DE2407937A1 - 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen - Google Patents
5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungenInfo
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Description
5 -Hi 1;r 0-2 - th i a ψ, ol.ylthi ο - sub s ti t ui er t e
heterooyolisüho Yerbindun/^en
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, die
als Chemotlioropcu-bil-ca geeignet sind und Verfahren zu ihre?: Herstellung.
Sie betrifft besonders neue 5~iNritro~2--thiazolylthio~
substituierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen !forme
1
ο2κ
■Ή
7\Τ
S-He t
II
in der Het eine 4-Methyl-2-pyridyl~1-oxidi 6-Methyl-2-pyridyl-1-oxid«;
3~0hlor-2-pyridyl-1-oxid-; 5-Chlor-2-pyridyl-1-oxid-;
5~Broai-2-pyridyl-1-oxid- oder 3,5-Dichlor~2-pyridyl-1-oxid-gruppe
bedeutet.
— 2 —
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Me Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt
werden durch Umsetzung von 2-Brom~5-nitro-tHazol der
!Formel
II
mit einem heterocyclischen Mercaptan der Formel
mit einem heterocyclischen Mercaptan der Formel
Het-SH
III
III
oder einera Alkalisalz davon, wobei Het die oben angegebene
Bedeutung hat· Die Reaktion wird am günstigsten in einen
nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen niedere Alkohole und niedere aliphatic
ehe Ketone. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und
Aceton, Wenn ein Alkalisalz des Mercaptans der Formel III als Reaktjonsteilnehmer angewandt werden soll, wird das Salz
hergestellt durch Zugabe einer Base wie eines Alkalialkoxids zu dein Reaktionsgemiseh. liatriummethoxid. ist eine bevorzugte
Base für 'diesen Zweck. Die Base dient auch dazu, das Reaktionfjproduktgemisch
zu neutralisieren. Die Temperatur und die
Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können variiert werden, und Kvar die Temperatur in einem Bereich von 10 bis
75° C und die Dauer von 10 bis 15 min bis zu 18 bis 20 h.
Es ist am günstigsten, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion üblicherweise
nach 4 bis 6 h vollständig abgelaufen. Äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer werden üblicherweise angewandt,
obwohl ein geringer Überschuß an einem der Reaktionsteilnehmer nicht stört. Ein großer Überschuß an Base sollte
vermieden werden.
- 3 409835/1043
_ j5 —
Die heterocyclischen Mercaptane der Formel III, die als Ausgangssubstanzen
bei den obigen Verfahren angewandt werden, werden, wie im einzelnen später beschrieben, hergestellt.
Z. B. wird 5-Chlor-2-mercapto-p3'-ridin-1-oxid erhalten,
indem man zunächst 2,5-Dichlorpyridin umsetzt mit
m-Chlorperbenzoesäure, wobei man 2,5-Dichlorpyridin-i-oxid
erhält und dieses 2,5-Dichlorpyridin-1-oxid mit hydratisiertem Natriucihydrogensulfid umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen,
die als Chemotherapeutika mit einer Wirkung gegen Pilze und !Bakterien geeignet sind. Als Antipilzrnittel sind
sie wirksam gegen pathogene und nicht-T)athogeno liefen wie
Candida aibicans und menschliche und tierische faden.fc5rmige
3?iIepathogene wie Trichophyton mentagrophyteBo Die Antipilz-aktivität
bzw. fungicide Wirksamkeit der erfindungsgeraäüen
Verbindungen kann nach dem folgenden Verfahren gezeigt und quantitativ bestimmt werden.
