DE2407937A1 - 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen - Google Patents

5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen

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DE2407937A1 DE19742407937 DE2407937A DE2407937A1 DE 2407937 A1 DE2407937 A1 DE 2407937A1 DE 19742407937 DE19742407937 DE 19742407937 DE 2407937 A DE2407937 A DE 2407937A DE 2407937 A1 DE2407937 A1 DE 2407937A1
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

5 -Hi 1;r 0-2 - th i a ψ, ol.ylthi ο - sub s ti t ui er t e heterooyolisüho Yerbindun/^en
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, die als Chemotlioropcu-bil-ca geeignet sind und Verfahren zu ihre?: Herstellung. Sie betrifft besonders neue 5~iNritro~2--thiazolylthio~ substituierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen !forme 1
ο2κ
■Ή
7\Τ
S-He t
II
in der Het eine 4-Methyl-2-pyridyl~1-oxidi 6-Methyl-2-pyridyl-1-oxid«; 3~0hlor-2-pyridyl-1-oxid-; 5-Chlor-2-pyridyl-1-oxid-; 5~Broai-2-pyridyl-1-oxid- oder 3,5-Dichlor~2-pyridyl-1-oxid-gruppe bedeutet.
— 2 —
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Me Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Brom~5-nitro-tHazol der !Formel
II
mit einem heterocyclischen Mercaptan der Formel
Het-SH
III
oder einera Alkalisalz davon, wobei Het die oben angegebene Bedeutung hat· Die Reaktion wird am günstigsten in einen nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen niedere Alkohole und niedere aliphatic ehe Ketone. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Aceton, Wenn ein Alkalisalz des Mercaptans der Formel III als Reaktjonsteilnehmer angewandt werden soll, wird das Salz hergestellt durch Zugabe einer Base wie eines Alkalialkoxids zu dein Reaktionsgemiseh. liatriummethoxid. ist eine bevorzugte Base für 'diesen Zweck. Die Base dient auch dazu, das Reaktionfjproduktgemisch zu neutralisieren. Die Temperatur und die Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können variiert werden, und Kvar die Temperatur in einem Bereich von 10 bis 75° C und die Dauer von 10 bis 15 min bis zu 18 bis 20 h. Es ist am günstigsten, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion üblicherweise nach 4 bis 6 h vollständig abgelaufen. Äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer werden üblicherweise angewandt, obwohl ein geringer Überschuß an einem der Reaktionsteilnehmer nicht stört. Ein großer Überschuß an Base sollte vermieden werden.
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_ j5 —
Die heterocyclischen Mercaptane der Formel III, die als Ausgangssubstanzen bei den obigen Verfahren angewandt werden, werden, wie im einzelnen später beschrieben, hergestellt. Z. B. wird 5-Chlor-2-mercapto-p3'-ridin-1-oxid erhalten, indem man zunächst 2,5-Dichlorpyridin umsetzt mit m-Chlorperbenzoesäure, wobei man 2,5-Dichlorpyridin-i-oxid erhält und dieses 2,5-Dichlorpyridin-1-oxid mit hydratisiertem Natriucihydrogensulfid umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als Chemotherapeutika mit einer Wirkung gegen Pilze und !Bakterien geeignet sind. Als Antipilzrnittel sind sie wirksam gegen pathogene und nicht-T)athogeno liefen wie Candida aibicans und menschliche und tierische faden.fc5rmige 3?iIepathogene wie Trichophyton mentagrophyteBo Die Antipilz-aktivität bzw. fungicide Wirksamkeit der erfindungsgeraäüen Verbindungen kann nach dem folgenden Verfahren gezeigt und quantitativ bestimmt werden.
