wird abgetrennt, mit Pottasche getrocknet und der Äther r,
abgedampft. Das zurückbleibende zähe braune Öl wird in wenig Isopropanol gelöst. Nach kurzer Zeit
kristallisieren 28,2 g l-(4'-Methoxy-2'-methyl-5'-tert.-butylphenyl)-1
-phenyl-2-pyrrolidino-propanol-( 1) vom Schmp. 112''C— 113°C aus. Die Base kann aus
Isopropar.ol umkristallisiert werden und schmilzt dann
beil 130C- U4°C.
(T 1857) v>
15 g x-Piperidinopropiophenon werden zu einer Grignard-Lösung von 7,3 g Magnesium, 38,5 g 6-Brom-2-mcthyl-4-tert.-butyl-anisol
und 28,2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach 4stümligem
Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf -,0 Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure,
wäßrige Lösung wird ebenso wie die ölige Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach
dem Abdampfen des Äthers bleiben 26,5 g eines zähen, braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit
Isopropanol 21,5 g l-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert-butyl-phenyl)-l-phenyl-2-piperidino-propanol-(l)
mit dem Schmp. 86°C—87°C auskristallisieren. Die Verbindung bo
kann aus Isopropanol umkristaliisiert werden, ^ie schmilzt dann bei 87°C-88°C
(T 1882) b.
12 g l-(3'.4'-Dimethoxyphenyl)-2-piperidino-propanon-(l) werden zu einer Grignard-Lösung von 7,3 g
Magnesium, 40,6 g 4-Brom-2.6-diisopropyl-anisol und 28,2 g 1.2-Dibromäthan in 300 ml Äther gegeben. Nach
4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert.
Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit
konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther
aufgenommen. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes über Pottasche und dem Abdampfen des Äther«; bleiben
24,7 g eines gelbbraunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit Isopropanol 14,8 g l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropyIphenyl)-l-(3".4"-dimethoxyphenyl)-2-piperidi-
nopropanol-(l) mit dem Roh-Schmp. 118'0-1190C
auskristallisieren. Nach der Umkristallisation aus isopropanol schmilzt die reine Verbindung bei 1200C
bis Ί 21'-C.
Beispiel 5
(T2111)
(T2111)
7,5 g a-Pyrrolidinopropiophenon werden zu einer
Grignard-Lösung, hergestellt aus 3,6 g Magnesium, 21,5 g 2-Methyl-4-tert.-hexyl-6-brom-anisol, 14,1g
1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther zugegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der
öligen Zwischenschicht vom Äther abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des über
Pottasche getrockneten Äthers bleiben 14,8 g eines braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit
Isopropanol 8,3 g 1-(2'-Methoxy-3'-methyl-5'-tert.-hexylphenyl)-1 -phenyl-2-pyrrolidino-propanol-(l) vom
Roh-Schmp. 96°C—97°C auskristallisieren. Nach einer Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung
bei 97°C-98°C.
Beispiel 6
(T 2129)
(T 2129)
15 g /x-Piperidinopropiophenon in 20 ml Äther werden zu einer Grignard-Lösung von 5,4 g Magnesium,
26,5 g 6-Brom-7.8-dirnethylchroman und 20,7 g 1.2-Dibromäthan in 80 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem
Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert und die aus dem
Wasser-Äther-Gemisch ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Die Kristalle werden noch feucht mit wäßriger
konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und das Gemisch mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Pottasche wird der Äther abgedampft; es bleibt ein Öl zurück, das
nach kurzer Zeit durchkristallisiert. Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 5,2 g reines 1-(7'.8'-Di-
methylchromanyl-(6'))-1 -phenyl-2-piperidino-propanol-(
1) vom Schmp. 125° C -128° C.
Beispiel 7
(T 2152)
(T 2152)
18,0 g ct-Piperidinopropiophenon werden zu einer
Grignard-Lösung, hergestellt aus 7,3 g Magnesium, 36,4 g 4-Brom-2.3.5.6-tetramethylanisol, 28,2 g 1.2-Dibromäthan
und 300 ml Äther zugegeben. Nach 4stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert Die saure, wäßrige Lösung wird zusammen mit der öligen
Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und
die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt ein braunes öl
zurück, aus dem beim Anreiben mit Methanol 10,5 g 1-(4'-Methoxy-2'.3'.5'.6'-tetramethylphenyl)-1-phenyl-2-piperidino-propanol-(l)
vom Schmp. 1480C- 150°C
auskristallisicrcn. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die reine Verbindung bei 151 "ΟΙ
52° C.
