DE2365582A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamidocephalosporinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-acylamidocephalosporinverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporin-
verbindungen
Die Cephalosporine sind wertvolle Antibiotica für die Behandlung von pathogenen Infektionen bei Menschen und Tieren und
haben ferner verschiedene technische Anwendungsmöglichkeiten. Diese Produkte können aus Cephalosporinen, wie Cephalosporin C
und 7=t-Methoxy-7ß-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3~carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
hergestellt werden, die ihrerseits aus Fermentationsflüssigkeiten gewonnen werden, weiche
durch Züchten geeigneter Stämme von Mikroorganismen erzeugt werden. So kann z.B. Cephalothin aus Cephalosporin C
hergestellt werden, indem man die Aminoadipoylseitenkette durch eine 2-Thienylacetylgruppe ersetzt. 7ß-Thienylacetamido-7oi-~methoxy-3~carbamoyloxymethy
l-3-cephem-4 -carbonsäure,
- 1
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15 *»56 YB
ein wertvolles Antibioticum, kann aus 7~Aminocephalosporansäure oder 7o£-Methoxy-7ß-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-1t-carbonsäure
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren zur Herstellung von
Cephalosporinen leiden aber an verschiedenen Nachteilen. In erster Linie fallen die Cephalosporine bei der Fermentation in
niedriger Ausbeute an, und der Ersatz der Aminoadipoylgruppe erfordert eine Reihe von Verfahrensstufen, die sich technisch
schwer durchführen lassen. Es sind auch andere Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, bei denen man von dem Penicillinkern
ausgeht, sowie synthetische Methoden bekannt. Diese Verfahren lassen sich aber ebenfalls in technischem Massstabe schwer durchführen und liefern niedrige Ausbeuten an
den gewünschten Produkten. Daher hat man nach anderen Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen in grosstechnischem
Massstabe gesucht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren für die. Totalsynthese von Cephalosporinen zur Verfügung zu
stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als Zwischenprodukte
für die Herstellung von bekannten antibiotischen Cephalosporinverbindungen eignen.
Es wurde gefunden, dass sich 7-Azidocephalosporinverbindungen
nach dem folgenden Fliessdiagramm herstellen lassen:
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15 456
H2N
(ORJ
(Λ)
HCIIH
.P
(OR) (ID
Hierin hat B die Bedeutung H, CH5 oder OCH5.
Bei dem Verfahren (A) wird der Ausgangsstoff, ein cc-Aminophosphonoessigsäureester
(Ί), mit einem Thionoameisensäureester ssu
dem entsprechenden Thioformamidoester (II) umgesetzt. Als Ausgangsstoff
(I) können "bei dem obigen Verfahren verschiedene Ester verwendet werden. So eignen sich z.B. für dieses Verfahren
Phosphonoester, wie z.B. die niederen Dialkylester oder die Diarylester.
Zu repräsentativen Estern, die verwendet werden können, gehö-
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ren diejenigen, bei denen die Reste R gleich oder verschieden
eein können und z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Phenyl, Benzyl und dergleichen "bedeuten können. Die Carboxylgruppe
der Ausgangsphosphonoverbindung kann blockiert oder
geschützt sein, vorzugsweise durch eine Gruppe (R1), die sich
zum Schluss abspalten lässt, so dass man die freie Säureform
des Cephalosporins erhält, ohne den ß-Lactamring zu zerstören. Pur diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann
bekannt. Beispiele für geeignete Schutzestergrupperi sind Alkohole, Phenole und dergleichen. R1 ist vorzugsweise eine
Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. So kann R1 eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl
oder tert.Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl,
Suecinimidomethyl, Phenacyl, eine substituierte
Phenacylgruppe, wie p-Bromphenacyl, eine ß-substituierte
Äthylgruppe, wie 2,2,2-£richloräthyl, 2-Methylthioäthyl oder
2-(p-Methylphenyl)-äthyl, eine Alkeny!gruppe, wie 3-Butenyl,
Propenyl, Allyl usw., eine Alkoxyalkylgruppe,. wie Methoxymethyl, eine Aryloxyalkylgruppe, wie p-Methoxyphenoxymethyl,
eine Aralkyloxyalkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, Benzyl oder
eine substituierte Benzylgruppe, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl,
3,5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl oder
5t5-I>ichlor-4-hydroxybenzyl, Benzhydryl oder eine substituierte
Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl und dergleichen,
sein. Bevorzugte Schutzgruppen sind Methyl, tert.Butyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, p-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
p-Methoxybenzyl,* Benzhydryl, Methoxymethyl und p-Methoxyphenoxymethyl.
Beispiele für Ausgangsverbindungen (I) sind a-Aminodiäthylphosphonoessigsäureti^ichloräthylester,
cc -Aminodiphenyl phosphonoessigsäuretricnloräthylester, a-Aminodimethylphosphonoessigsäurephenylester,
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäure-pmethoxybenzylester,
a-Aminodiphenylphosphonoessigsäurebenzhydrylester, a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-tert.butyl-
.509826/0958
ester, α-Aminodipropylphosphonoessigsäure-tert.butylester,
cc-Aminodiphenylphosphonoessigsäuremethylester, α-Aminodiäthylphosphonoessigsäurephenacyl-
oder -p-bromphenacylester, a-Aminodimethylphosphonoessigsäuremethoxymethylester,
a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxyphenoxymethylester
und a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester.
Das Verfahren (A) zur Umwandlung der Verbindung (I) in das entsprechende Thioformamidoderivat (II) wird durchgeführt,
indem man den Phosphonoessigsäureester mit einem Thionoameisensäureester,
wie einem niederen Alkylester (Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bei Temperaturen von 0 bis
100° C umsetzt. Die Umsetzung kann z.B» mit Thionoameisensäureäthylester
bei 0° C durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man die Umsetzung im allgemeinen in inerten lösungsmitteln,
wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Hexan, durch. Die Umsetzung kann aber auch in Gegenwart von flüssigem
Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel zwecks Gewinnung
des gewünschten Produkts abgedampft.
Andere Verfahren zum Thioformylieren des oc-Aminophosphonoessigsäureesters
sind die folgenden:
(a) 0-Äthylthioformiat oder Ithylthionoformiat bei 0 bis 30° C
in Lösungsmitteln, wie CCl., CH2Cl2, HgS oder in Abwesenheit
von Lösungsmitteln; ' .
(b) Katriumdithioformiat oder Kaliumdithioformiat bei 0 bis·
30° C in Lösungsmitteln, wie H2O, H20-Äther, H20-Äthyl-
. alkohol oder H2O-Methylalkohol;
(c) H2S + HCN bei 0 bis 30° C. in Lösungsmitteln, wie Methylalkohol,
Äthylalkohol, V/asser, Wasser-Methylalkohol oder Wasser-Äthylalkohol.
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In der Stufe (B) des Verfahrens wird das Thioformamido-Zwischenprodukt
(II) mit einem substituierten Aceton der allgemeinen
Formel R1CH2COCH2X umgesetzt, in der R1 Wasserstoff,
eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Propoxy usw., einen Aryloxyrest (Phenoxy usw.)» einen Aralkyloxyrest (Benzyloxy
usw.), eine nied.Alkoxy-nied.alkoxygruppe, wie Methoxymethoxy,
eine heterocyclische Thiogruppe, wie 5-(1-Methyltetrazolyl)-thio
und 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio, Halogen (Chlor, Brom, Fluor), eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Isobutyryloxy
und dergleichen, einen Carbamoyloxyrest, einen N-substituierten Carbamoyloxyrest, einen N,N-disubstituierten
Carbamoyloxyrest, dessen Substituenten Alkylgruppen ("vorzugsweise
niedere Alkylgruppen mit 1 bis .6 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.Butyl, Hexyl) sein können,
einen halogenierten niederen Alkylrest (z.B.Trichloräthyl . usw.), einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
(z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), einen araliphatischen Rest (z.B. Benzyl, einen substituierten Benzylrest,
wie p-Methoxybenzyl, Phenethyl oder einen substituierten
Phenethylrest, wie p-Methoxyphenethyl, p-Aminophenethyl usw.)
oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor) bedeutet.. Als niedere Alkylgruppen werden hier solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bezeichnet. X ist Halogen (Brom, Fluor, Jod oder Chlor), Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen von 0 bis 50° Q in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels durchgeführt werden, um die entsprechende S-substituierte Thioformimidatverbindung (III) zu erhalten.
Die Umsetzung wird zweckmässig durchgeführt, indem man das Zwischenprodukt II mit dem halogensubstituierten
Aceton in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats, z.B. NaH, Kaliumcarbonat oder
von nicht-nukleophilen organischen Basen, wie Diazobicyclononan
und Bis-1,8-(dimethylamino)-naphthalin, bei Raumtemperatur
umsetzt. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen
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des FiItrats zur Trockne isoliert.
Repräsentative Beispiele von substituierten Acetonen, die in diesem Sinne verwendet werden können, sind Chloraceton,
i-Chlor-3-acetoxyaceton, 1-Chlor-3-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-2-propanon,
1,3-Dichloraceton, 1-Chlor-3-carbamoyloxyaeeton,
1-ChIOr^-(N-trichloräthylcarbamoyloxy)-aceton,
1-Chlor-3-methoxymethoxypropan-2-on, 1-Chlor-3-(NjN-di-p-methoxybenzylcarbamoyloxy')
-aceton, 1-Chlor-3-phenoxyaceton, 1-Chlor-3-(p-methoxybenzyloxy)-aceton, 1-Chlor-3-isobutyryloxy-2^propanon,
i-Chlor-3-benzyloxyaeeton, 1-Chlor-3-(p-nitrobenzyloxy)-aceton,
i-Brom-3-methoxymethoxyaceton und l-Chlor-3-methoxyaceton. Die substituierten Acetonverbindungen
sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Zum Beispiel wird 1-Ghlor-3-carbamoyloxyaceton
hergestellt, indem man i-Chlor-3-acetoxyaceton
in das Dimethylketal überführt, das letztere zu der 3-Hydroxyverbindung hydrolysiert und diese mit Matriumcyanat
vaiä Trifluoressigsäure in Methylenchlorid umsetzt. Ein anderes
Verfahren zur Herstellung des substituierten Acetons ist die Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid, die Umsetzung
des Säurehalogenides; zu dem entsprechenden Diazomethylketon und die Umsetzung des letzteren mit Chlorwasserstoff zu dem
Chlorinethylketon nach der folgenden Gleichung:
R1-CH2-COOH ^ R1-CH2-COCl —
R'-CH2COCHN2 ·
R'-CH2-COCH2Cl. " ·
Wenn man die als Zwischenprodukt erhaltene S-substituierte
Thioformimidatverbindung (III) mit einer Base, wie einem Alkalicarbonat
oder -hydrid, oder einer organischen Lithiumverbindung, wie Phenyllithium, umsetzt, geht sie in die entsprechende
Thiazinverbindung (IV) /Stufe G/ über. Die Thiazinverbindung
kann aber auch durch Kondensation des Thioformamidoderivats (II) und des substituierten Acetons in Gegenwart von
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mehr als etwa 1 Äquivalent der Base hergestellt werden. So bildet sich das Thiazin nahezu ausschliesslieh, wenn man 2
oder mehr Äquivalente Kaliumcarbonat hei der Kondensat!onsreaktion
verwendet. .
In der Stufe D wird, die Thiazinverbindung IT mit einem Azidoacetylreagens
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und vorzugsweise in einem Lösungsmittel hei Temperaturen von -78
bis +30° C zu der 7-Azidoverbindung (V) umgesetzt.
Die Azidoacetyl-Reaktionsteilnehmer von besonderem Wert haben die allgemeine Formel .
CH-COX
I ,
in der B Viasserstoff, Methyl oder Methoxy und X Halogen,
oder OSO2CH., bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise
bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa 0 C, in Gegenwart einer ausreichenden Menge einer Base» wie eines tertiären
Amins, durchgeführt, die als säurebindendes Mittel dient und ausserdem den Ringschluss zu der als Zwischenprodukt
entstehenden Thiazinverbindung katalysiert. So wird die Umsetzung zweckmässig durchgeführt, indem man eine Lösung des
Azids in Methylenchlorid zu einer kalten Lösung des Thiazine und eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, in dem gleichen
Lösungsmittel zusetzt, wobei das Amin in geringem Überschuss über die molare äquivalente Menge vorliegt. Das Reaktionsgemisch
wird in der Kälte gerührt, bis die Bildung der gewünschten 7-Azidocephalosporinverbindung vollständig verlaufen
ist. Azidoacetylhalogenid und 2-Azido-2-methylacetylhalogenid sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung von 2-Azido-2-methoxyacetylhalogeniden
und Azidoacetylsulfonaten wird nachstehend beschrieben.
509826/0958
Beispiele für repräsentative Thiazinverbindungen (IV) sind
5-Acetoxymethyl-6H-1 ,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester,
5-Methyl-6H-1 , 3-■·thiazin-4-carbonsäuremethylester,■
5-Benzyloxymethyl-6H-1 ,3-thiazin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthy!ester,
5-Carbamoyloxymethyl-6H-1 ,3-thiazin-4-car- bonsäur'e-p-methoxybenzylester,
5-Isobutyryloxymethyl-6H-1, 3-thiazin-4-carbonsäuremethoxymethylester,
5-(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyinethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester,
5-(ii-2,2,2-Trichloräthyl)-carbainoyloxymethyl-6H-1,
3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester und dergleichen. ■
Nach einem anderen Verfahren erhält man die gewünschte
7-Azidoverbindung (V) durch Umsetzung eines Gemisches der Acylver bindung (III) und der cyclischen Thiazinverbindung (IV)
oder der acyclischen Verbindung (III) als solcher mit dem Azidoacetyl-Reagens unter den beschriebenen Bedingungen. Meiai
die acyclische Verbindung (III) als solche mit dem Azidoacetylhalogenid
umgesetzt wird, ist anzunehmen, dass sich ein cyclisches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
bildet, und dass dieses Zwischenprodukt dann unter den Reaktionsbedingungen
Ringschluss· zu der gewünschten 7-Azidoverbindung (V) erleidet.
Wenn B ein Wasserstoffatom bedeutet, führt die Umsetzung mit dem Azidoacetyl-Reagens zur Bildung eines Ta-Azidocephalosporins;
wenn dagegen B den Methyl- oder Methoxyrest bedeutet,
509826/0958
15 456; \ .;>-^i; -■;■
"bildet sich bei der Umsetzung mit dem Azidomethoxyacetylhalo-
genid "bzw. dem Azidome thylacetylhalogenid eine 7ß-Azidover-"bindung. . . . - ..: :■ :-. j'. ... '■'- ■'--■'■.': . V;._"':.;.-;. '... /
Wie bereits erwähnt, kann der acyclische Ausgangsstoff für das Ihiazin oder ein Gemisch der acyclischen Verbindung mit
Thiazinverbindungen zur Herstellung des 7-Azidocephalosporins
verwendet werden. Vorzugsweise setzt man jedoch im allgeraei- .
nen das Asidoacetyl-Reagens mit dem Thiazin um, da man unter diesen.
Bedingungen die höchsten Ausbeuten an den gewünschten
-CephalospprinverMndungen erhält. "... " ' · ■- .·..·".
"·.-.-''·-* '■' ·'.. - - : "·''".".' ':■'■'■ · ■'■* ■"■-'■.;.'-:.';.- -; '"■·'-"
Bei' der oten beschriebenen Reaktionsreihe dient die Phospho- natgruppe
als aktivierende Gruppe und wird schliesslich bei.
: der Hei'stellung der als Zwischenprodukt dienenden Thiazinverbindung
abgespalten. Als Ausgangsstoff (I)' für die Umsetzung mit dem Tliiorioaiseisensäureester kann man auch andere Ausgangsverbindungen
mit aktivierenden Gruppen, v/ie ■ · ■..·■■
..·■ ■ -- " . ";."-. -PR5, -SR2J-S-R. oder -SiR5 ., ' . ' ' . ·.·/· ;
•verwenden, worin R einen niederen.Alkylrest (vorzugsweise · Methyl) oder einen Arylrest (z.B. Phenyl xisw.) bedeutet, und .
auch diese Gruppsn werden bei der Herstellung der Thiazinver-/
.bindting abgespalten. ..--■'-· .."'. ■ . ·'..·... ··... - -.. : 5 ;·' .
•Nach einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird, wenni ;
B ein "V/asserstoffatom ist, die dlr7o:-Azidoverbindung (V) zu "": der entsprechenden neuen ö1-7k-Aminoverbindung (VI) reduziert, -". '.··■··-■'-'■· -.-■·. .':"-'.- . .*·-·. ' ."" " - .-:. .
η :.
VX
0;982;6/·0..9
15 456 /J
Die Reduktion zur Aminoverbindung erfolgt z.B. zweckmässig mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie
Platinoxid, Aluminiumamalgam, Zink und Essigsäure oder Kupfer und Thiophenon nach, bekannten Methoden. Die Carboxylschutzgruppe
kann leicht nach bekannten Verfahren abgespalten werden, um die 7-Amino-3-CH2R'-3-cephem-4-carbonsäuren zu erhalten.
So werden z.B. die Benzhydryl-, tert.Butyl-, p-Methoxy-"benzyl-
und p-Methoxyphenoxymethylgruppen mit einer Säure, wie
Trifluoressigsäure, abgespalten, und die 2,2,2-Trichloräthylsowie
die Phenacylgruppe werden durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure abgespalten. Der Ausdruck "Schutzgruppe" oder
"Blockierungsgruppe" wird hier im Sinne der USA-Patentschrift 3 697 515 verwendet.
Die neuen 7oc-Azidocephalosporinverbindungen und die (für den
Pall B = Wasserstoff) aus ihnen erhaltenen 7cc-Aminocephalos
ρ or inverbindungen fallen als Gemische der d- und 1-Enantiomeren
an, die nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen zerlegt werden können. Die neuen dl-7a-Aminoverbindungen
oder die Ehantiomeren derselben können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren in die entsprechenden neuen
dl-7ß-Aroinocephalosporinverbindungen übergeführt werden, und
diese 7ß-substituierten Verbindungen können durch Acylieren in neue dl-Cephalosporine mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften
umgewandelt werden. Andererseits können, wie nachstehend gezeigt wird, die dl-7a-Azidoverbindungen auch in antibiotisch
wirksame,. 7-substituierte Cephalosporine, z.B. die 7-Methoxyv er bindung oder die 7-Methylver bindung, übergeführt
werden.
Ein Verfahren, nach dem die dl-7a-Azidoverbindungen in antibiotisch
wirksame 7-Methoxy- oder 7-Methylcephalosporine
übergeführt werden können, ist das folgende:
- 1t -509
8 26/0958
♦t
COOR,
CHO
VII
COOR,
VIII
K
C=N-
N /J-CH2R*
IX
COOR,
B H
H2N.
COOR,
- 12 -
50982 6/0958
15 456 - ;.;-;, / ·. fö : ■
■■ /;., 23 6;5.5 8 2-,
Das Verfahren kann loir ζ als aus drei Hauptverfahr ens stuf en zusammengesetzt
beschrieben werden: Die erste Stufe ist die Herstellung des Iminoderivats des 7-Aminocephalosporins. Dieses
Iminoderivat wird dann durch den ausgewählten Reaktionsteilriehiner
substituiert, der die Gruppe B (CH^ oder OCiLz)
liefert. Die Art des jeweiligen Reaktionsteilnehmers richtet sich nach, der Art der Gruppe. B. .Die dritte Stufe ist dann die
Regenerierung der Aminogruppe. ' '■'.-■ .-'.
Das. dl—7cc—Azido-Ausgangsaateriali v/ird nach bekannten Methoden
zu. dem dl—7a-Aminocephalosporin reduziert. Der für die Umsetzung
mit der 7oc-Aminoverbindung verwendete Reakti ons teilnehmer
YII .ist ein aromatischer Aldehyd," der gegebenenfalls mindestens
einen o- oder p-ständigen elektronegativen Substituenten aufweist.. Mit anderen Worten: Mindestens einer der Reste
J1 G und K kann eine Nitro-, Halogen-,. Sulfonyl-, Carboxyl- ·
äerivatgruppe, wie eine Ester- oder Amidgruppe, eine Cyangruppe und dergleichen sein. Die beiden anderen der Reste J",
G und K können entweder einer der- oben genannten elektronegativen Subs ti tu en ten oder Y/asserstoff sein.. Die bevorzugten
Beaktionsteilnehreer sind p-Hitrobenaaldehyd (in welchem Falle·
3 die lii tr ogruppe. bedeutet und G' und H Wasserstoff atome sind)
"und Benzaldehyd. ■ · ._■·'„."
3)as erfindungsgemässe Yerfahren lässt sich auch mit anderen
Car bonylver bin düngen, z.B. Aldehyden und Ketonen, wie Aceton, Hexafluo race ton oder Chloral, durchführen, die beständige
Iminoderivate bilden. Auch polycyclisch^ aromatische Aldehyde,
d.h.. solche mit- 2 oder 3 kondensierten Ringen, können
verwendet werden. " .'..'.■-
Das dl~7cc-Aminocephalosporin VI und der aromatische Aldehyd '
YII v/erden in einem inerten Lösungsmittel in ungefähr äqaiimolekularen
Mengen gemischt. Geeignete Lösungsmittel hierfür sind Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetra-
50 9 826/0 95 8
15 456 JlY
. hydrofuran, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Methylenchlorid,
Chloroform und dergleichen. Die Reaktion geht leicht bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur "bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels vonstatten. Da die Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion ist und da eines der Reaktionsprodukte
V/asser ist, wird das Wasser nach bekannten Methoden entfernt, damit es nicht an weiteren Reaktionen teilnehmen.kann.
Solche bekannten Methoden sind z.B0 die azeotrope Destillation, Molekularsiebe, chemische Bindung durch Kaliumcarbonat,
Magnesiumsulfat usw. oder die Verwendung von Borsäureestern.
Die jeweilige Methode richtet sich nach den Parametern der Reaktion. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
wird die Umsetzung beendet. Dann wird das Iminoderivat YIII gewonnen und für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
In der nächsten Verfahrensstufe erfolgt die Substitution der •Gruppe B an dem dem Iminostickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom.
Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines der oben genannten Lösungsmittel,
und ausserdem in Gegenwart eines Aktivierungsmittels in Form einer organischen oder anorganischen Base.
Als Aktivierungsmittel kann man verschiedene organische oder anorganische Basen verwenden. So eignen sich tertiäre niedere?
Alkylamine, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und gleich
oder verschieden sein können. Auch Pyridin kann verwendet werden. Ebenso kann man Lithiumalkyle und Lithiumaryle, wie
Lithiumalkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. tert.Butyllithium
oder Phenyllithium, verwenden. Ebenfalls geeignet sind Natriumhydrid, Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid,
und Kalium-tert.butylat.
Das Aktivierungsmittel wird zu der Lösung der Verbindung VIII
bei einer tiefen Temperatur (-100 bis 0° C und vorzugsweise
509826/0958
15 456 /*
-100 "bis -60° C) in einer inerten Atmosphäre zugesetzt. Die
Menge an Aktivierungsmittel soll ausreichen, um eine starke Farbänderung in der Lösung hervorzurufen. Die Farbe ist ein
Anzeichen dafür, dass die aktivierte Form der Verbindung VIII vorliegt.
Die aktivierte Verbindung VIII wird nicht isoliert, sondern der nächste Reaktionsteilnehmer wird unmittelbar zum Reaktionsgemisch
zugesetzt.
Die Art des Reaktions teilnehmers, der für die Umsetzung mit
der aktivierten Verbindung VIII zwecks Einführung der Substituentengruppe B verwendet wird, richtet sich nach der Art
der Gruppe B.
Venn B die Methoxygruppe ist, kann man Dimethylperoxid,
Methyl-tert.butylperoxid, Methylphenylsulfenat, o-Methyldimethylsulfoxoniummethosulfat
oder N-Methoxypyridiniummethosulfat
verwenden. Eine andere Me-thode zur Einführung der OCH,-Gruppe ist die Umsetzung der aktivierten Verbindung VIII
mit einem Halogenierungsmittel, wie ΪΓ-Bromsuecinimid, und anschliessende
Methanolyse. Wenn B die Methylgruppe ist, verwendet man die folgenden Reaktionsteilnehmer: Methylsulfat,
Methylchlorid, Methylbromid und Methyljodid.
Sobald' die Verbindung IX hergestellt ist, wird der Iminorest
in den Aminorest der Verbindung X übergeführt.
Die Regenerierung der Verbindung X aus der Verbindung IX erfolgt durch Umsetzung der Verbindung IX mit einem Amin in Gegenwart
eines sauren Katalysators. Als Amin kann man Anilin, Hydrazin oder Hydrazinderivate, wie Phenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin
und dergleichen, verwenden. Der saure Katalysator kann eine der üblicherweise verwendeten starken
organischen oder anorganischen Säuren sein, wie Salzsäure
- 15 -
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15 456 A
oder p-Toluolsulfonsäure. Eine "bevorzugte Kombination ist die
Verwendung von Anilin-hydrochlorid, welches gleichzeitig als
Amin und saurer Katalysator wirkt. Eine andere bevorzugte Kombination
besteht aus 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionsbedingungen für die Regenerierung werden so gewählt, dass keine unerwünschte Hydrolyse oder
Ringspaltung erfolgt; vorzugsweise arbeitet man in einem niederen Alkanol (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wie Methanol,
Äthanol und dergleichen; jedoch kann man auch andere.Lösungsmittel,
wie Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid, verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur. Die relativen Mengen
von Säure und Amin richten sich nach dem jeweiligen Aldehyd VII und dem verwendeten Amin, da die Regenerierung
eine Gleichgewichtsreaktion ist. Die Wahl der richtigen Mengen an Reaktionsteilnehmern ist dem Fachmann geläufig. Die Verbindung
IX kann mit PaGIp in Gegenwart von Wasser hydrolysiert
werden.
Die bei diesen Umsetzungen hergestellten Verbindungen VIII und IX können zur Herstellung wertvoller antibakterieller Mittel
verwendet werden, die gegen gram-positive und auch gegen gramnegative Bakterien wirksam sind. Wenn die Aminogruppe der Verbindung
X, wie nachstehend beschrieben, acyliert wird, weisen die Produkte Aktivität gegen gram-negative Mikroorganismen
auf.
Ein anderes Verfahren, um die neuen dl-7-Azidoverbindungen in
antibiotisch wirksame 7-Methoxycephalosporine überzuführen,
ist das folgende: ·
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456
R S.
COOR1 1(VI)
(V)
ν-
COOR,
i J-CH2R
CH2R1
COOR,
(XU)
OCH- H
!H2Rt
OR,
XIII
OCH3
COOH
OH
XV
XVII
- 17 -
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In den obigen Gleichungen entsprechen die Substituenten den
obigen Definitionen. . .