Von der zu untersuchenden Verbindung werden Reihenveraünnungen in reinem Ιϊ,ΙΤ-Dimethylforraaraid in Konzentrationen von 20 000, 4 000, 800, 160 und 32 /Ug/cßi^ hergestellt. Anschließend wird eine weitere 1:100 Verdünnung von jeder dieser Lesungen in Doppelröhrchen, enthaltend 9.4 era"1 Bacto-Sabouraud-Dextrose-Brühe, hergestellt, wobei man av;ei Reihen von Röhrchen, enthaltend die KU.hrbrühe mit Endkomäeritrationen von 200, 40, 8, 1,6 und 0,32 yug/cm , der zu unteraucnenden Verbindung erhält. Eine Reihe der die Brühe enthaltenden Röhrchen wird dann mit 0,5 cm einer Suspension von Candida
7 7
aibicans, enth.a3.tend 2,0 χ 10 bis 6,0 χ 10 lebensfähige Einheiten / cm , beimpft und die andere Reihe mit 0,5 cnr einer Lösung von Irichophyton mentagrophytes, enthaltend 4 χ 10 bis 4 x 10 lebensfähige Einheiten / cei. Hach dem Beimpfen werden die Röhrchen für 5 bis 6 Tage bei 28° C inkubiert und dann subjektiv auf das Auftreten von Wachstum untersucht.
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Die "bei dem oben angegebenen Verfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei die Verbindungen unter Hinweis auf die folgenden Beispiele angegeben sind und die Wirksamkeit jeder Verbindung als minimal hemmende Konzentration ("MIC") angegeben ist, d. h., als geringste Konzentration, die das Wachstum des Organismus hemmt.
Anti-Pilz-Aktivität
Verbindung
nach Bei
spiel		 Candida albicans
Ka) 8
1O)) 40
2(a) 40
2(b) 1,6
3 40
4 200
MIC, /ug/cnr
Trieb ο phy ton mentagrorvhytes
1,6
1,6
1,6 .1,6
1,6 40
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder topisch bzw. lokal angewandt v/erden. Die topische Anwendung ist die bevorsugte parenterale Anwendung, da es sich erwiesen hat, daß die Verbindungen gegenüber der Haut und Schleimhaut im wesentlichen nicht reizend wirken. Zwei aufgrund ihres hohen Grades an Anti-PiIs-Wirkung in einem weiten Dosisbereich besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 5-Chlor-2-[(5-nitro-2-thiazolyl)thio]pyridin-1-oxid (A) und 5-Brom-2-[(5-nitro-2-thyzolyl)thioJpyridin-1-oxid (B),
Die tägliche Dosis dieser Verbindungen für Menschen variiert natürlich mit der gewünschten Antipilzwirkung sowie für den einzelnen Patienten, und die Verbindungen werden verabreicht, bis die Symptome der Infektion verschwunden sind. Die Ver-
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bindungen können in pharmazeutischer Form verabreicht werden, wobei die Konsentration an aktivem Bestandteil 0,5 bis 10 Gewo vorzugsweise 1 bis 2 c/o beträgt.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen können in der entsprechenden Dosis in Form üblicher pharmazeutischer Formen zur tapischen Verabreichung zubereitet werden. Als phar mazeutische Formen zur topischen Verabreichung sind Suspensionen, lösungen, Pulver und Aerosole geeignet.
Die pharmazeutischen Formen können hergestellt werden nach in der pharmazeutischen Industrie allgemein angewandten Verfahren unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Verdünnungsmittel, Träger, Farbstoffe, Konservierungsmittel und ähnlichem.
Als antibakterielle Mittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro eine Aktivität gegen verschiedene gramnegative und gram-positive Stämme von Bakterien wie z. B. Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella sonnei und Mycobacterium tuberculosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Sie können entweder mit einem festen oder flüssigen !rager oder Verdünnungsmittel zusammengegeben und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen Formen wie Salben, Cremes, Aerosolsprays, Tabletten, Kapseln, Pulvern und wässrigen und nicht wässrigen Suspensionen und Lösungen zur Verfügung gestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. ' ■
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Beispiel 1
a) Zu einem Gemisch aus 1,27 g ö-Mercapto^-picolin-i-oxid, 0,49 δ liatriummethoxid und 25 cm Methanol wurden 1 ,88 g 2-Broni-5-nitrothiazol gegeben und das entstehende Gemisch 1 h gerührt, wobei man einen festen Niederschlag von 6- [(5~Nitro-2-thiazolyl)thio3-2-pieolin-i-oxid erhielt, das isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wurde, Fp. 135° C (Zers.).
