DE2366501C2

DE2366501C2 - 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2366501C2
Application number: DE2366501A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 6090 Rüsselsheim Jayme; Jaromir Dr. 6200 Wiesbaden Komarek; Werner Dr. 6238 Hofheim Mohler
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-16
Filing date: 1973-06-16
Publication date: 1983-11-24

Description

CH₃-C-A-HaI
O

(H)

in der A eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt, oder

b) Alkalimetallsalze von 7-Ä₂-3-methylxanthinen mit Λ,-halogeniden oder Di-Ä,-sulfat umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel III

(HI)

Es sind weiter au? der FR-PS 12 11 333 Arzneimittel bekannt, dre als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylreste in 1-, 3- und 7-Stellung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Mono-Hydroxyalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die anderen Alkylreste darstellen. Eine derartige Verbindung ist z. B. das 7-(/i-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxalkylverbindungen

in hergestellt.

Außerdem sind aus der DE-OS 18 10 705 Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der anderen sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart.

Gegenstand der Erfindung sind nun Verbindungen der Formel I

worin Λ, eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R₂ eine unverzweigte (<u-l)-Oxoalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind.

Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise,
a) Alkalimetallsalze von l-/?,-3-methylxanthinen mit Oxoalkylhalogeniden der Formel II

in der X eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R₁ und Hai die oben genannte Bedeutung haben, mit Alkaliacetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft.

CHj-C-A-HaI
O

(H)

in der A eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Hologenatom ist, umsetzt, oder

b) Alkalimetallsalze von 7-/?_:-3-methylxanthinen mit /^-halogeniden oder Di-/?,-sulfat umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel III

(IH)

Aus der DE-PS 12 33 405 sind 1,3-Dimethyl-7-oxoalkylxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Die Theophyllinderivate besitzen eine gute Wasser- und Lipoidlöslichkeit und zeigen als Arzneimittel eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität.

Es sind auch aus der DE-OS 19 11 279 Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Xanthinderivate enthalten, die gleiche oder verschiedene Alkylreste tragen, von denen wenigstens einer eine hydrophilisierende Gruppe wie -OH oder COOH aufweist. Es ist jedoch nicht offenbart, daß der hydrophilisierende Rest Oxoalkyl sein kann.

in der Λ'eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und Λ, und Hai die obengenannte Bedeutung haben, mit Alkaliacetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft.

Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150° C, vorzugsweise von 60 bis 120° C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen ■-fi5 auch in nicht-stöchiotnetrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise a) und b) kann man die Alkalimetallsalzc in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch.

Die Ketenspaltung bei der Arbeitsweise c) wird in üblicher Weise durchgeführt.

Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol. Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin. mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.

Als spezielle erfindungsgemäße Stoffe seien z. B. genannt das l-PropyI-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-Butyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-Isobuty!-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xamhin, das 1-Hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-Decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-ÄtLyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin sowie entsprechende Oxoheptylverbindungen.

Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, zeichnen sich bei geringer Toxizität durch gefäßerweiternde und/oder bronchospasmolytische Wirkungen aus. Die gefäßerweiternde Wirkung zeigt sich in einer teilweise erheblichen Förderung der Gehirndurchblutung.

Die Messung der Gehirndurchblutung (Cortex) wurde mittels einer Wärmeleitsonde an Katzen durchgeführt. Dabei wurde eine Methode verwendet, die sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente anlehnt [vgl. (1) Betz, E. et al.: Pflügers Arch, ges. Physiol. 288, 389 (1966); (2) Priebe, L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294, 3, 26 (1967); (3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. für Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968); (4) Betz, E.: Pflügers Archiv ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965); (5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand. Suppl. 14, 29 (1965); (6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972)].

Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen (Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht i. p.) vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralarterie mittels Statham-Element gemessen.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind für einige der hergestellten Oxoalkylxanthine die Wirkungsdauer

Tabelle 1

als Halbwertszeiten (= HWZ) in Minuten und die Wirkungsstärke als mittlere prozentuale Änderung (x) der Wärmetransportzahl im Vergleich zu entsprechenden Werten des Lomifyllins angegeben, η ist die Anzahl der untersuchten Tiere.

Zum Nachweis der bronchospasmolytischen Wirkung wurde in der von H. Konzeti und R. Rössler [Arch. exp. Path. Pharmac. 195, Seite 75 (1940)] beschriebenen Versuchsanordnung am Urethan-narko-

Hi tisierten, beatmeten Meerschweinchen durch i. v. Gabe von Acetylcholin (10mcg/kg), von Histamin (10mcg/kg) oder Serotonin (20mcg/kg) ein Bronchospasmus erzeugt. Die zu untersuchende Verbindung wurde in wäßriger Lösung 2 min. vor der Auslösung des Bronchospasmus injiziert. Die Wirkungsintensität wurde als ED₅₀ in mg/kg ermittelt, also als der Dosisbereich, der den experimentell erzeugten Spasmus um die Hälfte verringert. Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Überlegenheit von l-Propyl-3-me-

2i) thyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin gegenüber dem 1,3-Dimethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (= Lomifyllin). Die mittlere therapeutische Dosis von Lomifyllin ist doppelt so hoch wie bei der erfindungsgemäßen Verbindung, d. li., daß Lomifyllin bei der Behandlung von Bronchospasmen nur halb so wirksam ist wie 1-Propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin.