Bei dem oben skizzierten Verfahren wird die neue dl-7-Azidoverbindung
Y zu dem 7-Aminocephalosporin VI reduziert. Die
7-Äminoνerbindung wird durch Umsetzung mit Nitrit in den entsprechenden
7-Diäzocephalosporinsäureester übergeführt. Obwohl in dem obigen Pliessdiagramm die 7oc-Aminoverbindung dargestellt
ist, kann man in der gleichen Reaktionsfolge auch das 7ß-Cephalosporin verwenden, welches sich durch Epimerisierung
der 7a-Aminoverbindung bildet, und zu den antibiotisch
wirksamen 7-Methoxycephalosporlnen gelangen. Der 7-Diazocephalosporansäureester
XI wird dann mit Bromazid, Ghlorazid oder Jodazid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Aminazids,
zu dem Zwischenprodukt 7-Halogen-7-azidocephalosporansäureester
XII umgesetzt, der durch Reaktion mit einem geeigneten nukleophilen Reaktionsteilnehroer in den gewünschten
7-0CH,-7-Azidocephalosporansäureester XIII umgewandelt wird. Dieses Zwischenprodukt wird in einer Stufe reduziert und
acyliert, wobei man den substituierten Cephalosporansäureester
XVI erhält, aus dem dann durch Abspaltung der Esterschutzgruppe
die Cephalosporansäure oder ein Salz derselben
XVII hergestellt wird. Nach einem anderen Verfahren kann man, wie das Fliessdiagramm zeigt, den 7-0CH,-7-Azidocephalosporansäureester
XIII zu dem 7-0CH,-7-Aminocephalosporansäureester XIV reduzieren, der dann durch Acylierung in den
7-0CH-z-7-Acylaminocephalosporansäureester XVI übergeführt
werden kann. Ein anderes Verfahren besteht darin, die Ester- " gruppe der Verbindung XI¥ abzuspalten, um die freie Säure XV
zu erhalten, die dann zu dem gewünschten substituierten Cephalosporin oder einem Salz desselben acyliert werden kann.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann leicht nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann man eine
Aralkylgruppe, wie die Benzylestergruppe, durch Reduktion abspalten,
eine Silylestergruppe kann durch Hydrolyse zur
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freien Säure oder zu einem Salz derselben abgespalten werden,
und eine Benzhydrylgruppe lässt sich, leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abspalten. Bei
diesem Verfahren kann man auch andere Ester verwenden, deren Estergruppen sich leicht unter Bildung der freien Säure abspalten
lassen, wie den Trichloräthylester, den Phthalimidomethylester, den Succinimidomethylester, den p-Methoxybenzylester,
den p-Nitrobenzylester, den Phenacylester, den
tert.Butylester und dergleichen. Ebenso kann, wie oben erörtert,
der 3-ständige Substituent an dem /S1 -Cephamkern nach
bekannten Verfahren'variiert werden, um wertvolle Cephalosporine
zu erhalten. ·
Die Diazotierung des 7-Aminoesters erfolgt nach bekannten Verfahren.
Zweckmässig wird die Diazotierung in einem wässrigen oder wässrig-organischen Lösungsmittel, z.B. durch Umsetzung
mit Natriumnitrat in Gegenwart einer Säure oder durch Umsetzung mit organischen Uitriten, durchgeführt. Geeignete organische
Lösungsmittel sind solche, die keine reaktionsfähigen ¥asserstoffatome enthalten. Beispiele für solche Lösungsmittel
sind Methylenchlorid, Äther, Benzol, Toluol, Chloroform und dergleichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen
zwischen etwa 0 und 50 C, am bequemsten bei Raumtemperatur,
durchgeführt. Die gewünschte Diazoverbindung lässt sich leicht nach bekannten Verfahren isolieren.
Die Herstellung des Halogenazids erfolgt durch Umsetzung der
Diazoverbindung mit einem Halogenazid bei Temperaturen zwischen etwa -25 und +50° C, bis die- Bildung der gewünschten Verbindung
vollständig erfolgt ist. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt,
das sich gegen die Reaktionsteilnehmer indifferent verhält.
Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die keine reaktionsfähigen Wasserstoffatome enthalten, wie Z0B.
Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Äther und derglei-
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15 456
chen oder Gemische solcher Lösungsmittel. Im allgemeinen wird
die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines zweiten Azids, wie Lithiumazid oder eines tertiären Ammoniumazids, z„B. Triäthylammoniumazid,
durchgeführt, da unter diesen Bedingungen die Bildung der unerwünschten 7-Dibromverbindung unterdrückt
wird. Das Halogenazid wird in geringem Überschuss über die
stöchiometrisch erforderliche Menge zugesetzt. Die Menge des zweiten Azids ist nicht besonders ausschlaggebend; im allgemeinen ist es zweckmässig,- dieses Azid ebenfalls im Überschuss zu verwenden, um eine möglichst hohe Ausbeute an der gewünschten Halogenazidverbindung unter den günstigsten Bedingungen zu erhalten. Each Beendigung der Bildung des Halogenazids wird
das Produkt gewonnen und kann weiter nach bekannten Verfahren, z.B. durch Chromatographie, gereinigt werden.
stöchiometrisch erforderliche Menge zugesetzt. Die Menge des zweiten Azids ist nicht besonders ausschlaggebend; im allgemeinen ist es zweckmässig,- dieses Azid ebenfalls im Überschuss zu verwenden, um eine möglichst hohe Ausbeute an der gewünschten Halogenazidverbindung unter den günstigsten Bedingungen zu erhalten. Each Beendigung der Bildung des Halogenazids wird
das Produkt gewonnen und kann weiter nach bekannten Verfahren, z.B. durch Chromatographie, gereinigt werden.
Die nächste Stufe des Verfahrens ist der Ersatz des Halogensubstituenten
durch eine Methoxygruppe. Zu diesem Zweck, wird das Halogenazid mit einem Stoff umgesetzt, der imstande ist,
eine OCH^-Gruppe zu liefern, die das Halogenatom ersetzt.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines, nichtreaktionsfähigen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Äther, Petroläther und dergleichen; auch in diesem Falle sind Lösungsmittel, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten, zweckmässig zu vermeiden. So kann man als nukleophiles Verdrängungsreagens Methanol verwenden, in welchem Falle die Halogengruppe durch Einführung einer
Methoxygruppe verdrängt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Schwermetallkations, wie eines Silbersalzes, durchgeführt.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines, nichtreaktionsfähigen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Äther, Petroläther und dergleichen; auch in diesem Falle sind Lösungsmittel, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten, zweckmässig zu vermeiden. So kann man als nukleophiles Verdrängungsreagens Methanol verwenden, in welchem Falle die Halogengruppe durch Einführung einer
Methoxygruppe verdrängt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Schwermetallkations, wie eines Silbersalzes, durchgeführt.
In der nächsten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens wird die 7-Azido-7-0CH^-Verbindung zu der entsprechenden 7-Amino-7-OCH^-Verbindung
reduziert. Die Reduktion kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden; vorzugsweise erfolgt die
Reduktion der Azidogruppe zur Aminogruppe jedoch durch kata-
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lytisches Hydrieren an einem Edelinetallkatalysator, wie Platin,
Palladium oder Oxiden dieser Metalle. Die Verfahren werden auf
"bekannte Art durchgeführt. Andererseits kann man die Reduktion auch in Gegenwart eines geeigneten Acylierungsmittels durchführen,
wobei man die gewünschte T-Acylamido-T-OCH^-Verbindung
erhält. Die 7-Aminoverbindung kann mit geeigneten Acylierungsinitteln
nach bekannten Verfahren zu der gewünschten 7-Acylamidoverbindung umgesetzt werden, wie nachstehend beschrieben.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die neuen al—7ß-Aminocephalosporinverbindungen zu den entsprechenden
neuen dl^ß-Acylamidoeephalosporinverbindungen acyliert
werden, die gegen pathogene gram-negative und gram-positive Bakterien: aktiv sind. Die Acylierung der neuen dl-7a-Aminocephalosporine
führt zur Bildung von neuen dl-7a-Acylaiaidoverbindungen,
die nach bekannten Methoden in neue, antibiotisch wirksame dl-Tß-Acylamidocephalosporine übergeführt v/erden können.
Die neuen dl-T-Acylamidocephalosporine können nach bekannten
Verfahren in die entsprechenden d- und 1-Isomeren zerlegt
v/erden. Wie bereits erwähnt, können die neuen dl-7a-Azido- oder dl-7cc-Aininocephalosporinverbindungen in die entsprechenden
d- oder 1-Isomeren zerlegt werden, die ihrerseits nach bekannten Verfahren in wertvolle Cephalosporine übergeführt
werden können. . ·' ; .
Die neuen dl-7cc- oder -7ß-Cephalosporine gemäss der Erfindung
haben die allgemeine Formel --.-·-·- .
CCX)H . "
und umfassen auch Salze und Ester der Säuren, wobei R1 die
obige Bedeutung hat und Ac eine Acylgruppe," z.B. eine solche
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Acylgruppe "bedeutet, wie sie sich bei den bekannten Penicillinen und Cephalosporinen findet. Gemass einer bevorzugten Ausführungsform
hat die Gruppe Ac die allgemeine Formel
R,—CH-G
s t
in der T Wasserstoff, Halogen, Amino, Guanidin, Phosphono,
Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino und R, Wasserstoff, Phenyl, einen substituierten Phenylrest, einen
N-substituierten Acetimidoylaminorest, wie den N-(Phenylacetimidoyl)-aminorest, einen monocyclischen heterocyclischen 5-
oder 6-gliedrigen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatomen im Ring, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, Phenyloxys, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen, niedere Alkylreste (1 bis 6 Kohlenstoffatome) oder die Cyangruppe bedeutet und die Substituenten der R^-Gruppe Halogen, Carboxymethyl, Guanidino,
Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Meth- oxy oder Methyl sein können. Besonders bevorzugt werden Acylgruppen, bei denen X Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R, Phenyl, einen niederen Alkylrest oder einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff-Heteroatomen bedeutet. Als
bevorzugte Substituenten R, sind erwähnenswert Thiazolyl,
Thienyl, Puryl, N-(Phenylacetimidoyl)-amino und Phenyl.
Hydroxy, Tetrazolyl, Carboxy, SuIfο oder SuIfamino und R, Wasserstoff, Phenyl, einen substituierten Phenylrest, einen
N-substituierten Acetimidoylaminorest, wie den N-(Phenylacetimidoyl)-aminorest, einen monocyclischen heterocyclischen 5-
oder 6-gliedrigen Ring mit einem oder mehreren Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatomen im Ring, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, Phenyloxys, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen, niedere Alkylreste (1 bis 6 Kohlenstoffatome) oder die Cyangruppe bedeutet und die Substituenten der R^-Gruppe Halogen, Carboxymethyl, Guanidino,
Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Meth- oxy oder Methyl sein können. Besonders bevorzugt werden Acylgruppen, bei denen X Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder Carboxy und R, Phenyl, einen niederen Alkylrest oder einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff-Heteroatomen bedeutet. Als
bevorzugte Substituenten R, sind erwähnenswert Thiazolyl,
Thienyl, Puryl, N-(Phenylacetimidoyl)-amino und Phenyl.
Es wurde nun gefunden, dass neue dl-7ß~Azido-7-methoxycephalosporinverbindungen
und Tß-Azido-T-methylcephalospormverbindungen
hergestellt werden können, indem man einen
5-substituierteη 6H-1,J-Thiazin—^-carbonsäureester mit einem
2-Azido-2-methoxyacetyl-halogenid oder einem 2-Azido-2-methylacetylhalogenid nach der folgenden Gleichung umsetzt,
5-substituierteη 6H-1,J-Thiazin—^-carbonsäureester mit einem
2-Azido-2-methoxyacetyl-halogenid oder einem 2-Azido-2-methylacetylhalogenid nach der folgenden Gleichung umsetzt,
- 22 -
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CII-COX
in der R1, R' und T die obigen Bedeutungen haben und B eine
Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet. · ■ '
Geiaäss "einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die
neuen dl-7ß-Azido-7-methoxy- und dl-7ß-Azido-7-methylcephalo~
sporinverbindungen, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,
vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid, zu den entsprechenden dl-7ß-Amino-7-methoxy- bzw.
dl-7ß-Amino-7-iDethylcephalosporinverbindungen reduziert. Die
racemischen 7ß-Azidoverbindun,gen gemäss der Erfindung können nach bekannten Methoden für die Zerlegung von Racematen in
ihre einzelnen Isomeren zerlegt, werden. Ebenso können die
durch Acylierung der dl-7ß-Aminoverbindungen erhaltenen dl-Cephalosporinverbindungen
optisch zerXegt werden.
Die neuen dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporinverbindungen und
dl-^7ß-Azido-7-methyl-cephalosporinverbindungen können in neue
racemische 7ß-Acylamido-7-methoxy- bzw. -7-methylcephalosporinverbindungen
umgewandelt werden. Zu diesem Zweck wird das Azid der entsprechenden 7ß-Arainoverbindung reduziert und das
dabei erhaltene Zwischenprodukt zu dem entsprechenden neuen dl-7ß-Acylamido-7-methoxycephalosporinester bzw. 7ß-Äcylamido-7-methylcephalosporinester
acyliert, aus dem dann durch Abspalten der Esterschutzgruppe die freie Säure oder deren Salze
erhalten werden. Die neuen racemischen Verbindungen gemäss der Erfindung können also zur Herstellung von racemischen
Cephalosporinen, wie 7-Methoxy-7ß-phenylacetamidocephalosporansäure, 7-Methyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxy-
- 25 -509826/0958
15 456
Bethyl-3-cephein-4-carbonsäure, 7-Methoxy-7ß-(2-amido)-3-carbamoylo27methyl-3-cephem--4-carbonsäure
und deren Salzen, verwendet werden. Diese Produkte sind gegen verschiedene
gram-negative und gram-positive Krankheitserreger wirksame Antibiotica. Diese Racemate können auch nach bekannten
Verfahren in ihre einzelnen Isomeren zerlegt werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können daher
die neuen dl^ß-Arainocephalosporinverbindungen zu neuen
dl-Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
COOII
und Salzen sowie Estern derselben acyliert werden, wobei R1
die obige Bedeutung hat, B eine Methyl— oder Methoxygruppe
und Ac eine Acylgruppe der obigen Definition bedeuten, wie
im Falle der bekannten Penicilline und Cephalosporine. DjLe obigen dl-Cephalosporinverbindungen sind gegen gram-negative ■
■und gram-positive Bakterien aktiv. Die Eacemate gemäss der Erfindung,
die etwa die halbe Aktivität des besonders in Betracht kommenden Isomeren aufweisen, können nach bekannten
Methoden zerlegt werden,, so dass man das aktive Enantiomere
erhält. . \ . .·
Die neuen dl-Cephalosporine gemäss der-Erfindung v/erden durch
Acylierung der entsprechenden substituierten neuen dl-7-Aiüinocephalosporansäureverbindungen
hergestellt. Diese Ausführungsform der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert
werden: "
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0RI8SNÄL INSPECTED
15 456
XVIII j
COOR,
XIX
COOM
XX
XXI
worin B ein Wasserst off atom, eine Methoxy- oder KTe thy !gruppe,
M ein Wasserstoff atom, ein Metallkation oder ein Amin bedeutet,
R1 und Ac die obigen Bedeutungen haben und R^ eine
Schutzgruppe bedeutet. Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird
der dl-7a- oder -Tß-Aminocephalosporansäureester XYIII zu dem
entsprechenden Cephalosporinderivat XIX acyliert, aus dem durch Abspaltung der Schutzgruppe das gewünschte Cephalosporin
XXI oder ein Salz desselben hergestellt wird. Man kann aber auch zunächst die Schutzgruppe von dem Aminocephalosporin
abspalten, so dass aus diesem die entsprechende Säure oder ein Salz derselben XX entsteht, welches dann zu dem gewünschten
Cephalosporin oder einem Salz desselben acyliert wird. ■
Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäureverbindung lässt
sich leicht durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid (Chlorid oder Bromid) oder einem funktionellen
Äquivalent desselben, wie einem Säureanhydrid,
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509826/0958
einem gemischten Säureanhydrid mit anderen Carbonsäuren und
insbesondere niederen aliphatischen Estern von Carbonsäuren, einer Carbonsäure in Gegenwart eines Carbodiimide, wie
1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, einem aktivierten Ester und dergleichen,
oder durch enzymatisch^ Acylierung nach für die Herstellung der bekannten Cephalosporine angewandten Acylierungsmethoden
durchführen.
Die zu acylierende 7-substituierte 7-Aminocephalosporansäureverbindung
kann zweckmässig. eine Verbindung mit einer Esterschutzgruppe,
wie der Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-,
Phenacyl- oder Methoxymethylester, sein, und
die Estergruppe wird dann nach bekannten Verfahren unter Bildung "des gewünschten Cephalosporins oder eines Salzes desselben
abgespalten. Wenn. z.B. die Schutzgruppe eine Benzhydrylgruppe ist, lässt sich diese leicht durch Umsetzung mit
Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abspalten. Eine andere Möglichkeit besteht darin, den 7-Aminocephalosporansäureester
zunächst nach diesem Verfahren in die freie Säure umzuwandeln und das Salz der freien Säure, wie das Natriumsalz
oder ein Aminsalz, nach den gleichen Methoden, die auch zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure
zu den verschiedenen Penicillinen und Cephalosporinen angewandt werden, zu acylieren.
Es ist darauf hinzuweisen, dass der Substituent in der Stellung
Nr. 3 des Cephalosporinkeins sich leic't... nach bekannten
Methoden in andere Substituenten R' umwandeln oder durch solche ersetzen lässt. Wenn man z.B. die 3-aceuoxymethyl-substituierten
Cephalosporansäureester gemäss der Erfindung mit einem geeigneten pLeaktionsteilnehmer oder einer geeigneten
Kombination von Reaktionsteilnehmern umsetzt, ist es möglich,
die Acetoxygruppe in der Stellung Nr. 3 des Cephalosporinkerns durch verschiedene Substituenten zu ersetzen. Geeignete
Reaktionsteilnehmer hierfür sind zoB. Phosgen und ein sekundäres
Amin, Isocyanate, Alkalitoluolsulfinate, Alkaliazide,
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Polyhydroxybenzol, niederes N-Alkylindol, Thioharnstoff,
Mercaptane, Phosphorpentachlorid, Thiocyanate, Cycloalkylxanthate,
Pyridin, Thiobenzoesäure, N-Alkyl- und Ν,ΪΤ-Dialkylthioharnstoffe
oder Alkali-N-alkyl- und -N,N-dialkylthiocarbamate
und dergleichen.
Durch Umsetzung mit einer q_uartären Ammoniumverbindung, wie
Pyridin, wird z.B. 3-Acetoxycephalosporin in die entsprechende 3-Pyridinomethylverbindung übergeführt. Wenn man andererseits
die 3-Acetoxycephalosporine mit Citrus-acetylesterase
"behandelt, werden sie in die entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen
umgewandelt, die dann zu anderen 3-Acyloxyme
thy !verbindungen einschliesslich Carbamoyloxymethylverbindungen oder Acylthiomethylverbindungen acyliert werden können.
In ähnlicher Weise werden andere 3-substituierte Cephalosporinverbindungen
nach an sich bekannten T/erfahren hergestellt.
Eine Methode zum Einführen eines N,F-I)i-nied.alkylcarbamoyloxymethylrestes
oder eines heterocyclischen Aminocarbonyloxy-Eethylrestes
in die Stellung Nr. 3 der erfindungsgemässen Produkte besteht darin, dass man ein 3-Hydroxymethylanaloges
und eine 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporansäure
in Gegenwart einer Base mit Phosgen und einem niederen Dialkylamin behandelt. Auf diese Weise kann
man die folgenden Produkte erhalten: Natrium-dl-3-(li,lT-dimethylcarbamoyloxymethyl)-7-methoxy-7-(2-thieny
!acetamido )-decephalosporanat und Natrium-dl-3-(pyrrolidinylcarbonyloxymethyl)-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat.
Die N-monosubstituierten Carbamoyloxymethylcephalosporinprodukte
erhält man durch Umsetzung eines 3-Hydroxymethyl-7-amidodecephalosporanats"
mit einem geeigneten -Isocyanat. Auf diese Weise erhält man Natrium-dl-3-(N-methylcarbainoyloxymethyl)-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat
durch Umsetzung von Natrium-dl-3-hydroxymethyl-7~methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat
mit Methylisocyanat- in
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Gegenwart von Natriumbicarbonat.
Die iznsubstituierte Carbaraoyloxyraethylverbindung lcann durch
Spalten einer N-ioono- oder -disubstituierten Carbamoyloxymethylverbindung,
wie einer NjN-Di-p-methoxybenzylcarbaraoyloxynethylverbindung
oder einer IT^^^-Trichloräthylcarbanioyloxyme
thy !verbindung, gewonnen werden. Eine andere Methode zur
Herstellung der Carbamoyloxymethylgruppe in der Stellung Ur-,- 3 besteht darin, dass man das- 3-Hydroxyiaethylanaloge mit
Srichloracetylisocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat umsetzt
und das.Produkt hydrolysiert. \ ;/ '. .. · :. · '■; '- '..■■ -·..··
Nach einer \^reiteren A.usführungsform der Erfindung erhält man
den als Ausgangsstoff bei dem oben-beschriebenen Verfahren
verwendeten a-Aminophosphonoessigsäureester (I) durch die.
nachstehend dargestellte Reaktionsfolge: . · '. ·" .""
·.- CH2C6H5 "·■·". ■
XXII
5 2
: XXIII
HClH0N £> (OR)
(0R)
(OR)
XXVI
(OR)
C6H5CH=N. T(OR)
XXVII
.C^H1-CII=H 1^(OR)
CO2R1
XXVIII
5 O 9 8 2 6/'.Q .9.5 8
15 456 Oq
Hierin ha„en H mi R, aie oSen Bedeuten. . 2 3 6 5 5 8 2
Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird zunächst Benzylamin
mit Formaldehyd zu 1,3,5-Iribenzyl-s-hexahydrotriazin XXIII
umgesetzt. Die letztere Verbindung reagiert mit einem disubstituierten Phosph.it unter Bildung des Phosphonats XXIY. Diese
Reaktion erfolgt zweckmässig durch Erhitzen eines Gemisches des di substituiert en Phosphits mit dem Triazin auf 100 C bis
zur vollständigen Bildung des gewünschten Zwischenprodukts, welches zweckmassig als Säuresalz, wie als Hydrochlorid, isoliert
wird. Durch Reduzieren des' als Zwischenprodukt erhaltenen Säuresalzes des N-Benzylaminomethylphosphonats in Gegenwart
von Palladium auf Kohle erhält man das Salz der entsprechenden Aminoverbindung XXY. Dieses Säuresalz wird durch "umsetzung
mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, in das Amin übergeführt. Nach dem Entfernen des
Ammoniumsalzniederschlages lässt' sich das gewünschte Produkt leicht durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnen. So erhält
"man den Aminome thy lphos phonsäur ees ter XXYI. Es besteht auch
die Möglichkeit," das Säuresalz XXY mit wässrigem Dikäliumphosphat
zu neutralisieren und das freie Amin XXYI mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zu extrahieren.
¥enn man das letztgenannte Produkt mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, umsetzt, erhält man die entsprechende
Schiffsche Base XXYII, die durch Reaktion mit einer starken Base, wie einer organischen Lithiumverbindung, z.B0 Phenyllithium,
und anschliessende Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester in das- Imin XXVIII übergeführt wird. Wenn
man dieses Imin mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat oder mit p-Toluolsulfonsäure- ·
hydrat in Äther behandelt und das entstehende Säuresalz des Amins dann neutralisiert, erhält man den gewünschten a-Aminophosphonoessigsäureester
(I).
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ZO
1,3,5-Tribenz7/"l·—s-hexahydrotriazin
Eine lösung von 110 ml (1 Mol) Benzylamin in 100 ml absolutem
Äthanol wird unter Rühren schnell mit 75 ml (1 Mol) 37-prozentiger
wässriger Formaldehydlösung versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt dabei auf 83° C und sinkt dann wieder.
Nach 2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zu 1000 ml Petroläther zugesetzt, zweimal mit je 300 ml Wasser und dann
mit 300 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält ein klares Öl (117,5 g)» das beim Kratzen
erstarrt. Durch unkristallisieren des Rohprodukts aus Petroläther
erhält man 103,0 g 1,3,5-TrIbenzyl-s-hexahydrotriazin;
P. 48-50° C; IR (CCl4) 1495, 1456, 1362, 1172, 1124, 1020,
924.und 699 cm"1; KMR (CDCl5)T 6,62 (s, 6, CH2), 6,38 (s, 6,
CH2) und 2,78 (s, 15, ArH). ' .
If-Benzylaminomethylphosphonsäurediäthylester'
Ein Gemisch aus 57,5 g (0,416 Mol) Phosphorigsäurediäthylester und 49,6 g (0,139 Mol) 1,3,5-Tribenzyl-s-hexahydrotriazin
wird 6 Stunden in einem durch ein Trockenrohr gegen das Eindringen von Feuchtigkeit geschützten Kolben auf 100 C erhitzt
und dann allmählich übernacht auf Raumtemperatur erkalten gelassen. Durch Chromatographie des Rohprodukts an 2270 g
Kieselsäuregel (eingefüllt unter Methylenchlorid) bei Verwendung von 3-proζentigem Methanol in Methylenchlorid zum Eluieren
erhält man 63»2 g H-Benzylaminomethylphosphonsäurediäthylester
als blassgelbe, bewegliche Flüssigkeit; IR (CCl,) 1244, 1062, 1034, 966 und 698 cm~1; KMR (CDCl5) ~c 8,70 (t, 6,
J=7Hz, CH5), 8,33 (^s, 1, HH), 7,08 (d, 2, J=13Hz, CH2),
6,15 (s, 2, PhCH2), 5,88 (p, 4, J=THz und J=7Hz, CH2CH5),
2,72 (s, 5, ArH). ...
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Beispiel 3
Aminomethylphosphonsäurediäthylester-hydrochlorid
Eine lösung von 30,1 g (0,117 Mol) Jj-Benzylaminomethylphos-.
phonsäurediäthylester in 400 ml absolutem Äthanol wird mit 130 ml 0,9-normaler Salzsäure in Äthanol, versetzt und an
6,6 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle bei 3,16 kg/cm 19 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch eine Schicht aus
Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. ITach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält
man einen klaren Rückstand,- der zuerst in Äthanol und dann in Benzol gelöst wird. Durch Abdampfen im Vakuum gewinnt
man 23,2 g Aminomethylphosphonsäurediäthylester-hydrochlorid in Form eines weissen Pulvers. KMR (DMSO-dg)'S' 8,73 (t, 6,
J=7Hz, CH2CH3), 6,76 (d, 2, J=13,5Hz, CH2), 5,87 (d von q., 4,"
J=7Hz und J=8Hz, CH9) und 1,42'(br s, 3, UH,).
Beispiel 4 .