b) Bach dem unter a) beschriebenen Verfahren bei Verwendung von 2-Mercapto-4-picolin-1~oxid anstelle von 6-Mercapto-2~picolin~1-oxid erhielt man 2-[(5-:tfitro-2-thazolyl)thio]-4-picolin-1~oxid, Pp. 134° C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol.
Beispiel 2
a) Zu einem Gemisch von 6,79 g 5-Chlor~2-inercaptopyridin-1-oxid, 2,27 g liatriummethoxid und 200 cm- Methanol wurden 8,68 g 2-Brom-5-nitrothiazol gegeben und das entstehende Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. ITach dem Kühlen erhielt man aus dem G-eraisch einen festen M ed er schlag von 5-Chlor-2~ [(5~nitro-2-thazolyl)thiolpyridin-1-oxid, das isoliert und durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wurde, Pp. 138° C (Zers.).
b) Nach dem unter a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Br om-2-eier ca ptopyridin-1-oxid anstelle von 5-Chlor-2-mercaptopyridin-1-oxid erhielt man 5-Brom-2-[(5-nitro-2-thiazolyl)thi o] pyridin-1-oxid, Pp. 137° C (Zers.).
Das bei dem unter a) angegebenen Verfahren als Ausgangssubstanz eingesetzte 5-Chlor-2-mercaptopyridin-1-oxid wurde folgendermaßen hergestellt.
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'A
Eine Lösung aus 14,8 g 2,5-Dichlo-"pyridin in 400 cnr Chloroform wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu dem Piltrat wurden 23,7 g m-Chlor-perbenzoesäure gegeben und die entstehende Lösung 5 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Sie wurde dann mit viermal je 400 cm3 10biger wässriger HatriumcarbonatlöDung und mit 100 cm gesättigter wässriger HatriumchloridlösufigYgeT!rl5ckn.et und zur Trockne eingedampft, wobei man einen festen Rückstand von 2,5-Diehlorpyridin-i-oxid, 1"1P* 75 bis 83° C, nach mehreren Umkristallisierungen aus Benzol-Chyclohexan erhielt.
Ein Gemisch, bestehend aus 8,2 g 2,5-Dichlorpyridin-1-oxid, 10ghydratisiertem Matriumhydrogensulfid und 120 cnr1 2-Methoxyäthanol wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und eingeengtP Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Piltrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der feste Niederschlag von 5-Chlor-2-inercaptopyridin-'1-oxid isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, Pp« 129 bis 135° C, nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Beispiel 3
Fach dem in dem obigen Beispiel 2a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3~Chlor-2~mercaptopyridin-1-oxid anstelle von 5~Chlor~2-mercaptopyridin-1~oxid erhielt man 3-Chlor-2-[(5~rLitro-2-thiazolyl)-thioJpyridin-1-oxid, Pp. 120° C (Zers.), nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Das 3~Chlor-2~mercaptopyridin-1-oxid wurde folgendermaßen hergestellt.
Ein Gemisch aus 14,8 g 2,3-Dichlorpyridin, 23,7 g m-Chlorperbenzoesäure und 400 cm Chloroform wurden 2 Tage bei R.aumtemperatur gehalten und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit viermal je 200 cnr einer 1Obigen wässrigen Natriumcarbonatlösung und 100 cur Wasser gewaschen. Es wurde dann mit
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8 mal 100 cm 2O^iger Salzsäure extrahiert und die vereinigten Salzsäureauszüge wurden auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde gut mit 80 cm 10^iger wässriger Watriumoarbonatlösung vermischt und das Gemisch mit viermal je 80 cm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge wurden dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen festen Rückstand von 2,3-Diehlorpyridin~1-oxid erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet v/erden konnte.
