DE2409391A1

DE2409391A1 - Verfahren zur herstellung von 2,5disubstituierten benzamiden

Info

Publication number: DE2409391A1
Application number: DE19742409391
Authority: DE
Inventors: Jacques Acher; Gerard Bulteau; Jean-Claude Monier
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Priority date: 1973-03-01
Filing date: 1974-02-27
Publication date: 1974-09-05
Also published as: ATA158974A; IE38928L; FR2219940A1; AT331221B; ES423628A1; GB1420719A; JPS49134650A; CA1014963A; FR2219940B1; AR202293A1; JPS5720945B2; DE2409391C2; IE38928B1

Description

UNSERZEICHEN

BFHtIFFT₈ Societe d¹ Etudes Scientifiques et Industrielles de 1·Ile-de-France, S.A., Paris 7 > Prankreich

"Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Benzamiden"

Die Ifjrfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,5-<;lisubstituierten Benzamiden der allgemeinen Formel I

C0NH(CH₂)_n

(D

in der

A entweder ein Mono- oder Dialkylaminorest mit niedrigem Molekulargewicht ist, "bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander vertninden sein können, und,

sofern dieser Ring ein Stickstoffatom enthält, dieses mit einem Alky^rest _VOn niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann (so

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hergestellte Ringe sind z.B. Pyrrolidinyl-, PiperldiiWl-, Imidazo lidinyl-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiazolidimylringe);

oder A ein heterocyclischer Best der allgemeinen Pornel

ist, in der R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder einen Alkylenrest "bedeutet, und m eine ganze Zahl unter 4 ist,

einen Alky-

B einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder lenrest darstellt,

η den Wert 1 oder 2 hat und

X ein Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder A][kylenrest

sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditidnssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,und ihren qujartaren Ammoniumsalζen.

Das ^erfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine stituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel II

COOH

2,5-disub-

(II)

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in der B und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit oC-Chlor-

I · t

acetonitril unter Bildung eines Cyanomethylesters umsetzt und diesen Cyanomethylester anschließend mit einem Amin der allgemeinen Pormel III

La (in)

in der A und η die vorgenannte Bedeutung haben, zu der Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Die Reaktion verläuft naph folgendem Schema:

0OH

ClCH₂-C=N

0 B

C0MH(CH₂)_n A

Die IJerstellung der folgenden Verbindungen wird in Eorm von Beispielen gezeigt, wobei dies in keiner Weise eine Beschränkung der Erfindung darstellen soll..

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Beispiel

f-(i^Äthyl-2-rPyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-3ulfainid obenz amid

I I

Stuf β 1: 2--Methoxy--5--sulfamidobenzoesäurecyanmetnyl ester.

Ein $50 ail fassender, mit Rührer ausgerüstete!·

23 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-5-suLfamidobenzoesäure,;50 amin und 24 g (0,3 Mol) OC-Chloracetonitril beschielet

Kolben

wird mit ml Triäthyl-

Nach 1-stUndigem Rühren und 24-stündigem Stehen MnI das Gemisch

[ mit tJOO ml Wasser aufgenommen und der gebildete Ijliederschlag wird abgetrennt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser!gewaschen und im Trockenschrank bei 50⁰C getrocknet. i

j Man erhält 13,4 g (Ausbeute 50 Prozent) des 2-Meihoxy-5-sulfamidobenzoesäurecyanraethylesters -vom P. I36 C.

Stufe 2: N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)-2-methoxy-5-

sulfami d ob en ζ-

Ein 25Ο ml fassender, mit Rührer und Kühler ausgetrüsteter Kolben

wird mit 10 g (0,037 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoesäurecyanmethylester, 60 ml Xylol und 8,4 g (0,066 Mol) N

-Äthyl- oC-anlno-

methy!pyrrolidin beschickt. Nach 15-minütigem Sielden des Gemisches untep Rückfluß läßt man auf 20⁰C abkühlen und filtriert den unLöslichen Rückstand ab« i Das ffiltrat wird anschließend mit 70 ml Chlorwasserstoffsäure gewaschen und der Niederschlag wird der wäßrigen Wa$chLösung zugesetzt,,
Die hierbei erhaltene Suspension wird zum Sieden erhitzt, wobei lösung eintritt. Anschließend wird heiß filtriertt d

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siedenden

Piltrat werden 40 ml Ammoniak (34-prozentig) zugesetzt.

Nach dem Abkühlen läßt man das Gemisch, über Nacht im Kühlschrank \ auskristallisieren. Nach dem Abfiltrieren, "Waschen mit Wasser und trocknen im Trockenschrank bei 5O°G. erhält man 7,5 g (60 Prazent Jsmsheute ) N-( 1-Ä'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulf amidobejizamid vom F. 179 bis 180°C.

'* * Beispiel 2

■; ,·'' K-(I)iäthylaminoäthyl )-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid ti Stufe 11 2-Kethoxy-5-methylsulfonylbenzoesäurecyanmethylester

250 ml fassender, mit Rührer und Thermometer ausgerüsteter Kolben wird mit 23 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzoe-

- sÄnre und 50 ml Triäthylamin beschickt, wobei die Temperatur auf etwa 2O⁰C gehalten wird.

Nach Zugabe von 24 g (0,31 Mol) oi-Chloracetonitril wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. -Per gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen ■und anschließend in Bicarbonatlösung suspendiert. Nach 1-stündig-ern Rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Trockenschrank bei 50°C getrocknet.

Man erhält 25 g (93 Prozent Ausbeute) 2-Meüi ojxy-5-niethylsulf onylbenzoesäurecyanmethylester vom S¹. 174 bis 175°C.