4,965 g Aminomethylphosphonsäurediäthyiester-hydrochlorid. in 25 ml Chloroform werden 4 Minuten unter Hindurchleiten von
gasförmigem Ammoniak bei 0 C gerührt. Das Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat kurz über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter verminderrtem Druck erhält man 4,031 g Aminomethylphosphonsäurediäthylester
966 cm"
966 cm"
als klare Flüssigkeit. IR (CCl4) 1240;, 1062, 1032 und
Γ1; KMR (CDCl3)^ 8,67 (t, 6, J=7Hz,.CH3), 7,03 (d, 2,
J=11Hz, CH2) und 5,86 (p, 4, J= 7Hz und J= 7Hz, CH2CH5).
4,03 g (24,1 Millimol) Aminomethylphosphonsäurediäthylester werden unter Zutropfen von 2,50 ml (24,5 Millimol) Benzaldehyd
5 Minuten im Eisbad gerührt. Nach weiterem 15 Minuten langem Rühren bei 0° C wird das Gemisch mit 20 ml absolutem Äthanol
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verdünnt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
20 ml trockenem Benzol gelöst, und nach dem Eindampfen erhält man 6', 073 g N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediäthylester
als blassgelbes öl: IR (CCl4) 1639, 1250, 1062, 1037 und
■971 cm"1; KMR (CDCl5) τ 8,68 (t, 6, J=THz5 CH5), 5,93 (d von
d, 2, J=17,5Hz und J=IHz, CH2), 5,85 (d von q., 4, J=8Hz und
J=7Hz, CH2CH3), 2,65 (m, 3, ArH), 2,29 (m, 2, ArH) und 1,75
(t von d, 1, J=IHz und J=5Hz, =CH).
N-Benzyliden-a-aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
12,5 ml einer 2,0-molaren Lösung von Phenyllithium in einem
Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äthyläther werden zu einer mit festem Kohlendioxid gekühlten Lösung von 6,073 g
(23,8 I'lillimol) N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediäthylester
in 130 ml trockenem. Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt. Nach 30 Minuten langem weiterem Rühren bei -78° C unter
Stickstoff wird zu der Lösung im Verlaufe von 25 Minuten
eine Lösung von 5,04 g (23,8 Millimol) Chlorameisensäuretrichloräthylester
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird weitere 2 Stunden bei
-78° C gerührt und dann innerhalb 30 Minuten auf 3° C erwärmen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
hinterbleibt ein gelber Schaum, der zwischen 150 ml Äthyläther und 50 ml 0,5-molarer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert
3 verteilt wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigte Ätherlösung
wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält ein trübes gelbes Öl. Durch Chromato-.graphie des Rohprodukts an 200 g Kieselsäuregel bei Verwendung
eines Gemisches aus 9 Teilen Äthylacetat und 1. Teil Aceton zum Eluieren gewinnt man N-Benzyliden-oc-aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
als blassgelbes Öl.
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Der entsprechende Methylester wird bei Verwendung von Chlorameisensäuremethylester
anstelle des Chlorameisensäuretrichloräthylesters
in der gleichen Weise als blassgelbes Öl gewonnen. IR (CCl.) 1748, 1638, 1261, 1160, 1057, 1029, 977,
912 und 691 em; KMR (CDCl3) T 8,68 (t, 6, J=7Hz, CH2CH5),
6,22 (s, 3, CH5), 5,77 Cd von q, 4, J=9Hz und J=7 Hz, CH2CH5)
5,25 (d, 1, J=21Hz, CH), 2,56 (m, 3, ArH), 2,16 (m, 2, ArH) und 1,60 (d, 1, J=5Hz,.=CH).
Beispiel 7 ..
q-Aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
Ein Gemisch aus 1,875 g (9,47 Millimol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin
und 1,800 g (9,47 Millimol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
in 200 ml Äthanol wird 45 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt. Die orangefarbene Suspension wird mit 3,881 g (9,02
Millimol) if-Benzyliden-a-aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
in einem kleinen Volumen Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf
man das Benzaldehyd-2,4-dinitrophenylhydrazon abfiltriert.
Das Piltrat wird im Vakuum zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, welches in 50 ml Wasser aufgenommen und viermal mit
je 25 ml Chloroform gewaschen wird, um das restliche Hydrazon
zu entfernen. Die wässrige Phase (pH 2) wird in Eis gekühlt, mit 2-normaler Natronlauge auf einen pil-Wert von 10 eingestellt,
mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum: zu oc-Aminodi-
-äthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester eingedampft, der als blassgelbe Flüssigkeit anfällt.
Der in ähnlicher Weise' aus dem entsprechenden Methylester als
Ausgangsmaterial hergestellte Methylester zeigt die folgenden Kennwerte: IR (CCl4) 3400, 1747, 1256, 1164, 1055, 1031 und
969 cm"15 KMR (CDOl5)r 8,67 (t, 6, J=7Hz, CH2CH5), 8,17 (br
s, 2, EH0), 6,20 (s, 3, CH^), 6,06 (d, 1, J=20Hz, CH), 5,82
- 33 509826/0958
(d von q., 4, J=8Hz und J= 7Hz, CH25
Beispiel 8
tt-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
Eine lösung von 2,224 g (6,5 Millimol) cc-Aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
in 2,5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird im Verlaufe von 20 Minuten unter Rühren zu einer
eiskalten Lösung von 0,640 g (7,1 Millimol) Thionoameisen-·
säureäthylester in 1,0 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Lösung wird weitere zwei Stunden "bei 0 C und dann *15
Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Each dem Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum hinterbleibt ein geltes Öl. Durch Chromatographie des Rohprodukts an 50 g Kieselsäuregel unter Verwendung
eines Gemisches aus 8 Teilen Äthyläther und 2 Teilen Aceton zum Eluieren erhält man a-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
als Öl.
In ähnlicher Weise wird der entsprechende Methylester aus
a-Aminodiäthylphosphonoessigsauremethylenter hergestellt:
IR (CCl4) 3195, 1751t 1427, 1295, 1239 und 1031 cm"1;
KMR (CDCl5)T 8,65 (aufgespalten t, 6, J=7Hz, CH2CH5), 6,18
(s, 3, CH5), 5,80 (aufgespalten p, 4, CH2CH5), 3,96 (d von d,
1, J=22Hz und J=8,5HZ, CH), 0,50 (d, 1, J=6Hz, S=CH) und
0,27 (br mt 1, HH). .
2-0xo-propyl-iT-(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphono-
methyl)-thioforniiinidat
Eine Lösung von 0,470 g (5,08 Millimol) Chlor-2-propanon in
4 ml Aceton wird innerhalb 15 Minuten unter schnellem Rühren
zu einem Gemisch aus 1,783 g (4,62 Millimol) ce-Thiof ormamido-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester,
0,702 g (5|08 Millimol) Kaliumcarbonat und 6 ml Aceton zugetropft.
Nach 15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 30 ml Methylchlorid verdünnt, und die Salze werden
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atftitriert. Das Filtrat liefert nach dem Eindampfen unter
vermindertem Druck 2-0xopropyl-l\r-(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl
)-thiof ormimidat.
Der entsprechende Methylester wird aus oc-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäuremethylester
in analoger Weise hergestellt: IR (CCl4) 175.1, 1733, 1597, 1263, 1155, 1055, 1028
und 972 cm~1; KMR (CDCl5)T 8,67 (t, 6,, J=7Hz, CH2CH3), 7,66
(s, 3, COCH3), 6,20 (s, 3, CH3), 6,16 (s, 2, CHCH2), 5,83
(d von q., 4, J=8Hz und J=7Hz, CH2CH3), 5,36 (d, 1, J=21 Hz,
CH) und 1,59 (d, 1, J=4Hz, =CH).
Beispiel 10 ...
dl-7«-Azido-3-methyl-3-cepheni-4-car'bonsäuretrichloräthylester
Zu einer eiskalten lösung von 1,821 g (4,43 Millimol) 2-0xopropyl-N-(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl
)-thioformimidat und 0,496 g (4,9 Millimol) Triäthylamin in 25 ml
trockenem Methylenchlorid werden unter Rühren im Verlaufe von
2 Stunden 0,585 g (4,9 Millimol)· AzidoacetylChlorid in 15'ml
Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wird noch 1 Stunde hei 0° C unter Stickstoff gerührt, dann dreimal mit je 25 ml Wasser
und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. -Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt ein öl, aus welchem= man durch Chromatographie an 40 g Kieselsäuregel
unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Benzol zum Eluieren dl-7a-Azido~3-methyl-3-cephem,4-carbonsäuretrichloräthylester
erhält.
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus
2-0xopropyl-N- (me thoxy'carbonyldi äthylphosphonome thyl-thiof ormimidat
hergestellt: IR (CCl4) 2115, 1790, 1735, 1370, 1300,
1241, 1209 und 1125 cm"1; KMR (CDCl3)T 7,85 (s, 3, 3-CH3),
6,75, 6,48 (ABq., 2, J=17Hz, 2-CH2), 6,08 (s, 3, CO2CH3), 5,45
(d, 1, J=2Hz, H6 oder H7) und 5,33 (d, 1, H=2Hz, H5 oder H7) r
- 35 -
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Massenspektrum m/e 254, 226 und 171.
Beispiel 11 ·
—7g-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester
Ein Gemisch aus 250 mg dl-7a-Azido-3-methyl-3-cephein-4--car~
ponsäuretrichloräthylester, 250 mg Platinoxid'und 15 ml Benzol
wird 4 Stunden "bei 2,8 kg/cm 'hydriert. Der Katalysator
wird durch Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält dl-7oc-Amino-3-methyl~3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester
als Öl.
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus dl-7a-Azido-3-methyl-3-cephem-4-car'bonsäuremethylester hergestellt.
IR (PiIm) 5,69, 5,81, 7,34, 8,09 und 8,94 μ.; KMR (CDCl5) T 8,12 (m, 2, HH2), 7,93 (s, 3,.CH3), 6,86 and
6,56 (AB <i, 2, J=18Hz, CH2), 6,15 (s, 3, CO2CH3), 5,93 (d, 1,
H6 oder H7) und 5,58 (d, 1, H7 oder H6).
Beispiel 12 . . '.
dl-7-DiazO-3-methyl-3-cephem-4-carT3onsäuretrichloräthylester
Ein Gemisch aus 250 mg Natriumnitrit, 200 mg dl-7a-Amino-3-methyl~3-cephem-4-car"bonsäuretrichloräthylester,
15 ml Methy-· lenchlorid und 15 ml eines Gemisches aus Wasser und Eis wird im Scheidetrichter geschüttelt. 225 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
werden innerhalb 20 Minuten in drei Anteilen zugesetzt. Hierbei wird der Scheidetrichter stark geschüttelt.
Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man
erhält dl-7-Diazo-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrichloräthylester.
- -
Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus 7«-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester hergestellt,-
- 36 -
.509826/0958
15 456 χ
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 288 g Phosphorigsäurediäthylester und 24-8,2 g
1,3»5-Tribenzyl-s-hexahydrotriäzin wird 6 Stunden im ölbad bei
100° C gerührt, wobei das Reaktionsgemisch durch ein Trockenrohr gegen den Zutritt von Feuchtigkeit geschützt wird. Man
lässt das Reakti ons gemisch ubernacht Raumtemperatur annehmen,
löst es dann in Äthyläther, kühlt die lösung im Eisbad und versetzt sie mit 32 g HCl in 100 ml Ither. Der Niederschlag
wird abfiltriert und das Filtrat mit 56,7-g HCl in 200 ml
Äther versetzt, worauf man die Feststoffe von der Lösung abfiltriert. Das Filtrat wird mit 31,2 g HCl in Äther versetzt,
ttnd nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein Öl. Der
abfiltrierte feste Stoff wird aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äthyläther umkristallisiert, wobei der Äthyläther
zu der Tetrahydrofuranlösung bei Raumtemperatur- zugesetzt
wird. Auf diese Weise erhält man von dem ersten festen Filterrückstand 157 g kristallines Produkt und von dem zweiten
festen Filterrückstand 191,8 g kristallines Produkt. Die von den beiden Umkristallisationsvorgängen erhaltenen Filtrate
werden vereinigt, und aus ihnen erhält man durch Zusatz von weiterem Äther noch 34,8 g Feststoff. Das so erhaltene
F-Benzylaminomethylphosphonsäurediäthylester-hydrochlorid ist
hygroskopisch. KI-IR (D2O)-T : 2,4, s (C6H5); 5,58, s (C6H5CH2)J
5,68, m (CH5CH2O); 6,4, d "(NH-CH2-P); 8,8, t (CH5-CH2O).
Beispiel 14 ' ■ ' '
Eine Lösung von 148,4 g N-Benzylaminomethylphosphonsäurediäthylester-hydrochlorid
in 1500 ml Äthanol wird 6 Stunden in Gegenwart von 6,1 g Palladium auf Holzkohle bei 2,8 kg/cm
hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit
trockenem Benzol versetzt und dann ubernacht im Vakuum ge-
- 37 -
509826/0958 '
trocknet, ντο "bei man 102 g Aminomethylphosphonsäurediäthylester-hydrochlorid
erhält. KI-IR (CDCI3)-T : 2,7 (NH+); 5,7, m
(CH5-CH2O-P); 6,43, d (NH-CH2-P); 8,61, t (CH5CH2-O).
Beispiel 15
Eine Lösung von 15 g Aminomethylphosphonsäurediäthylester- hydrochlorid
in 100 ml Chloroform wird im Eisbad gekühlt. Durch die Lösung wird 15 Minuten unter Rühren gasförmiges Ammoniak
geleitet. Das Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und .eingedampft. So erhält man 12 g Aminomethylphosphonsäurediäthylester
als gelbliche Flüssigkeit.
Das freie Amin wird im Eisbad gekühlt, worauf man im Yerlaufe
Ton 10 Minuten 7,8 ml Benzaldehyd zutropft und dann 10 ml absolutes Äthanol zusetzt. Die-Lösung wird 30 Minuten bei 0° C
gerührt und dann mit 60 ml Äthanol verdünnt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zweimal mit Benzol getrocknet,
worauf die Lösung im Yäkuum eingedampft wird. So erhält
man 17,8 g N-Benzyliden-aminomethylphosphonsäurediäthylester
als hellgelbe Flüssigkeit. IR μ: 6,07 (C=N), 9,7 (P-O).
N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäure-pmethözybenzylester
Ein mit zwei Tropftrichtern, einem Stickstoffeinleitungsrohr
und einem Magnetrührer ausgestatteter, 500 ml fassender Dreihal,skolben
wird mit einer Lösung von 15,8 g N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediäthylester
in trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Der Kolben wird in ein Bad aus festem Kohlendioxid
und Aceton von -78° C eingesetzt, worauf man im Verlaufe von 10 Minuten 27 ml einer 2,3-molaren Lösung von
- 38 50 9826/0958
Phenyllithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen
Äther zu tropft. Dann wird die Lösung 15 Minuten gerührt,
worauf man im Verlaufe von 45 Minuten 24,8 ml Ghlorameisensäure-p-methoxybenzylester
zutropft. Nach 20 Minuten langem Rühren bei -78° C wird das Kühlbad entfernt, und man lässt
die Lösung Raumtemperatur annehmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der ölige Rückstand zwischen 600 ml
Äthyläther und einem Gemisch aus T60 ml Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 3 und 160 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase
wird abgetrennt und zweimal mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 30 g rohen N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
als gelbe Flüssigkeit erhält. Das so gewonnene Produkt wird in einer Säule an 400 g Kieselsäuregel,
welches mit einem Gemisch aus 1 Teil Äthylacetat und 3 Teilen Äther in die Säule eingefüllt ist, chromatographiert.
Der Vorlauf beträgt 600 ml. Es werden zunächst zwei Fraktionen zu je 50 ml, dann 26 -Fraktionen zu je 25 ml und
dann 50 ml-Praktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 29 bis
45 enthalten 6,845 g reines Produkt. IR (CHCl3) μ: 5,75 (COOMe), 6,10 (C=N), 8-8,3 und 9,5-9,75
(P-O). ■""■■■-
KMR (CDCl5)Tr : 8,74 (d von t, J= 7Hz, J=2Hz, 6H), 6,23 (s,
3H), 5,83 (d von p, J=7Hz, J=2Hz, 4H), 5,24 (d, J=20Hz, 1H),
4,79 (s, 2H), 2-3,3 (aromatische MuItiplette, 9H), 1,63 (d, J=4,5Hz, 1H). . .... .
Die Phosphatpufferlösung mit dem pH-Wert 3 wird durch Verdünnen
von 58 g 85-prozentiger Phosphorsäure mit Wasser auf 500 ml und Zusatz von 50-prozentiger Natronlauge bis zur Erreichung
eines pH-Wertes von 3 hergestellt.
Der in diesem Beispiel verwendete Chloraraeisensäure-p-methoxybenzylester
wird folgendermassen hergestellt: Zu einer Lösung von 28 ml Phosgen in 200 ml Äthyläther wird im.Verlaufe
■.."■- 39 - .
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von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 27,6 g p-Anisylalkohol in
140 ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird im Yakuum auf 80 ml
eingeengt. Die so erhaltene Chlorameisensäure-p-methoxybenzylesterlösung
hat eine Konzentration von 2f5 Millimol je ml.
. N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäure-p-'
methoxybenzylester
Die Reaktion wird unter Stickstoff in einem mit der. Flamme
getrockneten, mit Magnetrührer, Stickstoffeinleitungsrohr und Scheidewand ausgestatteten 50 ml-Dreihalsrundkolben durchgeführt.
Der Kolben wird mit einer Lösung von 1,0-2 g N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediäthylester
in 8 ml Tetrahydrofuran beschickt und in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton gekühlt. Nach Zusatz von 2,0 ml einer· 2,0-molaren Lösung
von Pheny!lithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol
und 3 Teilen Äther wird die dunkelrote Lösung 15 Minuten bei -78° G.gerührt. Dann werden im Verlaufe von 15 Minuten
0,80 ml einer 2,5-molaren Lösung von Chlorameisensäure-pmethoxybenzylester
in Äther zugetropft, und die Lösung wird noch 15 Minuten bei -78° C gerührt. Der Zusatz von Ehenyllithium
und Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester-wird noch
zweimal wiederholt, wobei die zugesetzte Menge jedesmal halbiert wird. Hach dem letzten Zusatz von Chlorameisensäure-pmethoxybenzylester
lässt man das Reaktionsgemisch im Verlaufe einer Stunde Raumtemperatur annehmen. Nach dem Abdampfen der
lösungsmittel im Vakuum hinterbleibt ein goldfarbener Schaum,
der zwischen 50 ml Äther und 40 ml 0,5-molarer Phosphatpufferlösung
(pH 3) verteilt wird. Die wässrige Phase v/ird abgetrennt und mit 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherphasen werden mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zu 1,71 g eines goldfarbenen Öls eingedampft. Durch Chromatographie des.Rohprodukts an 25 g Kieselsäuregel unter
Verwendung eines Gemisches aus 9 Teilen Äther und 1 Teil
- 40 - ν . . 509826/0958
Äthylacetat zum Eluieren erhält man die oben genannte Verbindung
als gelbes öl in einer Ausbeute von 39 ^*
a-Aminodiäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 16,4 g N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 100 ml Äther wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 8,25 g
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 150 ml Äther zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird mit 60 ml Cyclohexan versetzt und die Lösungsmittelschicht abdekantiert« Der Rückstand wird mit
einem Gemisch aus 2 Teilen Äther und 1 Teil Cyclohexan gewaschen und wieder dekantiert. Das so erhaltene Öl wird in 25 ml
1-molarer Dikaliumphosphatlösung gelöst (bis zum pH-Wert von
etwa 7), und diese Lösung wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 12 g
a-Amino-diäthylaminophosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
als orangefarbenes öliges Produkt erhält. IR (rein) μ; 2,95 (HH)-, 5,75 (C=O) und 9,75 (P-O); KMR (CDCl3) T : 8,73 (t, 6,
J=7Hz, CH2CH5), 8,12 (s, 2, M2), 6,18 (s, 3, ArOCH3), 6,03
(d, 1, J=21Hz, CH), 6,86 (p, 4, J=7Hz, CH2CH5), 4,80 (s, 2,
ArCH2), 3,11 (d, 2, J=SHz, ArH) und 2,64 (d, 2, J=8Hzr ArH).
cc-Thiof Qrmaraido-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
- ■
0,11 g a-Amino-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
werden in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird in ein hermetisch verschliessbares, dickwandiges Rohr eingebracht.
Das Methylenchlorid wird durch Ausblasen mit Stickstoff abgetrieben.
Zu dem Rohr wird 0,1 ml Äthylthlonoformiat zugesetzt,
und das Rohr wird unter Hindurchleiten von Stickstoff in ein Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton eingesetzt. In das Rohr
wird 0,1 ml Schwefelwasserstoff einkondensiert. Dann wird der
" - 41 - "..·■'■
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Verschluss auf das Rohr aufgesetzt und das Rohr aus dem Kühlrad
herausgenommen. Nach einer halben Stunde wird das Rohr geschüttelt, um den Inhalt zu vermischen, und dann Übernacht
stehen gelassen. Das Rohr wird wieder in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton gekühlt und der Verschluss abgenommen.
Man lässt das Reaktionsgemische langsam Raumtemperatur annehmen
und leitet Stickstoff hindurch, um die letzten Spuren Schwefelwasserstoff abzutreiben. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst und filtriert. Nach dem Eindampfen der Lösung hinterbleiben 0,166 g roher a-Ihioformamido-diäthylphosphonoessigsäure—p-methoxybenzylester.
Ein grösseres Präparat von 4 g Rohmaterial wird in einer Säule
an 60 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit Äthylacetat
eluiert. Fach einem Vorlauf von 100 ml werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen Wr. 10 bis 22
enthalten 2,8 g Produkt. IR (CCl4) μ: 3,14, 5,72, 6,61, 7,00,
8,01 und 9,65; KMR (CDCl5) r : 8,78 (t, 3, J=7Hz, CH2CH3),
8,73 (t, 3, J=THz, CH2CH3), 6,20 (s, 3, ArOCH3), 5,88 (m, 4,
CH2CH5), 4,81 (s, 2, ArCH2), 3,96 (d von d, 1, J=8,5 und
J=22Hz, CH), 3,11 (d, 2, J=9Hz, ArH), 2,66 (d, 2, J=9Hz, ArH) und 0,55 (d, 1, J=5Hz, HCS).
Beispiel 20 _ ·
2-0xopropyl-H-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl)-thioformimidat .
Eine lösung von 58 mg (0,155 Millimol) cc-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 0,5 ml Aceton wird nacheinander mit 23 mg (0,166 Millimol) Kaliumcarbonat und 13,5 μΐ (0,168 Millimol) Chlor-2~propanon versetzt.
Das Gemisch wird 14,5 Stunden in einem mit Kappe verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2 ml trockenem
Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck hinterbleiben 60 mg
2-0xopropyl-N-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-diäthylphosphono-
; - 42 - ' ' 509826/095 8- ' .
methyl)-thioformimidat als öl.
IR (CCl4) μ: 5,75, 6,20, 6,28, 6,62, 8,00,8,50, 8,68, 9,71 und
10,24. KIiR (CI)Cl3)Tr : 8,73 (t, 6, J=THz, CH2CE3), 7,73 (s, 3,
COCH3), 6,20 (s, 5, OCH3 und OCH2), 5,90 (d von d, 4, J=7Hz
und J=7,5Hz, CH2CH3), 5,35 (d, 1, J=21Hz, CH), 4,83 (s, 2,
CH2Ar), 3,14 (d, 2, J=9Hz, ArH), 2,66 (d, 2, J=9Hz, ArH) und 1,60
(d, 1, J=4Hz, -N-CH-). '
Beispiel 21 . /
5-Methyl-6H-1, 3-thiazin-4--carbonsäure-p-methoxybenzylester
und 5-Methyl-6H-1,3-thiazin~4-car"bonsäuremethylester
5-Methyl~6H-1,3-thiazin-4-carl)onsäure-p-niethoxybenzylester
A. Eine Lösung von 59 mg 2-0xopropyl-lT-(p-methoxybenzyloxy-.
carbonyl-diäthylphosphonoraethyl^thioformimidat in 0,5 ml
Aceton wird 21 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff
mit 25 mg gepulvertem Kaliumcarbonat gerührt. Das Gemisch "wird mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Mach dem Eindampfen
des Piltrats im Vakuum;- hinterbleibt ein öl, das in. 4 ml
Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird. Die Lösung wird zweimal-mit
je 2 ml Wasser und dann mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein-_ gedampft. Man erhält 35 mg 5-Methyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
als gelbes Öl. IR (CCl4) μ: 5,81, 6,20, 6,61, 7,68, 8,03, 8,49, 9,38 und .
9,58. KI-IR (CDCl3)-ZT : 7,80 (s, 3, CH3), 6,73 (aufgespalten s,.
2, CH2), 6,18 (s, 3, OCH3), 4,73 (s, 2, ArCH2), 3,10· (d, 2,
J=9Hz, ArH). 2,93 (d, 2, J=9Hz, ArH) und 1,72 (s, 1i, -U=CH-).
B. Ein Gemisch aus 188 mg (0,5 Millimol) cc-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester,
152 rag (1,1 Millimol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 44 μΐ (0,55 Millimol)
Chlor-2-propanon in 2,5 ml Aceton wird bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt. Nach 22-stündigem Rühren wird das Gemisch
filtriert, und die Salze werden mit Aceton gewaschen. Das iait den Waschflüssigkeiten vereinigte Piltrat wird im Va-
- 43 509826/0 958
kuuE zu einem dunklen Rückstand eingedampft, der dreimal mit
je 2 ml Tetrachlorkohlenstoff geschüttelt wird. Die rereinigten
Extrakte werden zweimal mit je 2 ml Wasser und dann mit
2 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
116 mg 5-Methyl-6H-1,3-thiazin-4~carbonsäure-p-methoxy'benzylester
als orangefarbenes öl. ■>
5-Me thy 1-6H-1, 3-thiazin-4.-carbonsäuremethylester
Nach analogen Verfahren wird 5-Methyl-6H-1,3-thiazin-4-car- -·.
bonsäureniethylester entweder aus 2-0xopropyl-N-(methoxyearbonyl-diäthylphosphonomethyl)-thioforminiidat
oder aus α—Thio- ·.-formamido-diäthylphosphonoessigsäuremethylester
hergestellt. ■' IR (CCl4) μ: 5,81, 6,39, 6,97, 7,66, 8,00 und 9,29.
KMR (CDCl5) V ; 7,70 (s, 3, CH3), 6,63 (aufgespalten s, 2, "'
CH2), 6,10 (s, 3, CO2CH3) und 1,60 (s, 1, -U=CH-).