Beispiel 8
(T 2237)
(T 2237)
10 g p-Methoxy-a-piperidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4,8 g Magnesium,
27,1 g 4-Brom-2.6-diisopropylanisol, 18,8 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem
Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die
wäßrige, saure Lösung wird zusammen mit der öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger
konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die sich abtrennende Base in Äther aufgenommen. Nach
dem Abdampfen des Äthers bleiben 18,2 g eines braunen Öles zurück, aus dem beim Anreiben mit
Methanol 12,9 g l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropylphenyl)-l-(4"-methoxyphenyl)-2-piperidino-propanoI-(l)
mit dem Schmp. 62°C—64°C auskristallisieren. Nach dem
Umkristallisieren schmilzt die reine Verbindung bei b4°C-65°C.
Beispiel 9
(T 2258)
(T 2258)
8 g p-Äthoxy-cc-piperidino-propiophenon werden zu
einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4,8 g Magnesium, 27,1g 4-Brom-2.6-diisopropyIanisoi, 18,8 g 1.2-Dibromäthan
und 200 ml Äther, gegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückflußkühler wird die Mischung auf
Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige, saure Phase wird zusammen mit der öligen
Zwischenschicht abgetrennt, mit konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals
mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Pottasche getrocknet, der Äther abgedampft
und der Rückstand mit Isopropanol angerieben. Das so erhaltene kristalline l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropylphenyl)-l-(4"-äthoxyphenyI)-2-piperidino-propa-
nol-(l) mit dem Roh-Schmp. 81°C—830C (8.5 g)
schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 84° C -85° C.
Beispiel 10
(T 2266)
(T 2266)
10g 1 -(4'-Methoxy-3'.5'-dimethylphenyl)-2-piperidino-propanon-(l)
werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4,8 g Magnesium, 27,1 g 4-Brom-2.6-diisopropylanisol,
18,8 g 1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther, gegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückflußkühler wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und
mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Äther überschichtet und so
lange mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, bis sich alle Kristalle beim Umschütteln gelöst
haben. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und über Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers
bleiben 16,0 g einer teilweise kristallinen Verbindung in zurück. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol
erhält man 10,0 g l-(4'-Methoxy-3'.5'-diisopropylphe-
nyl)-1 -(4"-methoxy-3".5"-dimethylphenyl)-2-piperidino-propanol-(l)
mit dem Schmp. 118°C—119°C.
Beispiel 11
(T 2310)
12 g p-Methoxy-a-piperidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 6,1 g Magnesium,
35,7 g 4-Brom-2.6-diisopropyl-phenetol, 23,5 g
1.2-Dibromäthan und 200 ml Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige saure Lösung wird zusammen mit der
öligen Zwischenschicht abgetrennt, gemeinsam mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthers
bleiben 2!,7 g eines braunen Öles zurück, das in wenig
Isopropanol gelöst und mit wäßriger 70%iger Perchlorsäure gerade angesäuert wird. Beim Anreiben fällt
18,9 g l-(4'-Äthoxy-3'.5'-diisopropylphenyI)-l-(4"-metrioxyphenyl)-2-piperidino-propanol-(l)-perchlorat
aus, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei
147°C-148°C schmilzt.
Beispiel 12
(T 2350)
(T 2350)
10 g α-Pyrroiidino-propiophenon werden zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 7,3 g Magnesium,
41,5 g 4-Chlor-6-brom-thyrnolmethyläther, 28,2 g
1.2-Dibromäthan und 300 ml Äther gegeben. Nach 6stündigem Kochen am Rückflußkühler wird das
Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidenden Kristalle werden
abgenutscht, mit Äther überschichtet und so lange mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung verseizt, bis
alle Kristalle beim Umschütteln in Lösung gegangen sind. Der Ätherextrakt wird abgetrennt und mit
Pottasche getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 11,1g 1-(3'-Chlor-6'-methoxy-2'-methyl-5'-isopropylphenyl)-1
-phenyl-2-pyrrolidino-propanol-( 1) mit
dem Roh-Schmp. 108°C—109°C zurück. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die reine
Verbindung bei 112° C-113° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von .nehrfach substituierten α,α-Diphcnyl-0-(tert.-amino)-propanoIen der Formel(Π)in welcherR' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden undR! bis R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, wobei die Summe der Wasserstoff bedeutenden Substituenten die Zahl 7 nicht übersteigt, oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen) oder nieder-Alkoxy (mit 1 bis 4 C-Atomen), wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam mit dem Phenylrest einen Chromanylring bilden oder jeweils ein Chloratom sein kann, bedeuten,bei der saluretischen Therapie.4045Die Erfindung betrifft die Verwendung von mehrfach substituierten «,<\-Diphenyl-/?-(tert.-amino)-propanolen -,» der Formel
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