Von der zu untersuchenden Verbindung werden Reihenveraünnungen
in reinem Ιϊ,ΙΤ-Dimethylforraaraid in Konzentrationen von
20 000, 4 000, 800, 160 und 32 /Ug/cßi^ hergestellt. Anschließend
wird eine weitere 1:100 Verdünnung von jeder dieser Lesungen in Doppelröhrchen, enthaltend 9.4 era"1 Bacto-Sabouraud-Dextrose-Brühe,
hergestellt, wobei man av;ei Reihen von Röhrchen, enthaltend die KU.hrbrühe mit Endkomäeritrationen von
200, 40, 8, 1,6 und 0,32 yug/cm , der zu unteraucnenden Verbindung
erhält. Eine Reihe der die Brühe enthaltenden Röhrchen wird dann mit 0,5 cm einer Suspension von Candida
7 7
aibicans, enth.a3.tend 2,0 χ 10 bis 6,0 χ 10 lebensfähige
Einheiten / cm , beimpft und die andere Reihe mit 0,5 cnr
einer Lösung von Irichophyton mentagrophytes, enthaltend
4 χ 10 bis 4 x 10 lebensfähige Einheiten / cei. Hach dem
Beimpfen werden die Röhrchen für 5 bis 6 Tage bei 28° C inkubiert und dann subjektiv auf das Auftreten von Wachstum
untersucht.
- 4 409835/1043
Die "bei dem oben angegebenen Verfahren für die erfindungsgemäßen
Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle zusammengefaßt, wobei die Verbindungen unter Hinweis auf die folgenden Beispiele angegeben sind und die Wirksamkeit
jeder Verbindung als minimal hemmende Konzentration ("MIC") angegeben ist, d. h., als geringste Konzentration,
die das Wachstum des Organismus hemmt.
Anti-Pilz-Aktivität
Verbindung nach Bei spiel |
Candida albicans |
Ka) | 8 |
1O)) | 40 |
2(a) | 40 |
2(b) | 1,6 |
3 | 40 |
4 | 200 |
MIC, /ug/cnr
Trieb ο phy ton mentagrorvhytes
1,6
1,6
1,6 .1,6
1,6 40
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder
topisch bzw. lokal angewandt v/erden. Die topische Anwendung
ist die bevorsugte parenterale Anwendung, da es sich erwiesen hat, daß die Verbindungen gegenüber der Haut und Schleimhaut
im wesentlichen nicht reizend wirken. Zwei aufgrund ihres hohen Grades an Anti-PiIs-Wirkung in einem weiten Dosisbereich
besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 5-Chlor-2-[(5-nitro-2-thiazolyl)thio]pyridin-1-oxid (A)
und 5-Brom-2-[(5-nitro-2-thyzolyl)thioJpyridin-1-oxid (B),
Die tägliche Dosis dieser Verbindungen für Menschen variiert natürlich mit der gewünschten Antipilzwirkung sowie für den
einzelnen Patienten, und die Verbindungen werden verabreicht, bis die Symptome der Infektion verschwunden sind. Die Ver-
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bindungen können in pharmazeutischer Form verabreicht werden, wobei die Konsentration an aktivem Bestandteil 0,5 bis 10 Gewo
vorzugsweise 1 bis 2 c/o beträgt.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen können in der entsprechenden Dosis in Form üblicher pharmazeutischer
Formen zur tapischen Verabreichung zubereitet werden. Als phar mazeutische Formen zur topischen Verabreichung sind Suspensionen,
lösungen, Pulver und Aerosole geeignet.
Die pharmazeutischen Formen können hergestellt werden nach in der pharmazeutischen Industrie allgemein angewandten Verfahren
unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Verdünnungsmittel,
Träger, Farbstoffe, Konservierungsmittel und ähnlichem.
Als antibakterielle Mittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
in vitro eine Aktivität gegen verschiedene gramnegative und gram-positive Stämme von Bakterien wie z. B.
Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella sonnei und Mycobacterium
tuberculosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Sie können entweder mit
einem festen oder flüssigen !rager oder Verdünnungsmittel zusammengegeben und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen
Formen wie Salben, Cremes, Aerosolsprays, Tabletten, Kapseln, Pulvern und wässrigen und nicht wässrigen
Suspensionen und Lösungen zur Verfügung gestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
' ■
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a) Zu einem Gemisch aus 1,27 g ö-Mercapto^-picolin-i-oxid,
0,49 δ liatriummethoxid und 25 cm Methanol wurden 1 ,88 g
2-Broni-5-nitrothiazol gegeben und das entstehende Gemisch 1 h gerührt, wobei man einen festen Niederschlag von
6- [(5~Nitro-2-thiazolyl)thio3-2-pieolin-i-oxid erhielt,
das isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wurde, Fp. 135° C (Zers.).
b) Bach dem unter a) beschriebenen Verfahren bei Verwendung von 2-Mercapto-4-picolin-1~oxid anstelle von 6-Mercapto-2~picolin~1-oxid
erhielt man 2-[(5-:tfitro-2-thazolyl)thio]-4-picolin-1~oxid,
Pp. 134° C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol.
a) Zu einem Gemisch von 6,79 g 5-Chlor~2-inercaptopyridin-1-oxid,
2,27 g liatriummethoxid und 200 cm- Methanol wurden
8,68 g 2-Brom-5-nitrothiazol gegeben und das entstehende
Gemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. ITach dem Kühlen
erhielt man aus dem G-eraisch einen festen M ed er schlag
von 5-Chlor-2~ [(5~nitro-2-thazolyl)thiolpyridin-1-oxid,
das isoliert und durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wurde, Pp. 138° C (Zers.).
b) Nach dem unter a) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Br om-2-eier ca ptopyridin-1-oxid anstelle von 5-Chlor-2-mercaptopyridin-1-oxid
erhielt man 5-Brom-2-[(5-nitro-2-thiazolyl)thi
o] pyridin-1-oxid, Pp. 137° C (Zers.).
Das bei dem unter a) angegebenen Verfahren als Ausgangssubstanz eingesetzte 5-Chlor-2-mercaptopyridin-1-oxid wurde folgendermaßen
hergestellt.
- 7 -409835/1043
'A
Eine Lösung aus 14,8 g 2,5-Dichlo-"pyridin in 400 cnr Chloroform
wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu dem Piltrat wurden 23,7 g m-Chlor-perbenzoesäure gegeben und die
entstehende Lösung 5 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Sie wurde dann mit viermal je 400 cm3 10biger wässriger HatriumcarbonatlöDung
und mit 100 cm gesättigter wässriger HatriumchloridlösufigYgeT!rl5ckn.et
und zur Trockne eingedampft, wobei man einen festen Rückstand von 2,5-Diehlorpyridin-i-oxid,
1"1P* 75 bis 83° C, nach mehreren Umkristallisierungen aus
Benzol-Chyclohexan erhielt.
Ein Gemisch, bestehend aus 8,2 g 2,5-Dichlorpyridin-1-oxid, 10ghydratisiertem Matriumhydrogensulfid und 120 cnr1 2-Methoxyäthanol
wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und eingeengtP Der
Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Piltrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
und der feste Niederschlag von 5-Chlor-2-inercaptopyridin-'1-oxid
isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, Pp« 129 bis 135° C, nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Fach dem in dem obigen Beispiel 2a) beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von 3~Chlor-2~mercaptopyridin-1-oxid anstelle von 5~Chlor~2-mercaptopyridin-1~oxid erhielt man 3-Chlor-2-[(5~rLitro-2-thiazolyl)-thioJpyridin-1-oxid,
Pp. 120° C (Zers.), nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Das 3~Chlor-2~mercaptopyridin-1-oxid wurde folgendermaßen
hergestellt.
Ein Gemisch aus 14,8 g 2,3-Dichlorpyridin, 23,7 g m-Chlorperbenzoesäure
und 400 cm Chloroform wurden 2 Tage bei R.aumtemperatur
gehalten und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit viermal je 200 cnr einer 1Obigen wässrigen Natriumcarbonatlösung
und 100 cur Wasser gewaschen. Es wurde dann mit
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8 mal 100 cm 2O^iger Salzsäure extrahiert und die vereinigten
Salzsäureauszüge wurden auf ein kleines Volumen eingeengt.