Beispiel 22 . : . ·
dl-7tt~Azido-3-niethyldecephalosporansäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 34 mg (0,123 Millimol) 5-Methyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 1 ml trockenem Methylenchlorid wird im Eisbad unter Stickstoff gerührt. Nach ,
Zusatz von 19 μΐ (0,136 Millimol) Triäthylamin zu der Lösung
mit Hilfe einer Injektionsspritze tropft man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 12 μΐ (0,136 Millimol) Azidoaeetylchlorid
in 1 ml trockenem Methylenchlorid zu. Die so erhaltene Lösung wird weitere 1,5 Stunden bei 0° C gerührt,
dann mit 4 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 2 ml Wasser und einmal mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 42 mg eines gelbbraunen Öls eingedampft. Das Rohprodukt wird durch
präparative DünnschichtChromatographie an einer 0,5 mm-Kieselsäuregel-G-P-platte
chromatographiert. Nach dem Entwickeln mit 10-prozentiger Ithylacetatlösung in Benzol erhält man ein
scharfes, im Ultraviolett sichtbares Band, aus dem 10 mg
- 44 509826/0958
dl^a-Azido^-methyldeeephalosporansäure-p-methoxybenzylester
mit Äthyläther extrahiert werden.
IR (CCl4) μ: 4,74, 5,59, 5,80, 6,20, 6,61, 7,22, 7,34* 7,69,
8,01, 8,12, 8,29, 8,50, 8,91 und 9,59. ' " KMR (CDCl3) ti : 7,92 (s, 3, CH3), 6,82, 6,55 (AB q, 2, J=18Hz,
2-CH2), 6,18 (s, 3, OCH3), 5,52 (d, 1, J=1,6Hz, 7H oder 6H), '
5,40 (d, 1, J=1,6Hz, 6H oder 7H), 4,76 (s, 2, CH2Ar), 3,10
(d, 2, J= 9Hz/ ArH) und 2,61 (d, 2, J=9Hz, ArH). :■
Der entsprechende .Methylester wird in ähnlicher ¥eise aus
5-Methyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäuremethylester hergestellt.
Nach dem ohigen Verfahren werden 5-Methoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester,
5-Methyl-6H-1,3- , thiazin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester oder 5-Isobutyryloxym
ethyl-6H-1,3-thiazin-4-car bonsäuremethoxyme thylester
mit Azidoacetylchlorid zu dl-3-Methoxymethyl-7«-azido-3~
cephem—4-carbonsäure-p-methoxybenzylester, dl-3-Methyl-7oc-azido-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
bzw. dl-3-IsobutyryloxyInethyl-7α-azido-3-cepheIIl-4-carbonsäurenlethoxymethylester
umgesetzt, '
Beispiel 23"' ' -.'.*>
5-Acetoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzy!ester
Eine Lösung von 114 mg (0,3 Millimol) a-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 1,5 ml Aceton wird unter Rühren mit 124 mg (0,9 Millimol) gepulvertem Kaliumcarbonat
versetzt» Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtem-. peratur unter Stickstoff gerührt und dann mit einer Lösung von
48 mg (0,32 Millimol) 1-Acetoxy-3-chlor-2-propanon in 0,5 ml Aceton versetzt, liach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
werden die Salze aus dem Gemisch abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das mit den Wasehflüssigkeiten vereinigte Piltrat
wird im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft-. Der Rückstand
- 45 -
509826/Ü958-'
wird in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit
wässriger Phosphatlösung (1 ml 1-molare Dikaliumphosphatlösung
+ 2 ml Wasser) und sodann zweimal mit je 3 ml Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 106 mg rohen 5-Acetoxymethyl-6H—1,3-thiazin-4-earbonsäure-p-methoxybenzylester
als orangefarbenes Öl er-hält. .
IR (CCl4).μ: 5,71, 5,82 (Schulter), 6,21, 6,61, 7,67, 8,01,
8,17, 8,49 und 9,58. ■ ''
ZMR (CDCl5) t . 7t95 (s>
3, 0COCH5), 6,63 (s, 2, 5-CH2), 6,20".
(s, 3, OCH5), 4,86 (s, 2, CH2), 4,75 (s, 2, CH2), 3,13 (d, 2,'
J=8Hz, ArH), 2,63 (d, J=8Hz, ArH) und 1,65 (s, 1, N=CH-). .
In analoger Weise wird aus a-Thioformämidodiäthylphosphonoessigsäuremethylester
5-Acetoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbon~
säuremethylester hergestellt.
Beispiel 24 .
dl—7a-Azidocephalosporansäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 100 mg (0,3 Millimol) rohem 5-Acetoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-earbonsäure-p-n]ethoxybenzylester
in 3 trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff im Eisbad " >.
gerührt. Each Zusatz von 56 μΐ (0,4 Millimol) Triäthylamin mit
Hilfe einer Injektionsspritze wird im Verläufe von 9® Minuten
eine Lösung von 35 μΐ (0,4 Millimol) Azidoaeetylchlorid in .
2 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird weitere 60 Minuten bei 0 C gerührt, dann mit
5 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu
115 mg eines dunklen Öls eingedampft. Das Öl wird zweimal mit je 5 ml Tetrachlorkohlenstoff geschüttelt und die Tetrachlorkohlenstoff
lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 110 mg eines gelben Öls eingedampft» Durch Chromatographie
des Rohprodukts an 5g Kieselsäuregel, welches unter einer 5-prozentigen Lösung von Äthylacetat in Benzol in die
■ . - 46 • 5 03826/0958
Säule eingefüllt ist, erhält man durch EluiereiL mit 5-prozentiger
Äthylacetatlösung in Benzol 13 mg dl-Tcc-Azidocephalo- .
sporansäure-p-methoxybenzylester als klares öl. '_
IR (CCl4) μ: 4,73, 5,58, 5,73, 6,20, 6,61, 7,20, 7,38, 8,15,
8,47, 8,92 und 9,57.
KMR (CDCl3) V-. 7,97 (s, 3, OCOCH3), 6,65, 6,42 (AB q, 2,
J=18Hz, 2-CH2), 6,13 (s, 3, OCH3), 5,45 (d, 1, J=1,8Hz, 7H oder
6H), 5,38 (d, 1, J=1,8Hz, 6H oder 7H), 5,20, 5,00 (AB q, 2,
J=13Hz, CH9OAc), 3,08 (d, 2, J=9Hz, ArH) und 2,60 (d, 2, ■-.
ArH).
In analoger Weise erhält man dl^a-Azidocephalosporansäure—
methylester aus 5-Acetoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäuremethylester.
-
IR .(CCl4) μ: 4,74, 5,56, 5,72, 6,10, 6,96, 7,23, 8,14, 8,93'
und 9,67. - ·
KMR (CDCl3) T : 7,90 (s, 3, QCOCH3), 6,58, 6,32 (AB q, 2,
J=18Hz, 2-CH2), 6,04 (s, 3, CO2CH3), 5,30 (m, 2, 6H und 7H)
xmd 5,13, 4,90 (AB q, 2, J=13Hz,. CH2OAc).
Beispiel 25 ..'.'■'
N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
' ■ ■_ .
Eine Lösung von 12,738 g (50 Millimol) N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediäthylester
in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Bad aus festem Kohlendioxid
und Aceton gerührt. Mit einer Injektionsspritze werden 25 ml einer 2,0-molaren Lösung von Phenyllithium in
einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Xthyläther zugesetzt.
Die dunkelrote Lösung wird 30 Minuten bei -78° C gerührt, worauf man im Verlaufe von 45 Minuten eine Lösung von
5,30 g (25 Millimol) 2,2,2-TrichloräthoxycarbonylChlorid in
50 ml trockenem Tetrahydrofuran zutropft. Nach weiterem 2-stündigem Rühren des Gemisches bei -78° C wird das Trockeneisbad
durch ein Eis-Viasserbad ersetzt und das Gemisch noch
- 47 -
50 9826/09 58 . - ■
1 Stunde gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum hinterbleibt ein gelter Schaum, der zwischen 250 ml Äthyläther und einem Gemisch aus 50 ml 1-molarer, wässriger
Phosphatpufferlösung (pH 3) und 50 ml Wasser verteilt wird. Der wässrige Anteil wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml .
Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden ': mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magne- siumsulfat
getrocknet und im Vakuum zu 17,1 g eines trüben gelben Öls eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie
an 430 g unter Äthyläther in die Säule eingefülltem ; Kieselsäuregels
gereinigt. Durch Eluieren mit Äthyläther erhält man 7,058 g N-Benzyliden-a-amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
als gelbes Öl.
IR (CCl4) μ: 5,68, 6,10, 7,90, 8,73, 9,48, 9,70 und 10,22. y
KMR (CDCl3) 4V : 8,65 (d von t, 6, J=7Hz und J=O,6Hz, CH2CH3),
5,72 (d von q, 4, J=8Hz und J=7Hz, CH2CH5), 5,11 (d, 1,
J=21Hz, CH),;5,10 (s, 2, CH2CCl3), 2,50 (m, 3, ArH), 2,12
(m, 2, ArH) und 1,56 (d, 1, J=5Hz, -N=CH-).
Beispiel 26 ·
oc-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
A. a-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretriehloräthylester- ·
. p-toluolsulfonat ' _ -'
Eine Lösung von 5,69 g (13,2 Millimol) N-Benzyliden-oc-aminodiäthylphosphqnoessigsäuretrichloräthylester
in 25 ml Äthyläther wird unter schnellem Rühren zu einer Lösung von 2,76 g
(14,5 Millinol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 75 ml Äthyläther
zugesetzt. Es fällt sofort ein weisser Niederschlag aus. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
dann in Eis gekühlt. Das Produkt wird abgesaugt, mit kaltem Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man
6,03 g a-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylesterp-toluolsulfonat
als weisses Pulver erhält.
IR (Ν^οΐ).μ: 5,64, 7,86, 8,37 und 9,81.
KMR (DMSO-dg) T : 8,73 (t, 3, J=7Hz, CH2CH3), 8,70 (t, 3,
- 48 509826/0958
J=7Hz, CH2CH5), 7,70 (s, 3, ArCH5), 5,78 (zwei sich überlappenden
Quintette, 4. J=7Hz, CH2CH5), 4,92.(s. 2. CH2CCl5),
4,85 Cd, 1, J=21Hz, CH), 2,87 (d, 2, J=8Hz, ArH) und 2,46 (d, 2, J=8Hz, ArH).
B. g-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
1,03 g (2 Millimol) oc-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester-p-toluolsulfonat
werden zwischen 20 ml Methylenchlorid und einer wässrigen Phosphatlösung, "bestehend aus
4 ml 1-molarer, Dikaliumphosphatlösung und 6 ml Wasser, ver- ·_
teilt. Die wässrige Phase (pH 6,8) wird abgetrennt und mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische
Lösung wird mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, -·
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,67 g a-Amino-diäthylphosphonoessigsäuretrichloräthylester
als blassgelbes Öl.
IR (CCl4) μ: 5,67, 7,93, 8,65, -9,46, 9,70 und 10,24.
KME (CDCl5) T : 8,65 (aufgespalten t, 6, J= 7Hz, CH2CH5),
8,08 (s, 2, KH2), 5,92 (d, 1, J=22Hz, CH), 5,78 (m, 4, CH2CH5) und 5,15 (s, 2, CH2CCl5).
dl^a-Aroino-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
Ein Geraisch aus 31 mg dl^ce-Azidocephalosporansäure-p-meth- "
oxybenzylester, 25 mg Platinoxid und 3 ml Benzol wird 60 Mi-
2 ..
nuten bei 2,8 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird durch
Diatomeenerde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Man erhält 19 mg dl^oc-Amino-cephalosporansäurep-methoxybenzylester
als blassgelbes Öl.
IR (CHCl5) 2,94, 5,62, 5,75, 6,20, 6,6t, 7,16, 7,37, 8,02,
8,48, 8,94, 9,62 und 10,92 μ; KMR (CDCl5) τ 8,18 (br s, 2,
NH2, 7,96 (.s, 3,'O=CCH5), 6,70 und 6,46 (ABq, 2, J=19Hz,
2-CH2), 6,18 (s, 3, ArOCH5), 5,87 (d, 1, J=2Hz, H6 oder H7),
5,5^ (d, 1, J=2Hz, H-. oder H6), 5,30 und 5,03 (ABq, 2,
J=13Kz, CH2OAc), 4,75 (aufgespalten s, 2, ArCH2), 3,11 (d, 2,
J=9Hz, ArH) und 2,61 (d, 2, J=9Hz, ArH).
- 49 509826/0958
Wenn man anstelle des in Beispiel 9 verwendeten Chlor-2-propanons
andere Halogenacetone verwendet, erhält man die entsprechenden
S-substituierten Thioformimidate.
Beispiele für substituierte Halogenacetone, die bei dem Ver-'
fahren, gemäss der Erfindung verwendet werden können, um die ·" entsprechenden Thioformimidate der allgemeinen Formel
N P(OAt)0
zu erhalten, sind die folgenden:
R'-CH2COCH2X. ,
worin X Chlor bedeutet und
N-C-O, H7CO- , N-C-O-
R1 β N-C-O, H7CO- ,
CH
3^N-C-O- , Cl- ,
QI3-O-CH2-O- ,
3^
Weitere Beispiele sind:
CH-CO- , 3^CH-CO- , (CII-O/Γ*\ -CH0) .,NCO- ,
- 50 -
5 0 9 8 2 6/0958
N-H N-N
• I!-S- , it UL-S- , /'
Beispiel 29
2-Azido-2-methoxyacetylchlorid.
Ein Gemisch aus 13,86 g (0,1 Mol) 2-Chlor-2-raethoxyessigsäuxe,-methylester,
8,46 g (0,13 Mol) gepulvertem Natriumazid und 80 ml trockenem Dimethoxy'äthan wird 39 Stunden unter Rühren ·
auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur werden die Salze von dem Gemisch abfiltriert und mit'
trockenem Äther gewaschen. Nach· dem Abdampfen der lösungsmit- '
tel unter dem Druck der Wasserstrahlpumpe hinterbleibt eine gelbe Flüssigkeit, aus der man durch Destillation 10,5 g
2-Azido-2-methoxyessigsäuremethylester als wasserweisse Flüssigkeit erhält (Kp 75-77° C bei 17 mm Hg).
Zu einer Lösung von 10,40 g (72 Millimol) 2-Azido-2-methoxyessigsäuremethylester
in 8,5 ml Methanol werden innerhalb Ϊ5 Minuten unter Rühren 30 ml 2,5-normale wässrige Natronlauge
zugetropft. Bei dem Zusatz erwärmt und trübt sich das Ge- ' misch. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgetrieben
und der wässrige Rückstand mit konzentrierter Schwefelsäure bis zum pH-Wert 1 angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 8,82 g 2-Azido-2~
methoxyessigsäure als klare Flüssigkeit hinterbleiben.
Eine Lösung von 4,2 g 2-Azido-2-methoxyessigsäure in 10 ml
Thionylchlorid wird 20 Minuten in einem 80° C: heissen Ölbad
erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Thionylchlorid
abzutreiben, und der Rückstand destilliert. Man erhält 2,26 g
- 51 -
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2-Azido-2-methoxyacetylchlorid als wasserweisse Flüssigkeit (Kp 64-66° C bei 27 mm Hg). · _ ..- .
Beispiel 30 ' .
(1) 4,65 g Silberoxid werden in 20 ml Acetonitril suspendiert, und das Gemisch wird auf 0° .C gekühlt. Zu weiteren
20 ml auf 0° C gekühlten Acetonitrils werden 6,64 g Trifluormethylsulfonsäure
zugetropft, und diese Lösung wird im Verlaufe von 15 Minuten zu der Suspendion des Silberoxids in dem
Acetonitril zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird der ge- :
ringe Überschuss an Silberoxid abfiltriert. Das Piltrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck einge- '
dampft. Beim Anlegen eines Vakuums kristallisiert der Rückstand und wird unter Vakuum zu Silbertrifluormethylsulfonat
getrocknet.
(2) Eine Lösung von 0,149-g Silbertrifluormethylsulfonat in
5 ml Methylenchlorid wird auf 0° C gekühlt. Nach Zusatz von 0,059 g Azidoacetylchlorid wird das Gemisch 2 Minuten gerührt.
Dabei fällt schnell Silberchlorid aus. Das das Azidoacetyltrifluormethylsulfonat
enthaltende Rea-ktionsgemisch wird auf · -78° C gekühlt und bis zur Verwendung auf dieser Temperatur
gehalten. .
(1) AzidoessigsäureisQ-pro-penylester
5,35 g (0,05 Mol) Aaidoessigsäure und 1,82 g (5,7 Milliraol)
Quecksilber(II)-acetat werden zu 50 ml Methylenchlorid zugesetzt,
die 0,1 ml Bortrifluorid-ätherat enthalten. Durch das Gemisch wird 3 Stunden langsam Propin geleitet, welches zuvor
- 52 -
509826/U958
liter ein Linde-Molekularsieb 4A geleitet worden ist. Nach Zusatz von 0,5 g Natriumbicarbonat wird das Gemisch durch eine
kurze Florisilsäule filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. Man erhält Azidoessigsäureisopropenylester.
(2) Azidoacetylmethansulfonat
1,41 g (0,01 Mol) Azidoessigsäureisopropenylester und 0,96 g (0,01 Mol) wasserfreie Methansulf ons äure in 15 ml Methylenchlorid
werden 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man
Azidoacetylmethansulfonat. - .
Beispiel 31 A , ·
dl-Ta-Azidodeacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester
dl-Ta-Azidodeacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester
0,028 g 5-Methyl-4-(p-raethoxybenzyloxycarbonyl)-6H-1,3-thiazin
werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt. Nach Zusatz von 0,016 ml Triäthylamin
•tropft man zu dem Gemisch im Verlaufe von 30 Minuten 1 ml der
Lösung von Azidoacetyltrifluormethylsulfonat zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, dann mit Methylenchlorid
verdünnt, einmal mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch präparative
Dünnschichtchromatographie gereinigt wird. Man erhält dl-Tcc-Azidodeacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
bei dem obigen Verfahren Azidoacetylmethansulfonat anstelle des Azidoacetyltrifluormethylsulfonats verwendet wird,
erhält man dl-yot-Azidodeacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
- 55 -
509826/0 958
Beispiel 52
dl^ß-Azido-y-methoxycephalosporansäure-p-roethoxybenzylester
und dl^a-Azido-^-methoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester
.__
Zu einer Lösung von 241 mg (0,72 Millimol) 5-Acetoxymethyl-6H.-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird in einem Schuss eine Lösung von
110 μΐ(0,79 Millimol) Triäthylaniin in 1 ml Methylenchlorid
zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen im Eisbad unter Stickstoff gerührt, wobei im. Verlaufe von 50 Minuten eine Lösung
von 119 mg (0,8 Millimol) 2-Azido-2-methoxyacetylchlorid in 3 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft wird. Nach wei- terem
1-stündigem Rühren bei 0° C und 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 5 ml Wasser und einmal mit
10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft.
Durch Chromatographie des Rohprodukts an 9,0 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 10-prozentiger Äthylacetatlösung
in Benzol zum Eluieren erhält man dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester
und dl-7a-Azldo-7-methoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester.
Nach einem analogen Verfahren erhält man aus 5-Methyl-6H-1, 3-thiazin-4-carbonsäuremethylester
dl-7ß-Azido-7-methoxy-3-methyldecephalosporansäuremethylester und dl-7a-Azido-7-methoxy-3-methyldecephalosporansäur.emethylester
in einem Verhältnis von 3:1.
IR (CGl4) 7ß-Azido-Isomeres 4,73, 5,60, 5,78, 6,97, 7,30,
8,05, 8,79 und 9,42 μ; KMR (CDCl3) 7ß-Azido-Isomeres V 7,80
(s, 3, CH3),.6,76 (s, 2, CH2), 6,33 (s, 3, OCH3), 6,13 (s, 3,
CO2CH3) und 5,12 (b, 1,' 6H). Ausser den Signalen bei T 7,80,
6,76 und 6,13 zeigt das KMR-Spektrum des 7oc-Azido-Isomeren-Absorptionen
bei T 6,30 (OCH3) und 5,20 (6H).
- 54 50 9826/0958
Nach dem Verfahren des Beispiels 32 werden S-Methoxymethyl-öH-1,3-thiazin-4-earbonsäure-p-methoxybenzylester,
5-Methyl-6H-1,3~thiazin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
oder 5-Iso-■butyryloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäuremethoxymethylester
mit 2-Azido-2-methoxyacetylchlorid zu dl-3-Methoxymethyl-7ß-azido-7armethoxy-3-cephem-4-car'bonsäure-p-methoxy-■
benzylester, dl-3-Methyl-7ß-azido-7a-methoxy-3-cephem:-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
bzw. dl-3-Isobutyryloxymethyl^ß-azido^oc-methoxy^-cephem^-carbonsäuremethoxymethylester
umgesetzt. . .
Beispiel 34 · '
dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporans:äure
250 mg dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester
werden mit 1,0 ml Anisol und 5,0' ml Trifluoressigsäure
unter Kühlen im Eisbad versetzt. Das Gemisch wird 1 Minute auf 0° C gehalten, worauf man die Trifluoressigsäure im
Vakuum abtreibt". Der Rückstand wird in verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und zweimal mit Äthyläther
extrahiert,. Der wässrige Teil wird mit Äthylacetat überschichtet und mit 6-normaler Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt,. mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Man erhält dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporansäure.
dl-7ß-Aroino-7-methoxycephalosporansäure
Ein Gemisch aus 190 mg dl-7ß-Azido-7-methoxycephalo.sporansäure, 20 ml Dioxan und 200 mg Platinoxid wird 2 Stunden bei
2,8 kg/cm hydriert. Dann wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und
die Waschflüssigkeiten werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man dl-7ß-Amino-7~methoxycephalosporansäure erhält.
- 55 -
509826/ü958
a-Thioformamido-diäthylphosphonoessigsäure^^^-trichloräthylester
.
6,85 g a-Amino-diäthylphosphonoessigsäure-^^^-trichloräthylester
und 6 ml Äthylthionoformiat werden in ein hermetisch
verschliessbares, dickwandiges Rohr eingegeben. Das Rohr wird mit Stickstoff gespült und in einem festen Kohlendioxidbad
gekühlt. Dann werden in das Rohr 6 ml Schwefelwasserstoff
einkondensiert. Das Rohr wird .verschlossen, geschüttelt, um den Inhalt zu mischen, und übernacht bei Raum-'
temperatur gehalten. Dann wird das Rohr wieder im Trockeneisbad gekühlt und der Verschluss abgenommen. Man legt ein
Siedesteinchen in die Lösung und lässt die Lösung langsam Raumtemperatur annehmen. Die letzten Schwefelwasserstoffspuren
werden mit einem Stickstoffstrom abgetrieben. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, filtriert und im Vakuum
zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl ergibt beim Chromatographieren an Kieselsäuregel a-Thioformaroido-diäthylphosphonoessigsäure-2,2,2-trichloräthylester.
5-Methoxyfflethyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-2, 2,2-trichloräthylester
"
Eine Lösung von 3,87 g a-Thioformamido-diäthylphosphönoesslgsaure-2,2,2-trichloräthylester
in 50 ml Aceton wird mit 4|15 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 1,60 g 1-Chlor-3-methoxymethyloxypropan-2-on
versetzt. Das Gemisch wird 4; Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann filtriert.
Räch dem Eindampfen des Mltrats hinterbleibt ein
Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird mit verdünnter wässriger Dikaliumphosphatlösung und Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5-Methoxymethyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
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Das obige Thiazinderivat erhält man auch nach einem zweistufigen
Verfahren. So entsteht durch Umsetzung von a-Thioforiaamidodiäthylphosphonoessigsäure-2,2,2-trichloräthylester
mit i-Chlor^-methoxymethyloxypropan^-on in Gegenwart von 1 Äquivalent
Kaliumcarbonat 3-Methoxymethyloxy-2-oxopropyl-N-(2,2,2-trichloräthyloxycarbohyl-diäthylphosphonomethyl
)-thiof ormimidat. Diese Verbindung wird unter Verwendung von Kalium- /. carbonat in Aceton zu dem Thiazinderivat cyclisiert. Pur den ,
Ringschluss kann man auch Natriumhydrid in Dimethoxyäthan
verwenden. -
1-Chlor-3-methoxymethyloxypropan-2-on wird nach dem folgenden Verfahren aus Hethylglykolat hergestellt ■
Eine Lösung von 18,02 g Methylglykolat und 20,24 g Triäthylamin
in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird im Verlaufe von 40 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von
17,7 g Chlorine thyl-methyläther in 200 ml Methylenchlorid zugetropft.
Man lässt das Gemisch übernacht in einem durch ein Trockenrohr gegen Feuchtigkeit geschützten Kolben stehen,
wäscht es dann mit Wasser, mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung,
wieder mit Wasser und mit Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter
vermindertem Druck ein. Durch Destillation des Rückstandes gewinnt man Methoxymethyloxyessigsäuremethylester.
.I95O6 g Methoxymethyloxyessigsäuremethylester in 20 ml Methanol werden im Verlaufe von 30 Minuten mit 57 ml 2,5-n.ormaler
wässriger Natronlauge versetzt. Das Methanol wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der wässrige Rückstand gefriergetrocknet. Man erhält Natriummethoxymethyloxyacetat. Das Natriumsalz
wird in 250 ml Benzol dispergiert und die Dispersion mit 1 ml Pyridin versetzt. Unter Kühlen im Eis bad werden 30 ml
- 57 ■S.0 9826/09 58
Oxalsäurechlorid zugesetzt. Das Gemisch wird in der Kälte gerührt,
bis die Gasentwicklung aufhört, und dann noch 5 Minuten
"bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um das überschüssige
Oxalsäurechlorid und Benzol abzutreiben. Durch Destillation des Rückstandes erhält man Methoxymethyloxyacetylchlorid.
*
Eine lösung von 13,86 g Methoxymethyloxyacetylchlorid in. 50 ml
wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 4,2 g Diazomethan und 10,1 g Triäthylamin in 200 ml Äther
zugetropft. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden in der Kälte gehalten und dann durch eine Schicht Magnesiumsulfat filtriert.
Das ätherische Filtrat des Diazoketons wird im Eisbad gekühlt. Durch die Lösung wird wasserfreier Chlorwasserstoff·
geleitet, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Die Lösung
wird mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck erhält
man 1-Chlor-3-methoxymethyloxypropan-2-on.
dl-7a-Azido-3-methox;piethylox;piethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine lösung von 4,33 g 5-Methoxymethyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsaure-2,2,2-trichloräthylester
und 1,38 g Triäthylamin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0° C
unter Stickstoff gerührt. Dann tropft man im Verlaufe von 2 Stunden eine Lösung von 1,63 g Azidoacetylchl'orid in 50 ml
Methylenchlorid zu. BTach weiterem 1-stündigem Rühren in der
Kälte wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zu einem Öl eingedampft. Dieses Material ergibt bei der Chromatographie an Kieselsäuregel dl-7a-Azido-3-methoxymethyl-
-.58 -
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oxyinethyl-3-cepheiD-4-car'bonsäure-2,2,2-trich.lorätliylester.