Ein Gemisch aus 5>0 g 2,3-Dichlorpyridin-i-oxid, 3,1 g hydiatisiertem Natriumhydrogensulfid und 50 cm Wasser wurde 2 h auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstehende feste Miederschlag isoliert und getrocknete Er wurde dann gut mit 1 η Natriumhydroxid vermischt, das Gemisch filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei man wieder einen festen Niederschlag erhielt, der das gewünschte 3-Chlor~2-mercaptopyridin-1-oxid war, Pp. 102 bis 106° C, nach Umkristallisieren aus 2~Propanol,
Beispiel 4
Zu einem Gemisch aus 0,196 g 3,5~Dichlor-2-mercaptopyridin-1-oxid, 0,054 g Hatriummethoxid und 15 cm Methanol wurden 0,209 g 2-Brom-5-nitrothiaζ öl gegeben und das entstehende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei man ein festes unlösliches Reaktionsprodukt erhielt, das isoliert wurde. Es war 3,5-Dichlor-2- [(5-nitro-2-thiazolyl)thio]pyridin-1-oxid, Fp. 121° C (Zers.) nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 3,5-Dichlor~2-mereaptopyridin-1-oxid wurde folgendermaßen hergestellt.
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Ein Gemisch aus 11,3 g 2-Brom-3,5-dichlorpyridin, 11,8 g
■7.
m-Chlorper "benzoesäure und 200 cm Chloroform wurde 8 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Es wurde dann mit 200 cm 1Obiger wässriger Hatriumcarbonatlösung und mit 100 cm gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und g3~ trocknet. Die trockene lösung wurde dann auf eine Säule von 600 g Aluminiumoxid gegossen und die Säule mit 40 mal je 100 bis 150 cm Chloroform eluiert. Die ersten Fraktionen wurden verworfen, die mittleren Fraktionen (19 bis 31) zusammengegeben und eingedampft, wobei man 2-Brom-3j5-dichlorpyridin-1-oxid, Pp. 115 bis 116° C, erhielt.
Ein Gemisch aus 2,48 g 2-Brom-3>5"-dichlorpyridin~1-oxid, 2 g hydratisiertem Natriumhydrogensulfid und 25 cm Metiioxy-
athanol wurde 90 min unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige lösung filtriert. Das J1Utrat wurde mit konzentrierter SaIssäure angesäuert und der feste Niederschlag von· 3,5-Dichlor-2~ mercäptopyridin-1-oxid isoliert und getrocknet, Fp. 104 bis 107° C, nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
- Patentanspruch -
. 409835/1043

Claims (1)

  1. DIt. 7NG. F. WUKSTJIOFF
    DK.K.v.I'KCHMANN
    DK. ING. D. IlKiritKNS
    DII'L. ING. It. COKTZ
    PATKNTANWi LTI
    8MÜNCJIKX OO SCIIWKItJ KUSTKASfiK TKLEFOX fOSll) ββ20 31 3 24 «70
    TRLtOUKME t raOTECTFATEXT ΜΓΚΓΚΒΚ
    1A-44 391
    Pa ten. tanspruch
    5~Mtro~2~thazolylthio~substituierte heterocyclisclie Verbindungen der allgemeinen Formel
    S-Het
    in der Het eine 4-Meth.yl-2-pyridyl-1-oxidr-, 6-Methyl-2-pyri dyl-1 -oxid-, 3-Ch.lor~2-p,yridyl-i~o:rid-, 5-Glilor-2~pyridyl-1 -oxid-, 5-Broiü-2-pyridyl~1 -oxid- oder 3 > 5-Dichlor-2-pyridyl—1 -oxidgruppe bedeutet.
    62VI
    409835/1043
DE19742407937 1973-02-20 1974-02-19 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen Withdrawn DE2407937A1 (de)

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