Tabelle 2

¹⁽⁾ Substanz ED_5n der bronchospasmoly- mittlere

tischen Wirkung therapeut.

in mg/kg (2 min. gegenüber Dosis in i.v. p.i.) Serotonin mg/kg i.v.

Acetyl- Histamin

-,<■ cholin

l,3-Dimethyl-7- ca. 5	ca. 10	10,8
(5-oxohexyl)- 10-25
xanthin
(= Lomifylin)
⁴⁽¹ l-Propyl-3-me- 3-10 1-3	3-10	4,8
thyl-7-(5-oxo-
hexyl)-xanthin

Substanz

Dosis

Änderung der Gehirndurchblutung

l-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl-xanthin

50 i.d.

28.0

LD_5n mg/kg (Maus)

	mg/kg	.V. .V. .V. .V. .V.	4 2 3 7 5	in % (.γ)	HWZ (min.)	948 p.o. 261 i.v. 300-600 i.p.
l,3-Dimethyl-7 -(5-oxohexyl)-xanthin (= Lomifyllin) (Vergleich)	1 2 3 4 10	.V. .V. .V.	9 2 15	+ 2.6 + 3.3 + 7.9 + 6.2 + 7.6	1.8 0.8 1.6 3.4 2.7	600 p.o. 300 i.p. 127 i.v.
l-Äthyl-3-methyl-7- (5-oxohexyl)-xanthin	2 3 5	.V. .V.	3 3	+ 6.3 + 7.5 + 10.5	7.1 1.6 11.7	1050 p.o. 200-300 i.p.
l-Propyl-S-methyl-?- (5-oxohexyl)-xanthin	1 3	.V. .V. .V.	2 2 1	+ 1.4 + 2.7	0.2 0.3	250-500 i.p.
1 -Isobutyl-S-methyl-?- (5-oxohexyl)-xanthin	1 2 5	.V .V.	3 2	+ 9.1 + 13.7 + 14.8	1.0 1.3 28.0	250-500 i.p.
l-Hexy!-3-methyl-7- (5-oxohexyl)-xanthin	1 2		+ 4.9 + 7.5	0.4 7.0

250-500 i.p.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral und rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäßen Xanthinderivate sind im Wasser so gut löslich, daß sie auch parenteral verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.

Beispiel 1

Eine Suspension von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin in einem Gemisch von 120 g Wasser und 72 g Methanol wird bei etwa 60° C mit 18 g Nat.'iumhydroxyd in Lösung gebracht und mit 55,5 g n-I ropylbromid versetzt. Nach 24stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und abgekühlt. Das nicht umgesetzte 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin wird abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der

Rückstand wird mit 4 ml 50%igei Natronlauge alkalisch gemacht und mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlös'ing wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol das l-n-Propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 76-78° C in 85%iger Ausbeute erhalten. Die Löslichkeit in Äthanol. Dimenthylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10%.

Beispie! 2

Ein Gemisch von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 75 g Wasser, 75 g Methanol. 18 g Natriumhydroxyd und 74,4 g n-Hexylbromid wird nach 4tägigem Sieden am Rückfluß in analoger Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 82,9 g eines Rohproduktes erhalten werden, das nach Vakuumdestillation (230-232° C/0,3 mm) l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5-cxohexyl)-xanthin in 90%iger Ausbeute liefert. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Diisopropyläther schmilzt die Substanz bei 35-38° C.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 106 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 100 g Wasser. 100 g Methanol. 24 g Natriumhydroxyd und 82 g Isobutylbromid wird nach 85stündigem Kochen mit 5 ml konz. Schwefelsäure angesäuert, noch weiter 1,5 Stunden am Rücknuß gekocht und von nicht umgesetztem 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanlhin (58,8 g) abfiltriert. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 57.7 g eines farblosen Rückstandes erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Diisopropyläther das 1 -Isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 96-97° C in 95%iger Ausbeute (bezo-

.1? gen auf umgesetztes 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin liefert.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin Λ, eine Alkygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R₂ eine unverzweigte (ω-1 )-Oxoalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind.
2. Arzneimittel mit gefäßerweiternder und/oder bronchospasmolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Alkalimetallsalze Ι-Λ,-3-methylxanthinen mit Oxoalkvlhalogeniden der allgemeinen Formel II