Beispiel 40
dl-7a-Amino-3-methoxyme thyloxyme thyl^-cephem^-carbonsäure-2,2., 2- tri chloräthylester
; __'
1,63 g dl^a-Azido^-methoxymethyloxymethyl^-cephem-^-car-"bonsäure-2,2,2-trichloräthylester
.werden in 80 ml Benzol mit 0,8 g Platinoxid 1 Stunde bei 2,8 kg/cm hydriert. Das Gemisch
wird filtriert und eingedampft, wobei dl-7a-Amino-3-'methoxymethyloxymethyl-"3-cephem~4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
als öl hinter bleibt..
Beispiel 411 -
dl^a-Benzylidenamino^-methoxymethyloxymethyl^-eephem^-
carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Ein Gemisch aus 1,18 g dl-7a-Amino-3-methoxymethyloxymethyl-3—cephem-4-carbonsäure-2.,2,2-trichloräthylester,
0,37 g Benz-» aldehyd und 7,50 g Magnesiumsulfat in 75 ml Methylenchlorid · wird 96 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch
filtriert und das Piltrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses Material wird mit fünf Anteilen Petroläther
verrührt, mit Benzol verdünnt und eingedampft, wobei man
dl-^a-Benzylidenamino^HaethoxymethyloxyTnethyl^-cephem^--
carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhält.
Beispiel 42
äl^ß-Benzylidenaroino^-methoxymethyloxymethyl^-cephem^-
carbonsäure-2, 2, 2-trichloräthylester
Durch eine Lösung von 494 mg dl-7α-Benzylidenamino-3-methoxymethyloxymethyl~3-eephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton Stickstoff
hindurchgeleitet. Zur Erzeugung des Anions werden 435 μΐ
einer 2,3-molaren lösung von Phenyllithium in einem Gemisch
- 59 509826/0958
aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zugesetzt. Dann tropft
"'man im Verlaufe von 10 Minuten 19 ml Dimethylformamid zu. Zu
'dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 0,18 ml Wasser und
0,14 ml Essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach'
dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit
Benzol verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Die zweite Waschflüssigkeit wird mit Phosphatpufferlösung auf einen <
pH-Wert von 3 angesäuert und die fünfte Waschlösung mit Phos-r phatpufferlösung "bis zu einem pH-Wert von 9 alkalisch gemacht.
Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wo "bei ein Gemisch aus
dl^a-Benzylidenamino^-methoxymethyloxyTBethyl^-cephem^-
carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester und dl-7ß-Benzylidenamino-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephem-4-carl3onsäure-2,2,2-trichloräthylester
hinterbleibt.
dl^ß-Amino^-methoxymethyloxymethyl^-cephem^-carbonsäure-2, 2,2-trichloräthylester
~ - ··
172 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin werden unter Rühren zu einer
Lösung von 166 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 25 ml absolutem
Äthanol zugesetzt. Nach 4-5 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung
eines Gemisches der 7a- und 7ß-Isomeren von dl-7-Benzylidenaniino-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäur.e-2,2,
2-trichloräthylester (430 mg) in 3 ml Chloroform versetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit 2 ml 1-molarer Dikaliumphosphatlösung und 15 ml
Wasser versetzt und dreimal mit je' 20 ml Äther extrahiert. .Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Gemisch aus dl-7cc-Amino-3-me
thoxymethyloxymethyl^r-cephem^-carbo-nsäure^ ,2,2-trichloräthylester
und dl-7ß-Amino-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
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dl-7a-(D-a-Azidophenylacetamido)-3-methox;yTBethyloxymethyl-3-cephein-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
und dl-7ß-(D-oc-Azidophenylacetainido^^-raethoxymethyloxjyTiiethyl^-cephem-'icarbonsäure-2,2, 2-trichloräthylester
- '
Eine eiskalte Lösung von 325 mg dl-7~Amino-3--niethoxymethyloxyiaethyl-3-ceph.em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
(Ge-' misch aus dem 7a- und dem 7ß-Isomeren) in 10 ml wasserfreiem
Methylenchlorid wird nacheinander mit 0,3 ml Pyridin und 157 mg D-a-Azidophenylacetylchlorid versetzt. Nach 15 Minuten
langem Rühren bei.0° C wird das Reaktionsgemisch mit weiterem
Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser, 1-prozentiger wässriger Phosphorsäure, 5-prozentiger wässriger ITatriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man dl-7ß-(D-oc-Azidophenylacetamido
)-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephem-4-car bonsäur e~v 2,2,2-trichioräthylester und. das entsprechende 7oe-Isomere..
Beispiel 45 ·
dl-7ß-[D-a-Azidophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4—
carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
120 mg dl-7ß-(D-a-Azidophenylacetamido)-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
werden in 4 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Wasser verdünnt und mit einem kleinen Tropfen 1-normaler Perchlorsäure
versetzt. ETach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgeaisch mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, welches einen.Phosphatpuffer vom pH-Wert 9
enthält. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält
äl_7ß_(D-a-Azidophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
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.Beispiel 46
dJ.-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(N-2,2,2-trichloräthyl)~
carbamoyloxymethyl-3-cephein-4-car "bonsäur e-2,2,2-trichloräthylester
; . __
Eine Lösung von. 100 mg dl-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car'bonsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 0,2 ml v;ass erfrei em Pyridin wird mit 27 μΐ 2,2,2-Trichlor- .'
äthylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur in einem mit einem Stopfen verschlossenen ■ Kolben gehalten und dann- im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in 10 ml· Äthylacetat gelöst und die lösung zweimal mit je 2 ml 0,5-molarer Phosphatpufferlösung (pH 2) und zweimal
mit je 4 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Durch Chromatogra-. phie dieses Materials an Kieselsäuregel erhält man dl-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(N-2,2,2-trichloräthyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,
2, 2-trichloräthylester.·.
Das 2,2,2-Trichloräthylisocyanat wird folgendermassen herge- ■
stellt: 15,0 g 2,2, 2-Trichloräthylamin in 75 ml wasserfreiem
Benzol werden zu 435 ml einer 12,5-prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol zugetropft. Die so erhaltene Suspension wird
übernacht auf 70° C erhitzt, wobei sich eine Lösung bildet,
die dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Nach
dem Abdestillieren von 300 ml Benzol wird der Rest der Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um das überschüssige
Phosgen und Lösungsmittel abzutreiben. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 10,2 g 2,2,2-Trichloräthylisocyanat
als klare Flüssigkeit; Kp 63-65° C bei 28 mm Hg.
Beispiel 47 . ' · . . ■ '
dl-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 119 mg dl-7ß-(D-a-Azidophenylacetamido)-3-(li-•2,2,2-trichloräthyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu-
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•re-2,2,2-trichloräthylester in 2,0 ml 88-prozentiger Ameisensäure
wird innerhalb von 10 Minuten anteilweise mit 600 mg Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt
und der Zinkstaub abfiltriert und mit 20 ml kaltem V/asser'gewaschen.
Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte FiI-trat wird bei 0° C mit Schwefelwasserstoff gesättigt und durch
ein Filterhilfsmittel filtriert, welches mit Wasser nachgewa-· sehen wird. Das Flltrat wird dreimal mit ge 10 ml Äthylacetat
gewaschen und das gelöste Äthylacetat sodann_ im Hochvakuum abgetrieben.
Durch Gefriertrocknen erhält man dl-7ß~(D~a-Aminophenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines Pulvers. . ■
Beispiel 48 '
dl-7ß-Benzylidenamino~7-methoxy-3-methoxymethyloxymethyl-3-cephero-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
0,494 g dl^oc-Benzylidenamino^-methoxymethyloxymethyl^-
cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester werden in 12 ml
v/asserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Zu derauf
-78° C gekühlten Lösung werden im Verlaufe von 0,5 Minuten 0,52 ml einer 2,3-molaren lösung von Phenyllithium in
einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zugetropft. Nachdem man das Gemisch 1 Minute gerührt hat, setzt
man eine Lösung von 0,214 g N-Bromsuccinimid in 8 ml Tetrahydrofuran
zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten bei -78° G gerührt, worauf man es Raumtemperatur annehmen lässt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben, bis
ein Volumen von 5 ml erreicht ist. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit Phosphatpufferlösung
(pH 7) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, auf 10 ml eingeengt"und sofort, wie nachstehend beschrieben,
verwendet.
Eine Suspension von 0,464 g Silberoxid in 20 ml Methanol wird •unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten mit der obigen Methy-
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15 456 ^T
lenchloridlösung der bromierten Schiff sehen Base versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 45 Minuten gerührt. Dann werden die Silbersalze abfiltriert, und das Piltrat wird im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Harz eingeengt. Dieses Harz ergibt durch Chromatographie an
Kieselsäuregel dl-Tß-Benzylidenamino-T-methoxy-^-methoxy- · "
methyloxymethyl^-cephem^-carbonsäure^^^-trichloräthylester.
Beispiel 49 i
dl-3-Methoxymethyloxymethyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine Lösung von 0,304 g dl-7ß-Benzylidenamino-7-methoxy-3-Eiethoxymethyloxymethyl~3-cepheiD-4-carbonsäure-2,
2, 2-trichloräthylester in 12 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 ml Wasser und 0,052 g Palladiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungs-~
mittels unter vermindertem Druck hinterbleibt ein Rückstand, der mit drei Anteilen Petroläther verrührt, in Methylenchlorid
aufgenommen und mit Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Lösung wird filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses Material
wird in 8 ml Methylenchlorid aufgenommen, auf 0° C gekühlt und zuerst mit 0,30 ml Pyridin und sodann mit 0,086 ml
2-Thienylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird '
15 Minuten bei 0° C: gerührt, worauf man es in den nächsten 15 Minuten sich anwärmen lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit Methylenchlorid verdünnt, mit Phosphatpufferlösung (pH 2)
und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat -getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an Kieselsäuregel gereinigt. Man erhält dl-3»Methoxymethyloxy~ methyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3~cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthy!ester.
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15 456 ΦΓ
Beispiel 50
-Tß- (2- thieny !acetamido )-3-cephem-4~carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
Eine Lösung von 0,28 g dl^-Methoxymethyloxymethyl^-methoxy-7ß-(
2-thienylacetamidoi-J-cepheiD-^-carbonsäure^, 2,2-trichloräthylester
in 8 ml Dioxan wird mit 2 ml Wasser verdünnt und mit 0,05 ml einer 1-normalen PerChlorsäurelösung versetzt. Die
Lösung wird 2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann mit
Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, welches, einen Phosphatpuffer
enthält (pH 9)» gewaschen. Der organische Teil wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Yakuum
zu dl-3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7ßi-(2-thienylacetamido)-5-eephem-4-carbonsäure~2,2,2-trichloräthylester
eingedampft.
Beispiel 51
dl-3-Carbaaoyloxymethyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
0,087 g Trichloracetylisocyanat werden zu einer Lösung von
0,217 g dl-3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 2,5 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird Übernacht in einem mit Stopfen verschlossenen Kolben stehen gelassen. Dann
wird das Lösungsmittel unter Yakuum abgetrieben und durch 2 ml Methanol ersetzt» Hach Zusatz von 0,004 g Natriumcarbonat zu
der Hethano!lösung wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man dl-3-Carbamoy!oxymethylene thoxy-7ß-( 2- thienylac et amido )-3-cephem-4-carbonsäur e-2, 2, 2-•fcrichloräthylester.
- 65 -· 50 98 26/095 8
.Beispiel 52
dl~3-Carbamoyloxyinethyl-7-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
0,112 g dl-3-Carbamoyloxyinethyl-7-inethoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-eephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
werden in 4 ml 90-prozentiger Essigsäure gelöst, und die Lösung
wird unter Rühren mit 0,30 g Zinkstaub versetzt» Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
dann filtriert und das abfiltrierte Zink mit Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft, der zwischen kalter verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Äthylacetat verteilt wird. Der wässrige Teil wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure bis
zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Man erhält dl-3-Carbamoyloxymethyl-7-meth~ oxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die freie Säure wird in V/asser gelöst, welches eine äquivap
lente Menge ITatriunbicarbonat enthält. Durch Gefriertrocknen
der Lösung erhält man Natriura-dl^-earbamoyloxymethyl^-meth-·
oxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.
'3-</2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-2-oxopropyl-Ii-(p- '
methoxybensyloxycarbonyl-diäthylphosphonomethylj-thioformimidat
. . ·
Eine Lösung von 1,876 g a-Thioformaraid-diäthylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 30 ml Aceton wird zuerst mit 0,725 g Kaliumcarbonat und dann mit 1,158 g'1-Chlor-3-<£2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thioJ7~2-propanon
versetzt. Das Gemisch wird 14,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff
gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das PiI-trat
unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-/2~-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-2-oxopropyl-N-(p-
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methoxybenzyloxycarbonyl-diathylphosphonomethyl)—thioformimidat.
Venn man in dem obigen Beispiel 3 Äquivalente Kaliumcarbonat verwendet, bestellt das isolierte Produkt vorwiegend aus
5-^2~-( 5-Kethyl-1,3,4-thiadiazolyl )-thiomethyl7-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Das 1-Chlor-3-^"-(5-metliyl-1 ,3,4-thiadiazolyl )-thio7-2-proppanon wird folgendermassen hergestellt;
Stufe 1 /2~-(5-Methyl-1,3, 4-thiadiazolyl )-thio7-essigsäure- methylester
13,21 g 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol werden zu einer
Suspension von 4,22 g einer 57-pro'zentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (die dreimal mit Hexan gewaschen worden
ist) in 200 ml Dimethoxyä.than zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoff entwicklung
aufgehört hat. Dann tropft man im Verläufe von 30 Minuten 10,85 g Chloressigsäuremethylester zu. Das Reaktionsgemisch
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 0,5 Stunden auf
Rückflusstemperatür erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch
mit einem grossen Überschuss von Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu /2~(5-Methy1-1,3,4-thiadiazolyl
^thio/^-essigsäuremethylester eingedampft.
Stufe 2 /2"-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazolyl )-thio7~essigsäure
Ein Gemisch aus 10,20 g [2.-(5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl)-thio7-essigsäuremethylester,
300 ml Methanol und 50 ml 1-normaler wässriger Natronlauge wird 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml V/asser aufgenommen und
filtriert. Das wässrige Piltrat wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-
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Vert von 3 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu /jL-(5-Methy1-1,3,4-thiadiazolyl)-thio/-essigsäure
eingedampft»
Stufe 3 ^-(5-Methyl-i,3,4-thiadiazolyl)-thio7-acetylchlorid
4,25 ml- Oxalsäurechlorid und 0,4 ml Dimethylformamid werden ·
unter Rühren im Eisbad zu einer kalten Suspension τοη 4,76 g
/?-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-essigsäure in 100 ml
trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5 C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit
eiskalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Takuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit trockenem Benzol, verdünnt und wieder eingedampft, wobei man ^-(5-Methyl-1f3,4-thiadiazolyl)-thio7-acetylchlorid
erhält.
Stufe 4 1-Chlor--3-<£2-(5-methyl~1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-2-propanon
5,3 g des in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhaltenen
Säurechlorids werden in 100 ml Äther gelöst, und die Lösung wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten
Lösung von 1,1 g Diazomethan und 2,53 g Triethylamin in
50 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 0° C
gerührt ο Das Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und
mit Äther gewaschen1. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte
Filtrat wird im Eisbad gekühlt, worauf man 5 Minuten wasserfreien Chlorwasserstoff einleitet. Dann wird die Lösung mit
kaltem Wasser, mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonat«
lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1-Chlor-3-^2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio7-2-propanon
eingedampft.
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Beispiel 54-
5_/2_(5_Methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Suspension von 0,25 g einer 50-prozentigen Dispersion
von Natriumhydrid in Mineralöl, die dreimal mit Hexan gewaschen worden ist, in 10 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird
zu einer Lösung von 2,75 g 3-/2"-(5-Methyl-1 ,-3,4-thiadiazolyl)-'thiio7'~2-oxopropyl-IT-(p-methoxy"benzyloxycarbonyl-diäth.ylphosphonomethyl)-thioformimidat
in 30 ml Dimethdxyäthan zugesetzt.
Nach 5 Minuten langem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft,· wobei 5-</2"-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7~6H-1
, 3-thiazin-4~carbonsäure-p-methoxybenzylester hinterbleibt.
Beispiel 55 . · ·
dl-7a-Azido-3-/2~-C5-njethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thioraethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzyleste.r
.0,61 g Iriäthylamin in 5 ml Methylenchlorid werden zu einer
Lösung von 1,63 g 5-^-(5-Methy 1-1, 3, 4-thiadiazolyl )-thio~
methyl7-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester in
40 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff gerührt, im Eisbad gekühlt und im Verlaufe
von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 0,72 g Azidoacetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach dem Erwärmen
auf Raumtemperatur.wird das Reaktionsgemisch viermal
mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Yakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Dieses
Material wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt, und man erhält dl-7a-Azido-3-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
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ΊΟ
dl-7oc-Amino-3-/2~-( 5-methyl-1, 3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl/r-3-eephem-4-carb~onsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,78 g dl-7a-Azido-3-/2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7r-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybensyl-
ester in 40 ml Benzol wird 1 Stunde in Gegenwart von 0,50 g
2
Platinoxid bei 2,8 kg/cm hydriert. Das Gemisch wird im Vakuum zu einem schwarzen Harz eingedampft. Dieses Harz wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung durch eine Schicht aus glei-" • chen Teilen Kieselsäuregel und einem Filterhilfsmittel - "Super CeI" - filtriert und der Filterrückstand mit weiterem Äthylacetat gewaschen. Das mit den .Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und man erhält dl-7a-Amino-3-/2"-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonΞäure-p-methoxybenzylester. ·
Platinoxid bei 2,8 kg/cm hydriert. Das Gemisch wird im Vakuum zu einem schwarzen Harz eingedampft. Dieses Harz wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung durch eine Schicht aus glei-" • chen Teilen Kieselsäuregel und einem Filterhilfsmittel - "Super CeI" - filtriert und der Filterrückstand mit weiterem Äthylacetat gewaschen. Das mit den .Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und man erhält dl-7a-Amino-3-/2"-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonΞäure-p-methoxybenzylester. ·
dl-7a-Benzylidenamino-3-i/2~-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybensylester
Ein Gemisch aus 0,557 g dl-7a-Amino-3-/2"-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl/r-3--cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester,
0,181 g p-Nitrobenzaldehyd, 25 ml Methylenchlorid und
2,50 g Magnesiumsulfat wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit .-Benzol verdünnt und eingedampft, und man erhält dl-7a-Benzylidenamino^-^-^-methyl-i
,3,4-thiadiazolyl)-thioHethyl7r-3-eephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
dl-7ß-3enzylidenamino-3-</?-(5-methyl-1,3,4-thiadiasolyl)-thiomethyl/r-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,688 g dl-7a~Benzylidenamino-3--</2~-(5-methyl-1,3,4-thiadia2;olyl)-thion]ethyl7'-3-cephem-4-carbonsäure-p-
- 70 50 98 26/095 8
methoxybenzylester in 10" ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird
unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Dann werden schnell unter Rühren 0,50 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium
in Benzol und Äther zugesetzt. Hierauf tropft man im Terlaufe von 5 Minuten 12,5 ml Dimethylformamid zu. Man rührt noch
1 Minute "bei -78° C und versetzt das Reaktionsgemisch dann
mit einer Lösung von 0,21 ml Wasser und 0,16 ml Sssigsäure in
5 ml Tetrahydrofuran. Man läss.t das Gemisch Raumtemperatur annehmen, verdünnt es mit Benzol und wäscht es_ sechsmal mit Was-1
ser. Die zweite Waschflüssigkeit wird mit Phosphatpufferlösung.
(pH 3) und die fünfte Waschflüssigkeit mit Phosphatpufferlösung
(pH 9) versetzt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Benzollösung im Vakuum eingedampft, und man erhält
ein Gemisch aus dl-7a-Benzylidenamino-3-/2~-(5-methyl-1,3,4- .·
thiadiazolyl)-thiomethyl7-3—c ephem-4-car "bonsäur e-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-Benzylidenamino-3-//2~-(5-methyl-1,3, 4-thiadiazolyl)-thiomethyl/r-3-cephem-4-carbonsäure~P'-methoxybenzylester.
dl-7ß-Amino-3-/2~-(5-methyl-1 , 3,4-thiadiazol■yl)-thiomethy]J7-·3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
0,633 g dl-7-Benzylidenamino-3-^2"-(5-methyl-1, 3,4
lyl)-thiomethy2J7-3-cephem-4-carbonsäure~p-methoxybenzylester
(ein Gemisch aus dem 7 α - und dem 7ß-Isomeren) in 5 ml Chloroform
werden zu einem Gemisch von 0,202 g p-Toluolsulfonsäurermonohydrat
und 0,210 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 30 ml
Äthanol (dieses Gemisch ist vorher 45 Minuten gerührt worden) zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser versetzt,
die 2 ml einer 1-molaren Dikaliumphosphatlösung enthalten,
und dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende Öl ist ein Gemisch
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aus dl-Tcc-Ainino-^-/?-( 5-methyl-1,3,4~thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-Amino-3-/2"-( 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl )-thiomethyl7-3-cephem-4-ear-■bonsäure-p-methoxybenzylester.
"
Beispiel 60 .
dl-7«-/T-(1H )-tetrazolylacetamid^-3-/2"-( 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl
)-thioinethyl7-3-cepheni-4-ca2?lionsäure-p-metlioxyl3enzylester
und ä.l-7Q-/J-X1H)-tetrazolylacetamido7-3-Z2*-_(5-methyl-113»4-thiadiazolyl)-thiomethy^-3-cephem-4-carbonsäure-proethoxyTpenzylester
· ■-
Eine Lösung von 0,46 g dl-7-Amino-3-^-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl
)-thioinethyl/7'-3-cepheni-4-carbonsäure-p-inethoxybenzyleeter
(Gemisch aus dem, 7α- und dem 7ß-Isomeren) in 8 ml trok-'
kenem Methylenchlorid wird im Eisbad unter Stickstoff gekühlt.
Dann setzt man schnell nacheinander 0,45 ml Pyridin und 0,145 g 1-(1H)-Tetrazolylacetylehlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 C gerührt, dann mit Benzol "verdünnt
und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die erste und die zweite Waschflüssigkeit werden mit Pafferlösung bis zu einem
pH-Wert von 2 angesäuert, und die vierte Waschflüssigkeit wird
mit Pufferlösung bis zu einem pH-Wert von 9 alkalisch gemacht.
Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses Material
wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel in dl-7oc- /T-( 1-H )-Tetrazolylacetamido7-3-^-( 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl
)-thiomethyl/r-3-cephem-4-carbonsäure-p-niethoxybenzylester
und dl-7ß-/T-(iH)-Tetrazolylacetamido7-3-/5-.(5-methyl-1,3;4-thiadiazolyl)-thiomethyl/r-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
zerlegt. .
Beispiel 61'
dl-7ß-/T-(1H)-Tetrazolylacetamido7-3-/2~-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)
-thiomethyl/^-cephem^^carbonsaure
2,5 ml eiskalte Trifluoressigsäure werden zu einem kalten Ge-
- 72 -
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misch aus 0,5 ml Anisol und 0,106 mg dl-7ß-/T-(iH)-Tetrazolyl-
-1, 3,4-thiadiazolyl)-thioroethyl7--3- -
cephem-^-carbonsäure-p-methoxybenzylester zugesetzt. Die Lösung
wird 5 Minuten auf 0° C gehalten und dann bei 0 C im
Vakuum eingedampft, um die überschüssige Trifluoressigsäure
abzutreiben. Der ölige Rückstand wird mit Toluol verdünnt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand
wird mit verdünnter wässriger'Natriumbicarbonatlösung aufgenommen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase ■
wird auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats und Trocknen
über Magnesiumsulfat erhält man dl-7ß-/T-( 1H)-Tetrazolylacet~ amid_o/r-3-/2'-(5-methyl-1, 3>4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Säure wird in einem geringen Überschuss wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Beim Verdünnen der
Lösung mit Äthanol fällt Natrium-dl-7ß-/T-(iH)-tetrazolylacetamido7-3-/2"-(5-methyl-1
,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carboxylat
aus.
Ein Gemisch aus 59>6 g 1,3,5-Tribenzyl-s-hexahydrotriazin und
97,1 g Phosphorigsäuredibutylester wird 6 Stunden unter Rühren auf 100° C erhitzt. Nach dem -Kühlen auf Raumtemperatur wird
das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Äthyläther verdünnt. Die lösung
wird im Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff versetzt, bis kein weiterer Niederschlag ausfällt<
> Das Rohprodukt wird gesammelt, mit Äther gewaschen und umkristallisiert.
Man erhält N-Benzylaminomethylphosphonsäuredibutylester-hydrochlorid.
- 73 -
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Aminoroethylphosphonsäuredibutylester-hydrochlorid -
Ein Gemisch aus 122,4 g .Ν-Benzylaminomethylphosphonsäuredibutylester-hydrochlorid
und 5»0 g 10-prozentigem Palladium auf gepulverter Holzkohle in 1000 ml Äthanol wird 2 Stunden
"bei 2,8 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu Aminomethylphosphonsäuredibutylester-hydrochlorid
eingedampft.
Eine Lösung von 88,4 g Aminomethylphosphorrsäuredibutylesterhydrochlorid
in 400 ml Wasser wird mit 183,0 g Dikaliumphosphat und 800 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis
es klar geworden ist, und dann viermal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei Aminomethylphosphonsäuredibutylester als Rückstand hinterbleibt. ■ .
Ein Ge'misch aus 69,7 g Aminomethylphosphonsäuredibutylester und 33,0 g Benzaldehyd in 600 ml Benzol wird 3 Stunden mit
150 g Magnesiumsulfat gerührt. Das Gemisch wird .filtriert, und die Salze werden mit Benzol gewaschen. Nach dem Eindampfen
des Piltrats im Vakuum hinterbleibt N-Benzylidenaminomethylphosphonsäuredibutylester.
Beispiel 66 . .
N-Benzyliden-oc-aminodibutylphosphonoessigsäure-p-bromphenacyl-
31,1 g N-Benzylidenaminomethylphosphonsäuredibutylester werden
- 74 _
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in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung
wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Im "Verlaufe von
5 Minuten werden 46 ml einer 2,2-molaren Lösung τοη Butyl-
lithium in Hexan zugesetzt. Die Lösung wird weitere 30 Minuten "bei. -78° C gerührt, worauf man im Verlaufe von 45 Minuten
eine Lösung von 13,9 g Chlorameisensäure-p-bromphenacylester
in 100 ml Tetrahydrafuran zutropft. Das Reaktionsgemisch wird
weitere 2 Stunden bei.-78° C gerührt, worauf man es im Verlaufe von 30 Minuten sich allmählich auf 3° β erwärmen lässt.
Hach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt
ein Harz, welches zwischen 500 ml Äther und 100 ml 0,5-mola- , rer Phosphatpufferlösung (pH 3) verteilt wird. Die Ätherphase
wird abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlö- . sung gewa&chen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Die chromatographische Reinigung
dieses Materials an Kieselsäuregel liefert H-Benzylidena-arainodibutylphosphonoessigsäure-p-bromphenacylester.