Der Rückstand wurde gut mit 80 cm 10^iger wässriger Watriumoarbonatlösung vermischt und das Gemisch mit viermal
je 80 cm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge
wurden dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen festen Rückstand von 2,3-Diehlorpyridin~1-oxid
erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet v/erden konnte.
Ein Gemisch aus 5>0 g 2,3-Dichlorpyridin-i-oxid, 3,1 g hydiatisiertem
Natriumhydrogensulfid und 50 cm Wasser wurde
2 h auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und
der entstehende feste Miederschlag isoliert und getrocknete
Er wurde dann gut mit 1 η Natriumhydroxid vermischt, das Gemisch filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert, wobei man wieder einen festen Niederschlag erhielt, der das gewünschte 3-Chlor~2-mercaptopyridin-1-oxid
war, Pp. 102 bis 106° C, nach Umkristallisieren aus 2~Propanol,
Zu einem Gemisch aus 0,196 g 3,5~Dichlor-2-mercaptopyridin-1-oxid,
0,054 g Hatriummethoxid und 15 cm Methanol wurden
0,209 g 2-Brom-5-nitrothiaζ öl gegeben und das entstehende
Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei man ein festes unlösliches Reaktionsprodukt erhielt, das isoliert wurde.
Es war 3,5-Dichlor-2- [(5-nitro-2-thiazolyl)thio]pyridin-1-oxid,
Fp. 121° C (Zers.) nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte 3,5-Dichlor~2-mereaptopyridin-1-oxid
wurde folgendermaßen hergestellt.
- 9 - " 409835/1043
Ein Gemisch aus 11,3 g 2-Brom-3,5-dichlorpyridin, 11,8 g
■7.
m-Chlorper "benzoesäure und 200 cm Chloroform wurde 8 Tage
bei Raumtemperatur gehalten. Es wurde dann mit 200 cm 1Obiger wässriger Hatriumcarbonatlösung und mit 100 cm
gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und g3~
trocknet. Die trockene lösung wurde dann auf eine Säule von 600 g Aluminiumoxid gegossen und die Säule mit 40 mal je
100 bis 150 cm Chloroform eluiert. Die ersten Fraktionen
wurden verworfen, die mittleren Fraktionen (19 bis 31) zusammengegeben und eingedampft, wobei man 2-Brom-3j5-dichlorpyridin-1-oxid,
Pp. 115 bis 116° C, erhielt.
Ein Gemisch aus 2,48 g 2-Brom-3>5"-dichlorpyridin~1-oxid,
2 g hydratisiertem Natriumhydrogensulfid und 25 cm Metiioxy-
athanol wurde 90 min unter Rückfluß erhitzt und eingeengt.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige lösung filtriert. Das J1Utrat wurde mit konzentrierter SaIssäure
angesäuert und der feste Niederschlag von· 3,5-Dichlor-2~
mercäptopyridin-1-oxid isoliert und getrocknet, Fp. 104 bis
107° C, nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
- Patentanspruch -
. 409835/1043
Claims (1)
- DIt. 7NG. F. WUKSTJIOFFDK.K.v.I'KCHMANNDK. ING. D. IlKiritKNSDII'L. ING. It. COKTZPATKNTANWi LTI8MÜNCJIKX OO SCIIWKItJ KUSTKASfiK TKLEFOX fOSll) ββ20 31 3 24 «70TRLtOUKME t raOTECTFATEXT ΜΓΚΓΚΒΚ1A-44 391Pa ten. tanspruch5~Mtro~2~thazolylthio~substituierte heterocyclisclie Verbindungen der allgemeinen FormelS-Hetin der Het eine 4-Meth.yl-2-pyridyl-1-oxidr-, 6-Methyl-2-pyri dyl-1 -oxid-, 3-Ch.lor~2-p,yridyl-i~o:rid-, 5-Glilor-2~pyridyl-1 -oxid-, 5-Broiü-2-pyridyl~1 -oxid- oder 3 > 5-Dichlor-2-pyridyl—1 -oxidgruppe bedeutet.62VI409835/1043
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