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Stufe 2: ET-CDiathylaminoathylj-^-methoxy^-methylslul i onylb en ζ ani d

Ein 250 ml fassender, mit Rührer, Thermometer und KjühH

rüsteter Kolben wird mit 20 g (0,075 Mol) 2-Methoxjysulfonylbenzoesäurecyanmethylester, 125 ml Xylol unjd (0,132 Mol) Ν,Ν-Diäthylaminoäthylendiamin beschickt, nütigem Rückflußsieden (Temperatur im Kolben: 129°Cj) Raumtemperatur abkühlen und extrahiert die organisdhe

mal mit 100 ml 20-prozentiger Chlorwasserstoff säurej.

Das gewünschte Produkt wird aus der wäßrigen Phase |mit| Katronlauge ausgefSlltj, filtriert, mit Wasser gewaschen und im μ bei 50 C getrocknet.

er ausgebe thyl-5,3 g

Nach 15-nii-Häßt man auf Phase drei-

|Trc ckenschrank

Man erhält 18,4 g (75 Prozent Ausbeute) N-(Diäthy]Jami)noäthyl)-2-

methoxy-5-ßiethylsulfonylbenzamid vom F. 120⁰C. j

Beispiel

K-f 1 -Äthyl-»2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-athylsuliforylbenzamid

Stufe 1:

Ein 250 ml fassender, mit Rührer und Thermometer aujsge rüsteter Kolben wird mit 24,4 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-5-äthylJsulfonylbenzoesäure und 50 ml Triäthylamin. beschickt, wobei die

Temperatur auf

20 C gehalten wird.

Dieses Gemisch wird anschließend mit 23,8 g o{ -Chlojracjetonitril versetzt, 1 Stunde gerührt und über Nacht stehen gejlassen. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gejwasichen, in Bicaebonatlösung suspendiert und 1 Stunde gerührt.

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|^! lach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknei im Trocken- :,,- , 'schrank "bei' 5O^QC erhält man 23,5 g {83 Prozent Ausbeute)- 2-Meth- Mi;, "' oxy-5-äthylsulfonylbenzaesäurecyanmethylester vom P. 92 bis 93°ö.'

'" gtufe 2; H-(i-lthyl-2-pvrrolidylmeihyl)~2-raethoxy-5-äthylsulf ö-

fr* . - Sin 250 ml fassender, mit Rührer, Thermometer und Kühler ausge- I^ . /fcüsteter Kolben wird mit 23,5 g (0,083 Mol) 2-Methoxy-5-äthyl-/'».,·' ,sialfojlylbenzOesaurecyanmethylester, 140 ml Xylol und 18,9 g (0_r148 Mol) H-Äthyl-oi-aminomethylpyrrolidin beschickt.

Hach 15-minütigem Sieden unter Rückfluß läßt man auf Raumtempera- txvp abkühlen und extrahiert 3-mal mit 20-prozentiger Chlorwasserstoff säure (100 ml).

Die wäßrige Phase wird anschließend mit Natronlauge bis zu einem pH von 10 versetzt und 3 mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mittels Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Jiach dem Lösen des öligen Rückstands in 50 ml Aceton wird die Lö-' sung mit 56-proz©ntiger Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 1 bi$ 2 versetzt.

W,'' lach der Kristallisation im Kühlschrank wird das Produkt abfil-'L *· .triebt, 3 mal mit 50 ml Aceton gewaschen und im Trockenschrank :j^f,; bei «0°C getrocknet.

£'-*' ' Man ^rhält 27 g (83 Prozent Ausbeute) N~(1-Äthyl-2~pyrrolidyl- ^ ," methyl)-2-methoxy-5-äthylsulfonylbenzamid-hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche .

¹ ■ i

ill' ¹I

Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituieprten Benzamiden der allgemeinen Formel I

C0NH(CH₂)_n A OB

in der

A entweder ein Mono- oder Dialkylaminorest mit ni|edr!igem Moleku-

largewicht ist, "bei dem die Alkylreste unter Bildung eines Ringes mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel miteinander verbunden sein können, und, 1

sofern dieser Ring an Stickstoffatom enthält, diesek mit einem

i Alkylrest von niedrigem Molekulargewicht verbunden sein kann,

oder A ein heterocyclischer Rest der allgemeinen Sjormel

! 1

ist, in der R einen Alkylrest mit niedrigem Molekular, einen, Alkylenrest bedeutet,und m eine ganze Zahl uiite

B einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht oder lenre.pt darstellt,

η den Wert 1 oder 2 hat, und

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ewicht oder 4 ist,

einen Alky-

.' Z ©in Amino-,, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Alkylenrest

sowie iliren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,und ihren quartären Ammoniumsalzen,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,5-disubstitttierte Benzoesäure der allgemeinen Formel II

COOH

(II)

in der B und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit ot-Chloraeetount@r Bildung eines Cyanmethylesters umsetzt und diesen iiylester anschließend mit einem Amin der allgemeinen Por-

mel III

H₂N(CH₂)_nA (III)

Xn der A w&ä· η die vorgenannte Bedeutung halben, zu der Verbindung

allgemeinen Formel I umsetzt, sowie gegebenenfalls die freien lasen, in die Salze tiberführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man " zur Herstellung, von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-p^ki^HiaofteilBamid die en^sipreehenden Ausgangsverbindungen miteinums et %■% ·
3, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man herstellung von K-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-5-methyl-

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sulfonylbenzamid die entsprechenden Ausgangsverbin[iungen miteinander umsetzt. ι

ι I
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

I *

zur Herstellung von N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethylj)-2-methoxy-5-äthylsulfony!benzamid die entsprechenden Ausgangsvjerbindungen miteinander umsetzt.

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