Der in dem obigen Beispiel verwendete Chlorameisensäure-pbromphenaeylester
wird folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 21,4 g p-Bromphenacylalkohol und 10,1 g Triäthylamin
in 50 ml wasserfreiem Benzol wird im Verlaufe von 30 Minuten
unter Rühren zu 170 ml einer im Eisbad gekühlten 12,5-prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol zugetropft. Der Kolben
wird mit einem Stopfen verschlossen und das Reaktionsgemisch
Übernacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.· Das Triäthylaminhydrochlorid
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um überschüssiges Phosgen und Lösungsmittel abzutreiben.
Each Zusatz von frischem Benzol dampft man im Vakuum ein. Dies wird mehrmals wiederholt, um die letzten Spuren Phosgen
abzutreiben. Nach dem letzten Abdampfen erhält man rohen Chlorameisensäure-p-bromphenacylester.
- 75 -
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pt-AKinodibutylphosphonoessigsäure-p-brorophenacylester
Eine lösung von 15» 4 g iT-Benzyliden-cc-aminodibutylphosphonoessigsäure-p-bromphenacylester
in 100 ml Athyläther wird im Verlaufe von 25 Minuten unter Rühren zu. einer Lösung von
5»4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 150 ml Äthyläther zugetropft·
Dabei fällt sofort ein Niederschlag aus. Fach Zusatz von 100 ml Cyclohexan werden die Lösungsmittel abgetrennt.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 2 Eeilen Äthyläther und 1 leil Cyclohexan gewaschen und wieder dekantiert.
Der niederschlag wird mit 60 ml 1-molarer Dikaliumphosphatlösung
und Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Yakuum zu oc-Aminodibutylphosphonoessigsäure-p-bromphenacylester
eingedampft.
g-^hioforsiaiHidodibutylphosphonoessigsäure-p-bromphenaogFlester
Eine Lösung von 12,56 g a-Aminodibutylphosphonoessigsäure-pbromphenacylester
in 15 ml tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 2r64 g Ehionoaiaeisensäureäthylester
in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zügetropft. Das
Kühlbad wird entfernt und die Lösung Übernacht in einem mit
Stopfen verschlossenen Kolben stehen gelassen. Lösungsmittel und überschüssiges Reagens werden unter vermindertem Druck
.abgetrieben· Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an
Kieselsäuregel erhält man «-ThioformaBidodibutylphosphono- .'
essigsäure-p-bromphenacylester.
Beispiel 69 -
5-Isobutyryloxymethyl-6H-1,3~thiazin-4-carbonsaure-pbromphenacylester
Eine Lösung von 6,10 g a-Thioformamidodibutylphosphonoessigsäure-p-broisphenacylester
in 50 ml Aceton wird mit 4,98 g ge-
- 76 -
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pulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt, wobei im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung
von 2,32 g 1-Chlor-3-isobutyryloxy-2-propanon in 10 ml
Aceton zugetropft v/ird. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei·Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim Eindampfen
de's Filtrats unter vermindertem Druck hinterbleibt ein dunkles öl, das zweimal mit je 50 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert
v/ird. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,5-molarer
Dikaliumphosphatlösung, V/asser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu
5-Isobutyryloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-earbonsäure-p-bromphenacylester
eingedampft.
Das in diesem Beispiel verwendete 1-Chlor-3-isobutyryloxy-2-propanon
wird folgendermaßen hergestellt: Eine lösung von 9,4 g Lithiumisobutyrat in 25 ml H exam ethyl phosphor säure tr iamid
wird mit 12,7 g 1,3-Dichlorpropanon versetzt. Das Gemisch
wird 3 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann mit 200 ml Benzol verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Die
organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Va-.
kuumdestillation des Rückstandes erhält man 1-Chlor-3-isobutyryloxy-2-propanon.
dl-7a-Azido-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pbrosphenacylester
1,83 g Triäthylamin werden zu einer Lösung von 5 »35 g 5-Iso-.
butyryloxymethyl-oH-1,3-thiazin-4~carbonsäure-p-bromphenacylester
in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gerührt.
Dann werden zu der Lösung im Verlaufe von 2 Stunden 2,15 g Azidoacetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zügetropft„ Das
Reaktionsgemisch wird mehrmals mit V/asser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu
— 77 —
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einem dunklen Öl eingedampft. Dieses Material liefert "bei der
Reinigung durch Chromatographie an Kieselsäuregel dl~7oc-Azido-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-3-carbonsäure~p-bromphenacylester.
Beispiel 71 ' .
dl-7a-AiQino-3-isobutyryloxymetliyl-3-cephem-4-carbonsäurep-bromphenacylester
Ein Gemisch aus 0,62 g dl-7a-Azido-3-isobutyryloxyn)ethyl--3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester,
0,25 g Platinoxid und 30 ml Benzol wird 30 Minuten unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Das.Benzol wird im Vakuum
abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Dieses Gemisch wird durch eine Filterschicht aus gleichen
Teilen Kieselsäuregel und Filterhilfsmittel ("Super CeI") "
filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Durch Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man dl-7oc~-Amino-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacyl·-
ester.
dl-3-Isobutyryloxymethyl-7oc~(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carconsäure-p-bromphenacylester
Ein Gemisch aus 0,50 g dl^a-Amino^-isobutyryloxymethyl^-
eephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester, 0,15 g p-Nitrobenzaldehyd
und 2,50 g Magnesiumsulfat in 25 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem mit Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der •Rückstand wird in Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel im
Vakuum abgetrieben. Nach Wiederholung dieses Vorganges erhält man dl-3-Isobutyryloxymethyl-7cc-(p-nitrobenzylidenamino)-3-eephein-4-earbonsäure-p-bromphenacylester.
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dl-3-Isobutyryloxymethyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-eepheEi-4-carbinsäure-p-bromphenacylester
0,60 g dl-3-Iso.hutyryloxymethyl-7a-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester
werden in 15 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird unter
Stickstoff auf -78° C gekühlt. Dann setzt man zwecks Bildung des Anions 1 Äquivalent Phenyllithium in Form von
0,41 ml einer 2,3-molaren Phenyllithiumlösung in einem Gemisch
aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zu. Sodann Λ
tropft man im Verlaufe von 5 Minuten 2Ö>
ml Dimethylformamid zu. Man rührt das Gemisch 1 Minute bei -78° C und setzt dann
eine Lösung von 0,17 ml Wasser und 0,14 ml Essigsäure in
10 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen, setzt 250 ml Benzol zu und wäscht die Lösung
sechsmal mit Wasser. Die zweite Waschflüssigkeit wird, mit Phosphatpufferlösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert,
und die fünfte Waschflüssigkeit -wird mit Pufferlösung auf
einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei ein Gemisch aus dl-3-Isobutyryloxymethyl-7a-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester
und dl-3-Isobutyryloxymethyl-7ß-(p-nitrobensylidenamino
)-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenaeylester hinterbleibt.
dl-7ß-Aniino-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurep-bromphenacylester
524 mg dl-3-Isobutyryloxymethyl-7-(p-nitrobenzylidenamino)-3-'
cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester (Gemisch aus dem
7a- und dem 7ß-Isomeren) werden in 3 ml Chloroform gelöst,
und die Lösung wird zu einer Lösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin-p-toluolsulfonat
in Äthanol zugesetzt (die zuvor aus 164 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 158. mg p-Toluölsulfon-
- 79 -
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säure-monohydrat in 30 ml Äthanol, nut er 45 Minuten langem Sühren
hergestellt worden ist). Das Gemisch, wird 30 Hinuten gerührt,
dann filtriert -und eingedampft. Der Rückstand wird mit
■wässriger Phosphatpufferlösung (pH 9»2) versetzt und dreimal
mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Yakuum eingedampft. Man erhält dl^a-Amino^-isobutyryloxymethyl^-eepheiB^-carbonsäure-p-bromphenacylester
und dl-7ß-Amino~3-isobutjrjloxymethyl-3-cephem-4~carbonsäure-p-bromphenaeylester.
dl—7a— C 2-Furylacetaniido )—3—isobutyr yloxymethyl—3-©epheB—4—
carbonsäure—p-bromplienacylester und dl—7ß— ( 2-Furylacetainido }—
3-isobutJryloxJEϊetllyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-'brollpllenacylester
200 mg eines Gemisches aus dl-7a-&ntino—3-isobutyryloxymethyl—
3i-cephem-4-carbonsäure-p-broiBphenacylester und dl-7ß-Amino-3-isobutyryloxyIaethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-'broI^Iphenacylester
werden in 4 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. DdLe Lösung wird im Bisbad gekühlt, mit 0,2 ml Pyridin und 58 mg
2-!B1UTyIaCetylchlorid versetzt und 15 Minuten, in der Kälte gerührt.
Dann setzt man 30 ml Benzol zu und wäscht die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser, wässriger
Phosphatpufferlösung (pH 9), wieder mit Wasser und mit gesättigter
Kochsalsiδsung. Die Benzolphase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Brück zu einem Öl eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts
an Kieselsäuregel erhält man dl-7oc—(2—Eurylacetamido}—3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester
-und dl-7ß-(2-Furylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacylester.
. " .
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dl~7ß-(2-Furylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 78 mg dl-7ß~(2-Furylacetamido)-3-isobutyryloxymethyl^-cephem^-carbonsäure-p-bromphenacylester
in 2 ml 90-prozentiger wässriger Essigsäure wird 10 Minuten bei Raumtemperatur mit 390 mg Zinkpulver gerührt. Das Zink wird abfiltriert
und mit Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden im Vakuum zu einem Harz eingedampft, das
in Wasser, welches 110 mg Natriumbicarbonat enthält, aufgenommen
wird. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man dl-7ß-( 2-]?urylacetamido )-3-isobutyryloxymethyl-3-cephem~4-carbonsäure
erhält. ■
45 mg dieser Säure werden in 4 ml 0,03-molarer wässriger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, und die Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält ITatrium-dl-7ß-(2-I1urylacetamido)-3-iso-"butyryloxymethyl-3-cephem~4-carbonsäure.
Beispiel 77 ,
N-Benzylaminomethylphosphonsäurediphenylester-hydrochlorid .
Ein Gemisch aus 119,2 g 1,3,5-Tribenzyl-s-hexahydrotriazin
und 234,2 g Phosphorigsäurediphenylester wird 6 Stunden unter Rühren in einem durch ein Trockenrohr gegen den Zutritt von
Feuchtigkeit geschützten Kolben auf 100° C erhitzt. Man lässt
däs Gemisch alimählich Übernacht Raumtemperatur annehmen und
löst es dann in 2,5 1 Äthyläther. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt, und man leitet wasserfreien Chlorwasserstoff durch,
bis kein weiterer Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert. Man erhält reines
N-Benzylaminomethylphosphonsäurediphenylester-hydrochlorid..
- 81 - '
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Beispiel 78
Ein Gemisch aus 185,0 g IT-Benzylaminomethylphosphonsäurediphenylester-hydrochlorid,
7,0 g 10-prozentigem Palladium auf
2 Kohle und 1500 ml Äthanol wird bei 2,8 kg/cm hydriert, bis kein weiterer Wasserstoff aufgenommen wird. Der Katalysator
wird durch eine Schicht von Filterhilfsmittel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man· erhält
Aminomethylphosphonsäurediphenylester-hydrochlorid.
Beispiel 79
Aminomethylphosphonsäurediphenylester
Eine Lösung von 134-t8 g Aminomethylphosphonsäurediphenylester-hydrochlorid.in
500 ml Wasser wird mit 235,5 g Dikaliumphosphat und 1000 ml Wass-er versetzt. Das Gemisch wird
gerührt, bis es klar geworden ist, und dann viermal mit Methylenchloridextrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu Aminoiaethylphosphonsäurediphenylester
eingedampft.
Beispiel
80-
N-Benzylidenaminomethylphosphonsäurediphenylester ,
Eine Lösung von 102,8 g Aminom.ethylphosphonsäurediphenylester
und 4-1,6 g Benzaldehyd in 1000 ml Benzol wird unter
einer Vorlage nach Dean und Stark auf Rückflusstemperatur erhitzt,
bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zu N-Benzylidenamonimethylphosphonsäurediphenylester
eingedampft.
N-Benzyliden-a-aminodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzyl-
ester - ^
45 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium in einem Ge-
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misch, aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther werden unter Rühren
zu einer mit festem Kohlendioxid gekühlten Lösung von 35,1 g N-Benzylidenaminoraethylphosphonsäurediphenylester in
500 ml v^asserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren unter Stickstoff bei -78° C tropft man zu der
Lösung im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 10,8 g Chlorameisensäure-p-nitrobenzylester
in 100 ml Tetrahydrofuran zu. Die so erhaltene Lösung wird weitere 2 Stunden bei -78 C gerührt,
worauf man sie sich im Verlaufe von 30 Minuten auf 5° C erwärmen lässt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck hinterbleibt ein Rückstand, der zwischen 500 ml Äthyläther und 200 ml 0,5-molarer Phosphatpufferlösung
(pH 3) verteilt wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 100 ml Äthyläther extrahiert. Die vereinigten
Ätherlösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man N-Benzyliden-a-aminodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester
sowie Ausgangsmaterial.
cc-Aminodi phenyl phosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 16,43 g N-Benzyliden-a-aminodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester
in 100 ml Äthyläther wird im . Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von
6,48 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 150 ml Äthyläther zugetropft.
Nach Zusatz von 100 ml Cyclohexan werden die Lösungsmittel von dem Niederschlag abdekantiert. Der Mieder-
- schlag wird mit einem Gemisch aus 2 Teilen Äthyläther und 1 Teil Cyclohexan gewaschen, welches wiederum abdekantiert
wird. Dann wird der Niederschlag mit 60 ml 1-molarer wässriger Dikaliumphosphatlösung versetzt und viermal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält
oc-Aniinodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester.
- 83 509826/0958
Beispiel 85
a-Thioforraarnidodiphenvlphosphonoessigsäure-p-nltrobenzylester
Ein Gemisch aus 5,0 g ct-Aminodiphenylphosphonoessigsäure-pnitrobenzylester,
5 ml Ihionoameisensäureäthylester und 5 ml
Schwefelwasserstoff wird in einem dickwandigen verschlossenen Rohr ubernacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird
das Rohr in festem Kohlendioxid gekühlt und der Verschluss
abgenommen. Nach dem Einlegen eines Siedesteinchens lässt man die Lösung langsam Raumtemperatur annehmen.'Um die letzten
Spuren Schwefelwasserstoff abzutreiben, wird Stickstoff hindurchgeleitet. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man
a-Thioformamidodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester.
,
Be i s ρ i e 1 84 .
5-Methoxymethyl-6H-1 ^-thiazin-./J.-carbonsaure-p-nitrobenzylester
Ein Gemisch aus 2,4-3 g a-Thioformamidodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitrobenzylester,
2,07 g gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,67 g 1-Chlor-3-methoxy-2-propanon und 25 ml
Aceton wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst, zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zu rohem 5-Methoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
eingedampft.
Das Thiazinderivat kann auch, wie nachstehend beschrieben,
in zwei Stufen gewonnen werden.
- 84 50 9826/09 5 8
Beispiel 85
3~Methoxy-2-oxopropyl-lT-(p-nitrobenzyloxycarbonyldiphenylphosphonomethyl)-thioforiniraidat
Ein Gemisch aus 2,45 g a-Thioformamidodiphenylphosphonoessigsäure-p-nitro"benzylester,
0,73 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 0,63 g 1-Ch.lor-3-methoxy~2-propanon und 25 ml Aceton wird
16 Stunden bei Raumtemperatur in einem mit Kappe verschlossenen Kolben gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das
Piltrat im Vakuum zu 3-Methoxy-2-oxopropyl-li-(p-nitrobenzyloxycarbonyldiphenylphosphonomethyl)-thioformimidat
eingedampft. -.'.-.
Beispiel 86 -· '
5-Methoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Suspension von 0,23.g einer 57-prozentigen Dispersion von
Natriumhydrid in Mineralöl, die dreimal mit Hexan gewaschen
worden ist, in 15 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird zu einer
Lösung von 2,81 g 3-Methoxy-2-oxopropyl-H-(p-nitrobenzyloxycarbonyldiphenylphosphonomethyl)-thioformimidat
in 70 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, schnell zu Benzol zugesetzt und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Yakuum zu 5-Methoxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
eingedampft.
Das bei den obigen Kondensationen verwendete i-Ghlor-3-methoxy-2-propanon
wird folgendermassen hergestellt: Eine Lösung
von 10,85 g Methoxyacetylchlorid in 25 ml wasserfreiem Äthyläther
wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu einer im Eis-Salzbad gekühlten Lösung von 4,2 g Diazomethan und 10,1 g
Triethylamin in 200 ml wasserfreiem Äther zugetropft. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden in der Kälte gerührt und dann
durch eine Schicht von Magnesiumsulfat filtriert. Das Ätherfiltrat des rohen Diazoketons wird im Eisbad gekühlt, worauf
- 85 509826/0958
£6
man 10 Minuten einen Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff hindurchleitet. Dann wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser
und eiskalter 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über.Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Durch Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck gewinn^ man i-Öhlor-^-methoxy-^-propanon.
Beispiel 87 .
dl^a-Azido^-methoxymethyl^-cephem^-car "bonsäur e-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 2,35 g ii-Methoxymethyl-öH-is,3-thiazin-4— carbonsäure~p-nitrobenzylester
in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 0° C gerührt. Dann setzt
man zunächst in einem Schuss eine Lösung von 0,81 g Triäthylamin
in 10 ml Methylenehlorid zu und tropft dann im Verlaufe
von 60 Minuten eine Lösung von 0,96 g Azidoacetylclilorid in 30 ml Methylenchlorid zu. Nach weiterem 60 Minuten langem
Rühren bei 0 G wird die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuum zu
einem dunklen Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselsäuregel
chromatographiert. Man erhält dl-^oc-Azido-S-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Beispiel 88 . f
dl-Ta-Amino^-methoxymethyl^-cephem^-earbonsäure-p-nitrobenzylester
' .
2,0 g frisch hergestelltes Aluminiumamalgam werden zu einer eiskalten Lösung von 1,09 g dl-7cc~Azido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
in 20 ml 96-prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 8 Minuten stark gerührt, dann mit Magnesiumsulfat versetzt und mit Hilfe von 100 ml Äthylacetat filtriert. Das
Piltrat wird zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Yakuum eingedampft. Man erhält dl-7a-Aiaino-
- 86 . 509 82 6/0958
3-Inethoxylnethyl-3--cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Beispiel 89 ■
dl-O-Methoxymethyl-7α-(p-nitrobenzylidenamino )-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Ein Gemisch aus 0,96 g dl-7α-Amino-3-methoxymethyl-3■■■cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester,
0,38 g p-Fitrobenzaldehyd, 6,0 g Magnesiumsulfat und 60 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten
bei Raumtemperatur in einem mit Kappe verschlossenen Kolben
gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Pil trat
unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand hinterbleibende
Harz wird dreimal in Benzol gelöst und das Lösungsmittel abgedampft. So erhält man dl-3-Methoxymethyl~7oc-(
p-nitrobenzylidenamino )-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitroben- = zylester.
al-3-Methoxymethyl-7ß- (p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-earbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 1,23 g dl-3-Methoxymethyl-7a-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton gekühlt. Dann setzt
man schnell unter Rühren 1,05 ml einer 2,3-molaren Lösung von
Phenyllithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zu, wobei1 die Lösung eine tintenblaue Farbe annimmt.
Hierauf tropf t "man im Verlaufe von 10 Minuten 45 ml
Dimethylformamid zu dem Reaktionsgemisch zu. Man rührt noch 1 Minute bei -78° C und versetzt das Reaktionsgemisch dann
mit einer Lösung von 0,43 ml Wasser und 0,35 ml Essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran. Man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur
annehmen, verdünnt es mit 500 ml Benzol und wäscht fünfmal mit Wasser. Das zweite Waschwasser wird dabei mit
einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 3 angesäuert und
das vierte Vraschwasser mit einem Phosphat puff er mit einem pH-
- 87 -
509 826/0958
Wert von 9 alkalisch gemacht. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Gemisch
aus dl-3-Methoxymethyl-7a-(p-nitro'benzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
und dl-3-Methoxymethyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-car'bonsäure-pnitrobenzylester
eingedampft. ..-·
Beispiel 91 · . ·
al-7ß-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-car'bonsäure-p-nitrobenzylester
. _____
Ein Gemisch aus 0,482 g 2,4-Dinitropheny!hydrazin und
0,434 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in· 65 ml Äthanol wird
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 1,166 g 3~Methoxymethyl-7-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure~p-nitrobenzylester
(Gemisch aus dem 7a- und dem 7ß-Isomeren) in 5 ml Chloroform versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur- wird das Reaktionsgemisch
filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und
4»6 ml 1-molarer Dikaliumphosphatlösung versetzt und mit
Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. So erhält
man ein Gemisch aus dl-7cc-Amino-3~methoxymethyl-3~cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
und dl-7ß-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
dl-3-Methoxyroethyl-7a-(D-a-azidophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
und dl-3-Methoxymethyl-7ß~ (D-a-azidophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
·
Eine Lösung von O976 g dl-7~Amino-3-methoxymethyl-3~cepheni-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
(Gemisch aus dem 7a- und dem 7ß-Isomeren) in 20 ml Methylenchlorid wird bei 0° C mit
0,40 g D-a-AzidophenylacetylChlorid und 0,8 ml Pyridin ver-
- 8.8 -
. · * 50982 67 0958'
setzt. Nach 15 Minuten langem Rühren bei 0° G wird das Gemisch
mit kaltem Wasser, mit 1-prozentiger wässriger Phosphorsäure, 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit
Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum· zu einem Öl eingedampft.
Durch Chromatographieren dieses Öls an Kieselsäuregel erhält man dl-3-Methoxyraethyl-7a-(D-a-azidophenylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
und dl-3-Methoxymethyl-7ß-(D-a-azidophenylacetamido)-3-cephem-4--carbonsäure-p-nitrobenzylester.
dl-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 0,27 g dl-7ß-(D-oc-Azidophenylacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester,
0,30 g 10-prozentigem Palladium auf Kohle und 15 ml Essigsäure
wird 1 Stunde bei 2,8 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 60 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat
wird dreimal mit Äthylacetat gewaschen, das Äthylacetat im Hochvakuum abgetrieben und der Rückstand gefriergetrocknet-.
Man erhält dl-7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methoxyraethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 94
N-Benzylarainomethylphosphonsäuredimethylester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 55,Og Phosphorigsäuredimethylester und
59»6 g 1,3»5-Tribenzyl-s-hexahydrotriazin wird 6 Stunden unter Rühren auf 100° C erhitzt. Zum Schutz gegen Feuchtigkeit
dient dabei ein Trockenrohr. Man lässt das Reaktionsgemisch übernaeht Raumtemperatur annehmen, löst es in Äther, kühlt es
im Eisbad und versetzt es mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Der Niederschlag von N-Benzylaminomethylphosphonsäuredimethylester-hydrochlorid
wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
- 89 - . 509826/0958
Eine Lösung von 80,0 g N-Benzylaroinomethylphosphonsäuredimethylester-hydrochlorid
in 800 ml Methanol wird mit 4,0 g 10-prozentigem Palladium auf gepulverter Holzkohle bei
2,8 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird durch eine Schicht Filterhilfsmittel abfiltriert. Nach dem Eindampfen des
Methanolfiltrats hinterbleibt ein klarer Rückstand, der in
Benzol aufgenommen wird. Durch Abtreiben des Benzols im Vakuum erhält man kristallines Aminomethylphosphonsäuredimethylester-hydrochlorid.
· .
17,6 g Aminomethylphosphonsäuredimethylester-hydrochlorid werden in 100 ml Chloroform bei 0° C gerührt. Durch das Gemisch
wird 5 Minuten gasförmiges Ammoniak geleitet. Das Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit etwas Chloroform gewaschen.
Das mit den 7/aschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird kurz
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu Aminomethylphosphonsäuredimethylester eingedampft.
Beispiel 97 . y
.U-Benzylidenaminomethylphosphonsäuredimethylester
10,6 g Benzaldehyd werden unter Rühren zu 13» 9 g eiskaltem
Aminomethylphosphonsäuredimethylester zugetropft. Das Gemisch wird mit 200 ml Benzol verdünnt und mit 20 g Magnesiumsulfat
versetzt. Nach 50 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Gemisch filtriert, und die Salze werden mit Benzol gewaschen. Beim Eindampfen des Filtrats unter vermindertem
Druck hinterbleibt ET-Benzylidenaminomethylphosphonsäuredimethylester.
. .
- 90 509826/0 958
Beispiel 98 . .
IT-Benzyliden-a-aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
22,72 g I\T-Benzylidenaminomethylphosphonsäuredimethylester
werden unter. Stickstoff in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -78° C gekühlt und unter
Rühren mit 45 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium
in einem Gemisch aus.Benzol und Äther versetzte Die Lösung
wird weitere 15 Minuten "bei -78° C gerührt, worauf man innerhalb
45 Minuten eine Lösung von 10,03 g Chlorameisensäure-pmethoxybenzylester
in 100 ml Tetrahydrofuran zutropft. Nach 2-stündigem Rühren bei -78° C lässt man das Reaktionsgemisch
sich innerhalb 30 Minuten auf 0 ,G erwärmen. Das Lösungsmittel
vri.rd im Vakuum abgetrieben und der Rückstand zwischen
500 ml Äther und 100 ml 0,5-molarer Phosphatpufferlösung
(pH 3) verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum- zur-Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man N-Benzyliden-a-aminodimethylphosphonoessigsäure-pmethoxybenzylester.
-
cc-Aminodiraethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 9»78 g N-Benzyliden-oc-aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 50 ml Äther wird im Verlaufe von 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,76 g
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 150 ml Äther zugesetzt.
Nach Zusatz von 100 ml Cyclohexan werden die Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus
2 Teilen Äther und 1 Teil Cyclohexan gewaschen, das wiederum abdekantiert wird. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid
und 50 ml 1-molarer Dikaliumphosphatlösung verteilt, Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
- 91 50982 6/0958
getrocknet und im Vakuum zu a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
eingedampft.
Beispiel 100
a-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäure~p-methoxybenzylester
0,75 g Schwefelwasserstoff werden in-eine im Eisbad gekühlte
Lösung von 6,06 g a-Aminodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester
in 5 ml wasserfreiem Methanol eingeleitet. Nach Zusatz von 0,53 g Cyanwasserstoff wird das Eisbad entfernt.
Nach dem Stehenlassen Übernacht wird das Reaktionsgemisch zu 50 ml V/asser zugesetzt und dreimal mit je 20 ml
Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält
man a-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 101
5-(N,N-D.i-p-methoxybenzyl)-carbamöyloxymethyl-6H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Ein Gemisch aus 3»04 g a-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäure-p-methoxybenzylester,
50 ml Aceton, 3,62 g 1-Chlor~3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
und 3,64 g gepulvertem Kaliumcarbonat wird 5 Stunden bei Raumtemperatur
in einem durch Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und die Lösung zweimal mit Phosphatpufferlösung (30 ml
1-molara Dikaliumphosphatlösung + 70 ml V/asser) und mit
100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des PiI-trats
erhält man den rohen 5-(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-6H-1,3-thiazin~4~earbonsäure-p-methoxybenzylester
als goldfarbenes Öl:
- 92 -
. 509826/0958
IR (CCl4) 5,87, 6,22, 6,63, 6,85, 7,68, 8,02, 8,51, 8,96 und
9,60 μ; KMR (CDCl3) Z 6,82 (s, 2, SCH2), 6,20 (s, 9, OCH3),
5,65 (bra, 4, KCH2), 4,74 (a, 4, OCH2), 3,3-2,5 (m, 12, ArH)
und 1,63 (s, 1, CH=U).
Das 1-Chlor-3-(li,IT-di-p-ineth.oxy'benzyl)-carlDaiDoyloxy-2-propanon
wird folgendermassen hergestellt:
Stufe 1. (!^,N-Di-p-methoxybenzyl^carbamoyloxyessigsäuremethylester
Eine Lösung von 6,15 g Methylglykolat und 9,6 ml Triäthylamin
in 35 ml trockenem Benzol wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu 57 g einer eiskalten 12,5-prozentigen lösung
von Phosgen in Benzol zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlaufe von 30 Minuten wird das überschüssige
.Phosgen durch Hindurchleiten von Stickstoff abgetrieben. Das Gemisch wird wieder im Eisbad gekühlt, worauf man im Verlaufe
von 45 Minuten unter Rühren eine lösung von 17,58 g Di-proethoxybenzylamin
und 9,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem
Benzol zutropft. Dann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Triathylaminhydrochlorid
wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit V/asser, mit 0,5-molarer Phosphatpufferlösung
(pH 2), wieder mit Wasser und mit gesättigter Kochsalz-v
lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem halbfesten Stoff eingedampft. Durch
Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhält man (N,N-Di-p-methoxybenzyl )-carbamoyloxyessigsäuremethylester
als weisses Pulver; P. 66-67° C.
IR (CHCl3) 5,67, 5,87, 6,22, 6,66, 6,87, 6,99, 8,90 und
9,72 μ; KMR-(CDCl5)T 6,20 (s, 9,OCH3), 5,63 (s, 4, NCH2),
5,28 (s, 2, OCH2) und 3,17, 2,82 (dd, 8, J=9Hz, ArH).
. - 93 -
5 0 9826/0958
Stufe 2. (l\F,iT-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäure
Ein Gemisch aus 12,66 g (li,lT-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäuremethylester,
300 ml Methanol.und 38 ml 1-normaler
wässriger Natronlauge wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand
wird in 300 ml Y/asser aufgenommen und das unlösliche
Material abfiltriert. Das wässrige. Piltrat wird mit 200 ml ■
Äthylaeetat überschichtet und mit konzentrierter Salzsäure auf
einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Äthylacetat extrahierte Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält
(N,N-Di-p~methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäure als weisses
Pulver; F. 122-123° C
IR (CHCl5) 5,74 (Sch),5,87, 6,19, 6,61, 6,82, 8,83 und
9,64 μ; KME (CDCl3) Ύ 6,20 (s, 6, OCH5), 5,60 (s, 4, UCH2),
5,20 (s, 2, OCH2), 3,12, 2,77 (dd, 8, J=9Hz, ArH) und 0,07
(s, 1, OH). *. *
St-Ufe 3. (^,N-Di-p-methoxybenzyl^carbamoyloxyacetylchlorid
Eine Suspension von 9»5 g (N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäure
in 300 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren im Eisbad gekühlt. Dann setzt man 4,47 ml Oxalsäurechlorid
und 0,45 ml Dimethylformamid zu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 5° C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur„ Die Lösung
wird mit eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu (ϊΓ,Ν-Di-p-mefchoxybenzyl)-carbamoyloxyacetylchlorid
eingedampft, welches als klares Öl anfällt. ·
IR (rein) 5,53, 5,85, 6„2O, 6,62, 6,85,. 6,97, 8,02, 8,51,
8,87 und 9,67 μ; KMR" (CDCl3) τ 6,19 (s, 6, OCH3), 5,62 (s,
4, NCH2), 4,98 (s, 2, OCH2) und 3,10, 2,80 (dd, 8, J=9Hz,
ArH). - - - - - ■ '
- 94 509826/0 958
Stufe 4. 1-ChIOr^-(N,N-di-p~methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
Eine Lösung von 10,4 g (N,N~Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyacetylchlorid
in 125 ml wasserfreiem Äther wird im Verlaufe von 45 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von
■3,7 ml Triäthylamin und überschüssigem Diazomethan (aus 15 g, N-Methyl-N-nitrosoharnstoff) in 15.0 ml Äther zugetropft. Das
Gemisch wird eine weitere Stunde in der Kälte gerührt, worauf man das überschüssige Diazomethan durch Hindurchleiten
von Stickstoff.austreibt. Das Gemisch wird filtriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 1-Diazo-3-(N,N-di-pmethoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
als gelbes Öl erhält. IR (rein) 4,72, 5,86, 6,04, 6,62, 6,83, 7,32, 8,0, 8,50, 8,91
und 9,64 μ; KMR (CDCl3)T 6,20 (s, 6, OCH3), 5,60 (s, 4,
NCH2), 5,30 (s, 2, OCH2), 4,80 (s, 1, CHN2) und 3,12, 2,78
(dd, 8, J=9Hz, ArH). .. "
In eine Lösung des obigen Diazoketons in 300 ml Äther wird
unter Kühlen im Eisbad 5 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird mit kaltem Wasser, mit
kalter 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen
des Äthers und Trocknen über Magnesiumsulfat erhält man einen
weissen festen Stoff. Durch Umkristallisieren aus einem Ge-*
miseh aus Äther und Petroläther erhält man 1-Chlor-3-(N,N-dip-methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon
in .Form, von weisslichen Flocken; F. 78-80° C. . ■
IR (CHCl3) 5,73, 5,88, 6,20, 6,63, 6,83 und 9,64 μ;
.KMR (CDCl3)T 6,20 (s, 6, OCH3), 5,87 (s, 2, CH2Cl), 5,62
(s, 4, NCH2), 5,03 (s, 2, OCH2) und 3,13, 2,80 (dd, 8,
J=9Hz, ArH). - - -■ ·- - ■
Beispiel 102 -
äl-7oc-Azido-3-(N_,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 6,5 g 5-(N,N-Di-p-methoxybenzyl)~carbaraoyloxy-
- 95 5098Z6/095
8
methyl-6H-1 ^-thiazin^-carbonsäure-p-methoxybenzylester in
110 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Kühlen im Eis-"bad
unter Stickstoff gerührt. Man setzt zunächst in einem Schuss 1,95 ml Triäthylamin zu und tropft dann im Verlaufe von
90 Minuten eine Lösung von 1,22 ml Azidoacetylchlorid in 85 ml Methylenchlorid zu. Die dunkle Lösung wird viermal mit je
100 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Dieses
Material wird an Kieselsäuregel chromatographiert. Durch
Eluieren der Produkte mit 5-prozentigem Äthylacetat in Benzol erhält man dl-7a-Azido-3-(N,N-di-p-methoxy'benzyl)-carTDamoyloxymethyl-3-cephem~4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in Form eines Harzes. . · .
,IR (CHCl3) 4,73, 5,60, 5,81, 5,91, 6,20, 6,64, 6,85, 7,68,
8,02, 8,05, 8,94 und 9,64 μ;
KMR (CDCl3)T6,94, 6,58 (dd, 2, J=18Hz, SCH2), 6,20 (s, 9,
OCH3), 5,67 (br s; 4, NCH2), 5,47 (m, 2, H6 und H7), 5,17,
4,85 (dd, 2, J=13Hz, NCO2CH2), 4,77 (m, 2, OCH2Ar) und
3,3-2,5 (m, 12, ArH). " ■ - f- " .
Beispiel 103 . .
dl-7a-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Ein Gemisch aus 3,00 g dl-7a-Azido-3-(N,N-di-p-methoxybenziyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure~p-methoxybenzylester,
1,50 g Platinoxid und 150 ml Benzol wird 3 Stunden bei 2,8 kg/
ρ
cm hydriert. Das G-emisch wird dann im Vakuum zu einem schwarzen Öl eingedampft. Dieses Material wird in Äthylacetat, aufgenommen und durch eine Schicht aus gleichen Teilen Filterhilfsmittel und Kieselsäuregel G filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu al-7a-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3~ cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester eingedampft. IR (CHCl3) 2,94, 5,62, 5,79, 5,81, 6,20, 6,62, 8,03, 8,51,. 8,97 und' 9,66 μ.
cm hydriert. Das G-emisch wird dann im Vakuum zu einem schwarzen Öl eingedampft. Dieses Material wird in Äthylacetat, aufgenommen und durch eine Schicht aus gleichen Teilen Filterhilfsmittel und Kieselsäuregel G filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu al-7a-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3~ cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester eingedampft. IR (CHCl3) 2,94, 5,62, 5,79, 5,81, 6,20, 6,62, 8,03, 8,51,. 8,97 und' 9,66 μ.
- 96 -
■ ■ " ·' -50 9 8 26/0958
Beispiel 104
äl-7a-(p-2iitrobenzylidenamino)-3-(lT,N-di--p-methoxybenzyr)-carbamoyloxymethyl-5-cepliein-4-carbonsäure-p-inethöxybenzyiester
- ■
Ein Gemisch aus 2,35 g dl-7a-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyinethyl--3-cephein-4-carbonsäure-p-niethoxybenzylester,
0,56 g p-Nitrobenzaldehyd, 10,0 g Magnesiumsulfat · und 100 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem.Harz eingedampft. Das Harz wird in Benzol
gelöst und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man dl-7a-(p-Nitrobenzylidenaminoi-^-C^N-di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p~methoxybenzylester
erhält.
Beispiel 105
dl-7ß-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-(F,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyraethyl-3-cephem-4-c
ar bonsäur e-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,77 g dl-7a-(p-Nitrobenzylidenamino)~3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -78° C gekühlt. Unter"
schnellem Rühren werden 0,44 ml einer 2,3-molaren Lösung von
Phenyllithium in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zugesetzt. Dann tropft man im Verlaufe von 5 Minuten
19 ml Dimethylformamid zu, rührt das Reaktionsgemisch' 1 Minute bei -78° C und versetzt es mit einer Lösung von
0,18 ml Wasser und 0,14 ml Essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, setzt
250 ml Benzol zu und wäscht die Lösung sechsmal mit je 100 ml Wasser. Dabei wird das .zweite Waschwasser mit Phosphatpufferlösung
mit einem pH-Wert von 3 angesäuert, während das fünfte Waschwasser mit Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 9
alkalisch gemacht wird. Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und .im Vakuum zu "einem Gemisch
aus dl-7ot-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-(H,N-di-p-methoxybenzyl)-
- 97 509826/0 958
carbamoyloxymethyl^-cephem^-carbonsaure-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbarnoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-inethoxybenzylester
eingedampft.
Beispiel -106
dl-7ß-Ainino-3-(l;r,N-di-p-methoxybenzyl)-carbainoyloxymethyl-3--cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Ein Gemisch aus 0,169 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und
0,1-75 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 25 ml Äthanol wird
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz einer Lösung von 0,675 g dl-7-(P-ETitrobenzylidenamino)-3-(N,N-di-pmethöxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-c"ephem-4-carbonsäure~pmethoxybenzylester
(Gemisch aus dem 7«- und dem 7ß-Isomeren) in 5 ml Chloroform wird das Gemisch 30 Minuten bei !Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml einer
1-molaren Dikaliumphosphatlösung und 13 ml Wasser versetzt und
dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden
mit Yfasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 'Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem
Gemisch aus dl-7a-Amino-3-(K'jN-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
eingedampft,
Beispiel 107
dl-7a-(2-Thienylacetamido)-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl~3-cephem-4~carbonsäure-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-(2-Thienylacetaraido)-3~(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyaethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine eiskalte Lösung von 0,538 g dl-7-Amino-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
(Gemisch aus dem 7a- und dem 7ß-,Isomeren) in · 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Rühren mit
0,30 ml Pyridin und. 0,11 ml 2-Thienylacetylchlorid versetzt.
- 98 -509826/ Q958
Mach 15 Minuten langem Rühren bei 0° C wird das Reaktionsgemisch
mit 50 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung.wird mit
kalter 1-prozentiger wässriger Phosphorsäure, kalter 5-prozentiger
wässriger ITatriurabicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert» Nach dem 'Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein
öliger Rückstand. Dieses Material ergibt beim Reinigen durch Chromatographie an Kieselsäuregel dl-7a-(2-Thienylacetamido)-3-(lT,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und dl-7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(li,lT-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-r3-cephem-4--Carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 108
dl-7ß-(2-Thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl~3-cephem~4-carbonsäure
0,254 g dl-7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-earbamoyloxymethyl^-eephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester
werden in 2,5 ml Anisol aufgenommen und mit 12,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf
Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wässriger Natriumbicarbonatlösung
aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und
mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des A'thylacetats erhält man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat· dl-7ß-(2-Thienylacetamido
)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 109
dl^-Azido^-brom^-CNjN-di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester -
Eine Lösung von 0,634 g dl-7-Amino-3-(N,li-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p--methoxybenzyl~
ester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 25 ml Wasser und
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0,138 g Natriumnitrit versetzt. Das Gemisch wird bei 0° C unter
Stickstoff gerührt. Nach Zusatz von 0,75 ml 2-normaler
Schwefelsäure wird das Gemisch 45 Minuten bei 0° C gerührt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Yakuum auf 5 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter Stickstoff auf -20° C gekühlt und mit
5 ml einer 0,3-normalen Lösung von Triäthylammoniumazid in
Methylenchlorid und 5 ml einer 0,3-normalen Lösung von Brom- \ azid in Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten
bei -20° C gerührt, worauf man sie sich auf 0° C erwärmen
lässt. Nach Zusatz von wässriger Dikaliumphosphatlösung werden
die Schichten getrennt. Die Methylenchloridschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man dl-7-Azido-7-brom-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 110
dl-7ß-Azido-7-methoxy-3-(N,N-di-p~methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl~3~cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,44 g dl-7-Azido-7-brom-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methpxybenzylester
in 20 ml wasserfreiem Methanol wird mit 0,05 ml Pyridin und 0,12 g Silbertetrafluorborat versetzt. Das Gemisch
wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylen-'
Chlorid aufgenommen und filtriert. Das Piltrat wird mit 5-prozentiger
wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu dl-7ß-Azido~7-methoxy-3-(.N,N~di-pmethoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
eingedampft.
- 100 -
09826/0958
Beispiel 111 . .
dl^ß-Amino^-methoxy^-CNjN-di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxy-Inethyl-3-cephem-4--carbonsäure-p-π^ethoxybenzylester
Ein Gemisch aus 0,40 g dl-7ß-Azido-7-methoxy-3-(N,N-di-pinethoxybenzyl)-car'bainoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
und 0,40 g Platinoxid in 40 ml Dioxan wird 1 Stunde bei 2,8 kg/cm hydriert. Dann setzt man weitere
0,40 g Katalysator zu und hydriert noch 2 weitere Stunden. Das Dioxan wird im Yakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in
Äthylacetat aufgenommen und das Gemisch durch eine Schicht von Kieselsäuregel filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum zu
dl-7ß-Amino-7-methoxy-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure-p.~methoxybenzylester
eingedampft. '
Beispiel 112
dl-7a-Methoxy-7-(2-thienalacetamido)-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbaraoyloxymethyl-3-oephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
■
0,33 g dl-7ß-Amino-7-methoxy-3-(N,N-di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzyiester
werden in 4 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst,· und die Lösung wird unter Stickstoff auf 0° C gekühlt. Man setzt zunächst
0,20 ml Pyridin und dann eine Lösung von 0,08 g 2-Thienylaeetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zu. Nach 15 Minuten
langem Rühren bei 0° C wird das Reaktionsgemisch mit
40 ml Benzol verdünnt. Die Lösung wird mit verdünnter wässri- · ger Phosphorsäure, 5-proζentiger wässriger Hatriumbicarbonatlösung
und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuum zu einem Öl eingedampft.JDurch Reinigen dieses
Materials durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel erhält man dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-(N,N-di-pmethoxybenzyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure~pmethoxybenzylester.
- ' '
- 101 -
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Beispiel 113
dl^a-Methoxy^-^-thienylacetamidoJ^-carbamoyloxymethyl^-
eephem-4-carbonsäure
0,30 g dl-7a-Metlioxy-7-(2-thienylacetamido)-3-(N,li-di-pmethoxybenzyl)-earbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
werden in einem Gemisch aus 3|0 ml Anisol
und 15*0 ml.Trifluoressigsäure gelöst. Die lösung wird 30 Minuten
auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen,
die 0,35 g Natrium"bicarbonat enthalten, und die Lör
sung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat übersehichtet und der pH-Wert mit 6-normaler
Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu
dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamindo)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
eingedampft.
Beispiel 114
dl^-Azido^-brora^-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure-pmethoxybenzylester
0,79 g dl^-Amino^-acetoxvmethyl^-cephem^-carbonsäure-pmethoxybenzylester
(ein Gemisch aus dem 7a- und dem 7ß-Isomeren) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml Wasser
und 0,28 g Natriumnitrat versetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung im Eisbad unter Stickstoff gerührt. Nach Zusatz γοη
1,5 ml 2-normaler Schwefelsäure wird das Gemisch 50 Minuten
in der Kälte gerührt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
auf 10 ml eingeengt. Diese Lösung des rohen dl-7-Diazo-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesters
wird unter Stickstoff auf -20° 0 gekühlt, in einem Schuss mit
10 ml einer 0,3-normalen Lösung von Triäthylaramoniumazid in
Methylenchlorid und sofort danach im Verlaufe von 1 bis 2 Mini
ten mit 10 ml einer 0,3-norrnalen Lösung von Broinazid in
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Methylenehlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten "bei -150C
gerührt, worauf man es sich auf. 0° G erwärmen lässt. Nach Zusatz
von wässriger Dikaliumphosphatlösung werden die Schichten getrennt. Die Methylenchloridschicht wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampfte Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man·
dl-Y-Azido-T-'brom-^-acetoxamethyl^-eephem-^-Tcar'bonsäure-pmethoxybenzylester.
Beispiel 113 . '
dl—7ß-Azido-7-niethoxy-3-ac et oxyme thy l-3-cephem-4-car "bonsäur ep-raethoxybenzylester
.
0,08.ml Pyridin und 0,195 g Silbertetrafluorborat werden zu einer
Lösung von 0,497 g dl-7-Azido-7-brom-3-aeetoxymethyl-3-cephem-4-earbonsäure-p-methoxybenzylester
in 35 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Srockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Me-thylenchlorid aufgenommen
und filtriert. Das Piltrat wird mit 10 ml 5-prozentiger
wässriger Katriurabicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum: eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes erhält man dl-7ß-Azido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 116
dl-7ß-Amino-7-methoxy-3-ac et oxyme thyl-3-eephem-4-carbonsäurep-methoxybenzylester
'
0,20 g dl-7ß-Azido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
werden in 20 ml Dioxan 1 Stunde mit 0,20 g Platinoxid und dann 2 weitere Stunden unter Zusatz:
von weiteren 0,20 g Platinoxid hydriert. Das Dioxan wird dann in Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen
und durch eine Schicht aus gleichen-Gewichtsteilen
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'50 9826/095 8
Kieselsäuregel G und einem"Filterhilfsmittel filtriert. Nach
dem Abtreiben des Äthylacetats im Vakuum erhält man dl-7ß-. Amino^-methoxy^-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure-pmethoxybenzylester.
Beispiel 117
dl~7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephera-4-~carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,12 g dl-7ß-Amino-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 4 ml Methylenchlorid wird im Eisbad gekühlt und unter Stickstoff gerührt. Nach Zusatz von 0,12 ml.Pyridin und 0,035 ml 2-Thienylacetylchlorid
wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0° C gerührt' und dann mit Benzol verdünnt. Die Lösung wird mit 1-prozentiger
wässriger Phosphorsäure, 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt dl-7oc-Meth.oxy~7-(2~thienylacetamido)~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 118
dl-7a-Methoxy-7-(p~nitrobenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem~4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
1,05 g dl-7a-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
werden in 25 ml .wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst» Die Lösung
wird auf -78° C gekühlt und unter Rühren im Verlaufe' von
1 Minute mit 0,87 ml einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium
in einem Gemisch aus Benzol und Äther versetzt. Man rührt noch 1 Minute bei -78° C und versetzt die Lösung dann
mit 0,366 g N-Bromsuccinimid in 10' ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten auf -78° C gehalten, worauf
man es Raumtemperatur annehmen lässt. Das Lösungsmittel wird
~ 104 -
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15 456 tV^
im Vakuum abgetrieben, bis ein Volumen von 10 ml erreicht ist.
Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und die Lösung zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen. Die
organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Diese Lösung der
bromierten Schiff sehen Base wird innerhalb 20 Minuten unter
Rühren zu einer Suspension von 0,93 g Silberoxid in 40 ml wasserfreiem Methanol zugetropft. Das Gemisch wird weitere 60 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Silbersalze abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die lösung zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel
erhält man dl-7a-Hethoxy-7-(p-nitrobenzylidenami2io)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 119
dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)~3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,67 g dl-7a-Methoxy-7~(p-nitrobenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuzxe-p-methoxybenzylester
in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 4 ml Wasser verdünnt .und mit 0,11 g Palladiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid
aufgenommen und die Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf 15 ml eingeengt. Diese
Lösung wird auf 0° G gekühlt und dann mit 0,70 ml Pyridin und 0,23 g 2-Thienylacetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten bei 0° C' gerührt, worauf man es sich innerhalb der nächsten 15 Minuten anwärmen lässt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Methylenchlorid verdünnt, dann mit Phosphatpufferlösung (pH 2) und mit Phosphatpufferlösung (pH 7) gewaschen.
Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatogra-
- 105 -
* .509826/0958
15 456 '06
phie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man dl-7oc-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester,,
."
B e i s. ρ i e 1 120
Natrium-dl-7cc-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
0,4-1 g dl-7a-Methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
werden 5 Minuten "bei 0° C "mit 0,6 ml Anisol und 3,0 ml Tri fluor essigsäure behandelt.
Dann wird die Trifluoressigsäure im Vakuum bei 0° C und das Anisol bei 30° C abgetrieben. Man setzt weiteres
Anisol zu und dampft dieses wieder ab. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen, die 0,07/ g Natriumbicarbonat enthalten,
und durch Gefriertrocknen in ein Pulver übergeführt. Das Pulver wird mit Äther gewaschen und liefert dann beim Trocknen
Natriuin-dl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
. . -
Beispiel· 121
Kalium-dl-7a-methoxy-7-(2-thienalacetamido)-3-hydroxyinethyl-3-cephem-4-carboxylat
0,31 g Natrium-dl-7a-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
\verden in 8,5 ml Citrusacetylesterase gelöst. Die lösung wird in einem 30° C warmen
Wasserbad gerührt, wobei man den pH-Wert durch Zusatz von ' 1-normaler natronlauge auf 6,6 hält. Mach 1 Stunde werden weitere
1,5 ml Enzymlösung zugesetzt. Der pH-Wert wird auf 6,6 gehalten, bis er etwa 0,5 Stunden konstant bleibt. Nach dem
Kühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 3,0 g Natriumchlorid
versetzt, mit 10 ml Äthylacetat überschichtet und mit 6-normaler Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,1 angesäuert.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase mit 25 ml Wasser un-
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terschichtet und der pH-Wert mit 6-normaler Kalilauge auf 5,6
eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Methanol und Isopropanol erhält man Zalium-dl-7a~
metlioxy-7-(2-thienyläeetamido)~3~hydroxymethyl-3-ceph.em-4-carboxylat.
Beispiel 12g
dl-7a-Methoxy-7-( 2-thienylacetamido )-3-carbamoyloxymethyl-5-cephem-4-car "bonsäure
0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat werden zu einer eiskalten
Suspension von 0,20 g Kalium~dl,7a-methoxy-7-(2-thienylacetramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
in 5 ml Acetonitril zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten in der Kälte
gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der in 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgenommen
wird. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird mit 2,5-normaler Salzsäure auf 1,6 eingestellt und das Gemisch
bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Dann wird der pH-Wert mit wässriger Trikaliumphosphatlösung auf 8 eingestellt und
die wässrige Phase abgetrennt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung
wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft, und man erhält dl-7oc-Methoxy~7-(2~thienyl~
acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 123
dl-7ß-Azido-7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car.bonsäurep-roethoxybenzylester
und· dl^a-Azido^-methyl^-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
Eine Lösung von 0,67 g S-Acetoxymethyl-öH-i,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und 0,30 g Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff auf
0° C gekühlt. Dann tropft man im Verlaufe von 2 Stunden unter
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15 456
2 3 β 5 5 82 40?
Rühren eine Lösung von 0,40 g 2-Azidopropionylchlorid in
10 ml wasserfreiem Methylenchlorid zu. Die so erhaltene Lösung wird eine weitere Stunde bei 0 C. und dann 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Fach Zusatz von 25 ml Methylenchlorid wird die Lösung viermal mit je 25 ml Wasser und dann mit 25 ml
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Fach dem Trocknen über Magnesiumsulfat erhält man durch Abdampfen des Lösungsmittels
ein dunkles ÖX. Dieses liefert bei der Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselsäuregel dl-7ß-Azido~7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und
p-methoxybenzylester.
Beispiel 124
dl~7ß-(2-Thienylacetämido)-7-methyl-3-acetoxymethyl-3~cepheni-4- carbonsäure
■
Eine Lösung von 0,050 g dl-7ß»Azido-7-methyl-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 5 ml Benzol wird 2 Stunden mit 0,050 g Platinoxid bei 2,8 kg/cm2 hydriert.
Der Katalysator wird durch eine Schicht Filterhilfsmittel abfiltriert
und mit weiterem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu dl-7ß-Amino~7-methyl-3-acetoxyrnethyl«3~
cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester eingedampft.
80 mg dieses Produkts in 3 ml Methylenchlorid werden mit
0,1 ml Pyridin und 27 mg 2-Thienylacetylchlorid versetzt.
Nach 5 Minuten langem Stehenlassen bei 25° C setzt man 25 ml Benzol zu und wäscht die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung
(pH 2), Wasser und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8). Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und
Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie
an 5 g Kieselsäuregel und Eluieren mit einem G-emisch
aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil A'thylacetat gereinigt. Man erhält dl-7ß-(2-Thienylacetamido)-7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenaylester.
- 108 50982 6/0958
15 456
Dieser Ester wird im Verlaufe von 4 Minuten bei 0° C mit
0,1 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Trifluoressigsäure wird bei O 0 unter einem Druck von
0,1 mm Hg abgetrieben, und das Anisol wird bei 30° C unter einem Druck von 0,1 mm Hg abgetrieben. Dann setzt man 1 ml
Anisol zu und dampft dieses nochmals im Vakuum ab, um die vollständige Entfernung der Trifluoressigsäure zu gewährleisten.
Der Rückstand wird mit 1 ml Wasser, welches 13 mg Natriumbicarbonat
enthält, versetzt, zweimal mit Methylenchlorid gewaschen.und gefriergetrocknet. Man erhält dl-7ß-(2-!rhienylacetamido)-7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 125
Na"trium-dl-7«-methyl-7ß-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
A. dl-7a-i-Iethyl-7ß-aminocephalosporansäure-p-methoxybene;ylester
303 Jng des nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten
dl-7a-Methyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylesters
werden 1/2 Stunde mit 109 rag 2,4-Dinitropheny!hydrazin und 106 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat
in 10 ml Äthanol behandelt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mehrmals mit Äthanol gewaschen.
Das FiItrat wird im Vakuum, eingedampft, mit wässriger
Pufferlösung (pH 8) versetzt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, eingedampft und der Rückstand an 10 g Kieselsäuregel
unter Eluieren mit einem Gemisch .aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat chromatographiert. So erhält man
dl^a-Methyl^ß-aminoce.phalosporansäure-p-methoxybenzylester.
- 109 -
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15 456
B· dl-7a-Me thyl-7 ß-(2-thi enylac etamido)-e ephalo sporans äurep-methoxybenzylester
72 mg dl^a-Methyl^ß-aminocephalosporansäure-p-methoxybenzylester
in 3 ml Methylenchlorid werden mit 0,1 ml Pyridin und 27 mg 2-Thienylac.etylchlorid versetzt. Fach 5 Minuten langem
Stehenlassen "bei 25° C setzt man 25 ml Benzol zu und wäscht
die Lösung mit wässriger Phosphatpufferlösung (pH 2), Wasser
und wässriger Phosphatpufferlösung (pH 8). Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels
erhält man 89 mg Produkt. Dieses wird durch Chromatographie an 5 g Kieselsäuregel und Eluieren mit einem Gemisch aus
4 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat gereinigt. Man erhält dl-7a-Methyl-7ß-(2;-thienylacetamido)-cephalosporansäurep-methoxybenzylester.
C. Fatrium-dl-7a-methyl-7ß-(2~thienylacetamido)-cephalosporanat
73 mg dl^a-Methyl^ß-^-thienylacetamidoJ-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
werden'4 Minuten bei 0° C mit 0,1 ml
Anisol und 0,5 ral Trifluoressigsäure behandelt. Die Txifluoressigsäure
wird bei 0° C und 0,1· mm Hg abgetrieben, und das Anisol wird bei 30° C, und 0,1 mm Hg abgetrieben. Nach Zusatz
von 1 ml Anisol wird dieses nochmals abgedampft, um die vollständige Entfernung der Trifluoressigsäure zu gewährleisten.
Der Rückstand wird mit 1 ml V/asser, welches 13 mg Natriumbicarbonat
enthält, versetzt, zweimal mit Methylenchlorid gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält Natrium-dl-7ocmethyl-7ß-(2-thienyIacetamido)-cephalosporanat.
Der als Ausgangsstoff verwendete dl-7oc-Methyl-7ß-(p~nitro-■benzylidenamino)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
wird folgendermassen hergestellt:
Durch Erhitzen eines Gemisches von 196 mg dl-7a-Aminocephalosporansäure-p-methoxybenzylester
und 75 mg 4-Nitrobenzaldehyd
. - 110 -
" 509826/0958
15 456 M
unter Stickstoff in 15 ml Benzol und azeotropes !^destillieren
des Wassers wird dl-7cc-(p-Nitrobenzylidenamino)~cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
hergestellt. Das Produkt wird durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck gewonnen»
Das so erhaltene Produkt wird in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -78° C unter Stickstoff mit 0,218 ml einer 2,3-molaren
Lösung von Phenyllithium in Tetrahydrofuran versetzt. Die'so erhaltene Lösung des 7-Lithium-7-(p-nitrobenzylidenamino)--cephalosporansäure-p-methoxybenzylesters
wird bei -78° C unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,4 ml Methyljodid in
10 ml -Dimethylformamid versetzt. Nach 5 Minuten langem Rühren bei -78° C lässt man das Reaktionsgemisch innerhalb 1/2 Stunde
Raumtemperatur annehmen. Dann setzt man 100 ml Benzol zu und wäscht die Lösung sechsmal mit V/asser. Dabei wird das zweite
Waschwasser mit Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 2 angesäuert und das fünfte Waschwasser mit Phosphatpuffer mit- einem
pH-Wert von 8 versetzt. - Die Benzollösung wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum; eingedampft,. wobei dl-7a-Methyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester
hinterbleibt.
Nach den Verfahren der obigen Beispiele wird ein Thioformamidoester
mit einem substituierten Aceton zu der entsprechenden Thioformimidatverbindung kondensiert, die durch Umsetzung
mit einem Azidoacetylhalogenid in die dl-7-Azido-3-eephemverbindung
übergeführt wird, welche ihrerseits zu der dl-7-Aroinoverbindung reduziert wird. Die letztere wird dann '
zu dem 7-Acylamidocephalosporin acyliert. Dieses Verfahren
ist in dem folgenden Pliessdiagramm dargestellt:
-111 -
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/Hl
HCHN P (OR)
COOR,
II XXIX
XXX
■h,cAA ο
Il T
N P(OR) COC
iOOR,
III
R1
NH,
O'
COOR,
H Ac-N.
COOH
XVIII XXI
- 112 -
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Wenn man andere Thioformamidoester (II) mit verschiedenen
substituierten Chloracetonen XXIX kondensiert und das erhaltene Produkt mit einem Azidoacetylhalogenid reagieren lässt,
erhält man in ähnlicher Weise andere neue Cephemverbindungen (V).
Die folgende Tabelle erläutert in Verbindung mit dem obigen
Fliessdiagramm die Herstellung anderer Produkte, die im wesentlichen
nach den obigen Beispielen erfolgen kann:
Verbindung II
Verbindungen Verbin- XXX und V, dung XXIX XVIII,.XXI
Verbindungen V, XVIII, XXI
R | Rl | -OCOCH3 | B | R1 | Rl |
C2H5 | -CH2CCl3 | -OCONH2 | -H | -OCOCH3 | -CH2CCl3 |
CH3 | -CH(CgH5J2 | -OCK3 | -H | -OCONH2 | -CH(CgH5 |
C6H5 | -CH2CCl3 | -OCOCH3 | -H | -OCH3 | —CK «j COX, |
C2H5 | -CH2OCH3 | -H | -OCOCH3 | -CH2OCH3 | |
C3H7 | -CH2CCl3 | -OCOCHCH, CH3 |
-H | -H | -CH2CCl3 |
HC4H9 | -CII(CgH5J2 | -Cl | -H | -OCOCHCH, Au «5 CH3 |
-CH(CgH5 |
C2H5 | -CH2CCl3 | -OCH2OCH3 | ••Ti | -Cl | -CH2CCl3 |
C2H5 | -CH2CCl3 | -H | -OCH2OCH3 | -CH2CCl3 | |
-OCONHCH2CCI3 -H
-OCONHCH2CCI3 -CH2
3 .
- 113 -
15 456
Verbindung II
R R1
R R1
Verbindungen
Verbin- XXX und V, Verbindungen dung XXIX XVIII, XXI V, XVIII, XXI
R'
R1
■C2H5
-CH.
-CH.
)CH.
-OCON(CH2J2
-CH.
-C2H5 -CH2
-H -S-
ι- κ
-C2H5 -CH2CCl3
-OCON(CH0J
-OCON
-C2H5
-CH0
-CH0
-C6H5
-C2H5
-C3H7
-C3H7
■nC4H9
-C2H5
-CH2CCl3
-OCOCH
-CH(C6H5J2 -OCONH2 -CH3
-CH2CCl3
-CH2OCH3
-CH2CCl3
-CH(C6H5J2
-CH2OCH3
-CH2CCl3
-CH(C6H5J2
-CH2CCl3
-OCH3
-OCOCH3
-H
-OCOCHCH. CH3 '
-Cl
-OCOCH.
-OCONH.
-OCH3
-OCOCH.
-OCONH.
-OCH3
-OCOCH.
-CIU -H
-OCOCHCH.
CH3 *
CH3 *
-Cl
-CH2CCl3
-CH(C6H5J2
-CH2CCl3
-CH2OCH3
-CH3CCl3
-CH(C6H5J2
-CH^CCl0
5 09826/0958
15
Verbindung II
Verbindung XXIX
Verbindungen XXX und Y, XVIII, XXI
Verbindungen V, XVIII, XXI
R1
B ■ R1
■C2H5
-CH2CCl3 -OCH2OCH3
-CH3 -OCH2OCH3
-OCONHCH2CCI3 -CH3 -OCONHCh2CCI3
-CH2CCl3 -CH0 ·
-CH- -C2H5
■C2H5
-CH.
>CH.
-CH2CCl3
-CH
-CH
-OCONiCH2)
-CH.
-OCON(CH2)2
-OCON{CH 2)2 -CH 3 -OCON(CH
)CH.
—CH»
*C2H5
-CH
-CH3 -S-
-N
C2H5 | -CH2CCl3 | -OCOCH3 | -OCH3 | -OCOCH3 | -CH2CCl3 |
CH3 | -CFT ff* IT } 6 5 2 |
-OCONH2 | -OCH3 | -OCONH2 | -CH(C6H5 |
C6H5 | -CH2CCl3 | -OCH3 | -OCH3 | -OCH3 | -CH2CCl3 |
C2H5 | -CH3OCH3 | -OCOCH3 | -OCH3 | •-OCOCH3 | • -CH2OCH3 |
- 115 -
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15 456
Verbindung II
Verbindung XXIX
Verbindungen XXX und V, XVIII, XXI
Verbindungen V, XVIII, XXI
R1
R'
C3H7 | -CH2CCl3 | -H | -OCH3 | -H | -CH2CCl | 3 |
HC4H9 | -CH(C6H5J2 | -OCOCHCH- CH3 |
-OCH3 | -OCO9HCH- CH3 3 |
-CH(C6H | 5» 2 |
C2H5 | -CH2CCl3 | -Cl | -OCH3 | -Cl | -CH2CCl | 3 |
C2H5 | -CH2CCl3 | -OCH2OCH | -OCH3 | -OCH2OCH3 | -CH2CCl | 3 |
-OCONHCH2CCI3 -
-OCONHCH2CCI3
-CH.
-C2H5
-CH.
>CH.
iCH.
-CH2CCl3
-OCON (CH2)
-OCON(CH2J2
-OCH.
-OCH.
-OCH.
-OCON(CH2J2
-OCON(CH2J2
-OCON(CH2J2
-CH.
)CIL
-CH2CCl3
-C2H5
-CH
OCH- -S-.—--Ν
-CH
- 116 -
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Wenn ein AzidoacetylChlorid zur Umsetzung mit dem Thiazin verwendet
wird, eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten dl-7a-Azido-3-CH2R'-3-cephem-4-carbonsäureester als Zwischenprodukte
für die Herstellung von 7-substituierten Cephalosporinverbindungen.
So können diese Ester zu den entsprechenden neuen dl-7a-Aminoverbindungen reduziert werden, die dann
in die entsprechenden dl-7-Diazoverbindungen umgewandelt v/erden können. Vorzugsweise erfolgt jedoch die Umwandlung zu der
dl-7-Diaζoverbindung auf dem Wege über das neue dl-7ß-Aminocephalosporin.
Die 7-Diazoverbindungen können nach den in der belgischen Patentschrift 768 528 beschriebenen Verfahren in
die 7a-substituierten Cephalosporinverbindungen übergeführt werden. Zum Beispiel kann man die -dl-7-Diazoverbindung
in dl-7a-Methoxy-7ß-( 2-thienylacetamido )-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
dl-7a~Methoxy-7ß-(2-furylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
d'l-7a-Methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
dl-7a-Methoxy-7ß-benzylamido-3-chlormethyl-3-cephem~4--carbonsäure
und dl-7a-Methoxy-7ß-(2-phenoxyacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
überführen. Diese neuen Cephalosporinverbindungen und besonders ihre Salze, wie die Alkali-
und Aminsalze, sind wertvolle Antibiotika, die gegen verschiedene
gram-positive und gram-negative Krankheitserreger aktiv sind. Die dl-Cephalosporinverbindungen können nach bekannten
Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, Trennung der so erhaltenen Diastereomeren und Rückumwandlung
der Diastereomeren in die freie Säure oder ein Salz derselben, in ihre optischen Enantiomeren zerlegt werden.
Es können auch die dl-7a-Amino-3-CH2R'-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen
in ihre op.tischen Isomeren zerlegt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der
Diastereomeren und Rückumwandlung der getrennten Diastereomeren in die d- und-l-7a-Amino-3-CH2R'-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese enantiomeren Formen können dann, wie oben erwähnt, nach
- 117 -
" ■ . 509826/0958
456 'rro
bekannten Verfahren in Cephalosporine übergeführt werden.
Die dl-7a-An}inoverMndungen können nach den Verfahren der
USA-Patentanmeldung Serial No. 267 858 vom 30. Juni 1972 in
die entsprechenden dl-7ß-Aminoverbindungen umgewandelt werden t In diesem Sinne lässt sich dl-7a-Arninocephalosporansäurep-methoxybenzylester
folgendermassen in die entsprechende 7ß-Aminoverbindung überführen: ■ ' ·
Ein Gemisch aus 134 mg (0,34 Millimol) dl-7a-Aminocephalosporansäure-p-methoxybenzylester,
47 mg (0,31 Millimol) p-Nitrobenzaldehyd, 800 mg (Magnesiumsulfat und 8 ml Methylenchlorid
wird 13 Stunden "bei Raumtemperatur in einem mit.Kappe verschlossenen
Kolben gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Harz eingedampft.
Das Rohprodukt wird dreimal in Benzol gelöst und das Benzol im Vakuum abgedampft. So erhält man 163 mg dl-3-Acetoxymethyl-7cc-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbon·-
säure-p-methöxybenzylester als gelben festen Stoff: .
IR (CHCl3) 5,61, 5,76, 6,10, 6,21, 6,59, 7,41, 8,04 und
9,64 μ; KMR (CDCl5)T 7,95 (s, 3, CH3CO)., 6,67, 6,28 (dd, 2,
J=18Hz, 2-CH2), 6,18 (s, 3, ArOCH3), 5,22, 4,93 (dd, 2,
J=13Hz CH2OAc), 5,08 (d, 1, J=2Hz, H6). 4,72 (d, 1, J=2Hz, H7),
4,66 (s, 2, ArCH2), 3,10, 2,60 (dd, 4, J=9Hz, MeOArH), 2,05,
'1,68 (dd, 4, J=9Hz, O2NArH) und 1,41 (s, 1, -CH=N-).
Eine Lösung von 163 mg (0,31 Millimol) dl-3-Aceroxymethyl-7a-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cepheni-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 4,8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Hindurchleiten von Stickstoff in einem Bad aus festem Kohlendioxid
und Aceton gekühlt. Man setzt schnell mit einer Injektionsspritze 135 μΐ einer 2,3-molaren Lösung von Phenyllithium
in einem Gemisch aus 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther zu, wobei sich eine tintenblaue Lösung bildet. Dann
tropft man im Verlaufe von 4 Minuten 6 ml Dimethylformamid zu, rührt noch 1 Minute bei -78° C und versetzt das Reak-
- 118 ' 509826/0 958
tionsgemisch mit einer lösung von 56 μΐ (3,1 Millimol) Wasser
und 44 μΐ (0,77 Millimol) Essigsäure in '4,8 ml Tetrahydrofuran.
Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen, verdünnt es dann mit 100 ml Benzol und -wäscht es sechsmal mit je 40 ml
Wasser. Dabei wird das zweite Waschwasser mit 1 ml 1-molarer
Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 3 angesäuert, während
das fünfte Waschwasser mit 1 ml einer 1-molaren Phosphatpufferlösung
mit einem pH-Wert von 9 alkalisch.gemacht wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 149 mg eines Gemisches aus 3 Teilen dl-3-Acetoxymethyl-7a-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
und 2 Teilen dl-3-Acetoxymethyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure~p-methoxybenzylester
als orangefarbenes Öl. Das 7ß-Isomere zeigt im KMR-Spektrum
charakteristische Banden bei 4,58 (d von d, J=2Hz und J-5HZ, H7) und 1,33 (d, J=2Hz, -CH=N-).
55i 5 mg (0,28 Millimol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin werden unter
Rühren zu einer Lösung von 53,3 mg (0,28 Millimol) p-Toluolsulfonsäure-raonohydrat
in 8 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur geführt und dann mit '147 mg
(0,28 Millimol) des Gemisches aus 3 Teilen dl-3-Acetoxymethyl~
7a-(p-nitrobenzylidenamino )-3-c ephem-4-carbonsäur e-p-methoxybenzylester
und 2 Teilen dl-3-Acetoxymethyl~7ß-(p-nitrobenzylidenamino
)-3-cephem-4-carbonsäure—p-methoxybenzylester in
1 ml Chloroform versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das
Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 0,6 ml 1-molarer Dikaliumphosphatlösung und 4 ml Wasser verdünnt und
dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 1:0 ml Wasser und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 101 mg eines Gemisches aus 3 Teilen dl-3-Acetoxymethyl-7a-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylei3ter
- 119 -
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und 2 Teilen dl-3-Acetoxymethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
eingedampft, das als orangefarbenes öl anfällt.
Das so erhaltene Gemisch aus der 7a- und der 7ß~Verbindung wird acyliert, und die acylierten Produkte werden getrennt,
worauf man die Schutzgruppe abspaltet und, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, antibiotische Cephalosporine gewinnt.
· ■
Beispiel 126
dl-3-Acetoxymethyl-7cc-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und dl-3-Acetoxyrnethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephen)-4-carbonsäure-p-methoxybensylester
101 mg (0,26 Millimol) eines Gemisches aus 3 Teilen dl-3-Acetoxymethyl^a-amino^-cephem^-carbonsäure-p-methoxybenzylester
und 2 Teilen dl-3-Acetoxymethyl-7ß-amino~3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
werden in 2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird im Eisbad -unter
Stickstoff gekühlt. Man setzt zunächst 100 μΐ Pyridin und dann
eine Lösung von 42 mg (0,26 Millimol) ThienylacetylChlorid in
1 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0 C gerührt und dann mit 20- ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung
wird zweimal mit Phosphatpufferlösung (pH 2), dann mit V/asser, mit Phosphatpufferlösung (pH 9), wieder mit Wasser
und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 121 mg eines orangefarbenen
Öls eingedampft. . .
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 10,0 g Kieselsäuregel (in die Säule eingefüllt unter ί5-prozentigem
Äthylacetat in Benzol) gereinigt. Die Produkte werden mit 15-prozentigem A'thylacetat in Benzol eluiert, wobei 100 Fraktionen
zu je-2 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen Nr. 38
bis 47 liefern 16 mg dl-3-Acetoxymethyl-7ß~(2-thienylaeet-
- 120 509826/0958
amido)-3-cephem-4--earbonsäure-p-methoxybenzylester als blassgelben festen Stoff:
UV (AtOH) 229 und 226 πμ; IR-(CHCl5) 5,60, 5,77, 5,93, 6,63,
8,04 und 9,63 μ; KI-IR (CDCl5)-ρ 7,98 (s, 3, CH3CO), 6,77, 6,43
(dd, 2, J=18Hz, 2-CH2), 6,22 (s, 3, ArOCH3), 6,18 (s, 2,
ArCH2), 5,25, 4,86 (dd, 2, J=13Hz, CH2OAc), 5,10 (d, 1,
J=4,5Hz, H6), 4,80 (s, 2, ArCH2), 4,20 (d von d, 1, J=4,5Hz
und J=9Hz) und 3,22-2,55 (m, 8, ArII und NH). Die Fraktionen Nr. 61 bis 90 v/erden vereinigt und liefern 31 mg dl-3-Acetoxymethyl-7a-(2-th.ienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester
als gelbes Öl.
Beispiel .127
dl-3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cepbem-4-carbonsäure
und das Natriumsalz derselben
Eine Suspension von 13,8 mg (0,027 Millimol) dl-3-Aeetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester
in 70 μΐ Anisol wird im Eisbad gekühlt. Nach
Zusatz von 350 μΐ eiskalter Trifluoressigsäure wird das Gemisch
umgeschwenkt, um es homogen zu machen. Die so erhaltene
lösung wird 5 Minuten auf 0 C gehalten und dann im Vakuum bei 0 C eingedampft, um die überschüssige Trifluoressigsäure
abzutreiben. Den öligen Rückstand· lässt man im Vakuum Raumtemperatur
annehmen, verdünnt ihn dann mit 0,5 ml Anisol und dampft bei 35° C im Vakuum ein. Der so erhaltene halbfeste
Stoff wird in 5 ml Wasser, die 23 mg (0,27 Millimol) Natriumbicarbonat
enthalten, aufgenommen,und die lösung dreimal mit
je 2 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase (pH 8,65) wird mit 1-molarer Phosphatpufferlösung (pH 2) auf einen
pH-Wert von 2,6 angesäuert und viermal mit je 3 ml Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum 'eingedampft. Man erhält
10,1 mg dl-3-Acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4~carbonsäure
als weissen festen Stoff:'
- 121 -
509826/0958
IR (rein) 2,8-4,5, 5,60, 5,76, 5,91, 6,50, 7,23, 8,10 und 9,63 μ; KMR (Me2CO-CL6) Z 7,96 (s, 3, CH3CO), 6,58, 6,20
(dd, 2, J=19Hz, 2-CH2), 6,08 (s, 2, ArCH2), 5,20, 4,83 (dd, 2,
J=13Hz, CH2OAc), 4,86 (d, 1, J=4,5Hz, H6), 4,13 (d.vond, 1,
.J=4,5Hz und J-9Hz, H7), 2,85 (m, 3, ArH) und 1,96 (d, 1, J=9Hz, NH). ' ·
0,026 Millimol der obigen freien Säure werden in 0,94 ml
0,03-molarer wässriger Nätriumbicarbonatlösung gelöst, und
die lösung v/ird gefriergetrocknet. So erhält man 11,1 mg Natrium-dl-3-acetoxymethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-
· carboxylat als weisses Pulver: UY (HgO) 237 und 265 ΐημ.
Nach den oben beschriebenen Verfahren werden auch andere neue
7a-Aminocephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
H2!V/,,((
H H
VI . .
in der R1 und R1 die obigen Bedeutungen haben, In die entsprechenden
7ß-Acylaraidoverbindungen der allgemeinen Formel
- 122 -
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in der Ac die obige Bedeutung hat, sowie Salze und Ester derselben
übergeführt.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die nach bekannten Verfahren
aus den Verbindungen gemäss der Erfindung hergestellt werden können, sind z.B. (a) Salze mit anorganischen Basen,
wie Alkalisalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Calciumsalze» und Salze mit organischen Basen, z.B.
Procain- und Dibenzyläthylendiaminsalze, und (b): Säureadditionssalze,
z.B. Additionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Ausser in Form von Salzen können die neuen Cephalosporine gemäss der Erfindung auch in Form von Estern, wie den oben beschriebenen,
dargereicht v/erden. Von besonderem Interesse sind labile Ester, wie der Acetoxymethylester, der Trimethylacetoxyester
und dergleichen.
Die neuen Cephalosporine sind wertvolle Antibiotica, die gegen
verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien aktiv sind und daher in der Humanmedizin sowie in der Veterinärmedizin
Anwendung finden. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können deshalb als antibakterielle Mittel zur Behandlung von
Infektionen verwendet werden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, z.B. als Mittel gegen
Staphylococcus aureus (resistent gegen Penicillin), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,. Salmonella typhosa,
Pseudomonas und Bacterium proteus.
Die antibakteriellen Cephalosporine gemäss der Erfindung können ferner als Zusätze zu Viehfutter, zur Konservierung von
Nahrungsmitteln und als- Desinfektionsmittel verwendet werden. So können sie z.B. in wässrigen Formulierungen in Konzentrationen
von 0,1 bis 100 Teilen Antibioticum je Million Teile
- 123 509826/0958
15 456 Λίψ
Lösung angewandt werden, um das Wachstum schädlicher Bakterien
auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen zu zerstören und zu hemmen, sowie auch als Bactericide für technische
Anwendungszwecke, z.B. in Anstrichfarben auf wässriger Basis sowie in dem Siebwasser von Papierfabriken, um das
Wachstum schädlicher Bakterien zu unterdrücken.
Die Produkte gemäss der Erfindung können für sich allein oder
in Kombination als Wirkstoff in den verschiedensten pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die Antibiotica und
ihre entsprechenden Salze können in Form von Kapseln oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen
oder Elixiere dargereicht werden. Sie,können oral, intravenös
oder intramuskulär appliziert werden.
Für die Veterinärmedizin können die Verbindungen als Präparate
für die Injektion in die Brustdrüsen entweder in langzeitig wirksamer Form oder für die schnelle Freigabe formuliert
werden. .
Die Dosierung richtet sich weitgehend nach dem Zustand und dem Gewicht der zu behandelnden Menschen oder Tiere, der Art
und Häufigkeit der Darreichung, wobei für allgemeine Infektionen die parenterale Applikation und für Darminfektionen
die orale Darreichung bevorzugt wird. Im allgemeinen besteht eine tägliche orale Dosis aus etwa 15 bis 600 mg Wirkstoff je
kg Körpergewicht in einer oder«mehreren Applikationen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Patienten
liegt im Bereich von etv/a 80 bis 120 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht.
Die bevorzugte tägliche Dosis der Verbindungen gemäss der Erfindung liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 rag
Wirkstoff je kg Körpergewicht.
Die Mittel können in mehreren Einheitsdosisformen, z.B. in festen oder flüssigen, oral darzureichenden Dosisformen ap-
~ 124 -
509826/0958
pliziert werden. Die Mittel können je Einheitsdosis, gleich ob sie flüssig oder fest sind, 0,1 bis 99 fo Wirkstoff enthalten
und enthalten vorzugsweise 10-bis 60 fi Wirkstoff. Im allgemeinen
enthalten die Mittel etwa 15 bis 1500 mg Wirkstoff, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Mittels; im allgemeinen v/erden jedoch Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg bevorzugt.
Pur die parenterale Darreichung besteht die Einheitsdosis gewöhnlich
aus der reinen Verbindung in etwas angesäuerter steriler wässriger Lösung oder in Form eines zur Auflösung bestimmten
löslichen Pulvers.
Die optische Zerlegung der neuen dl-Cephalosporine in die aktiven
Enantiomeren kann folgendermassen durchgeführt werden:
Beispiel 128
d-7ß-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
353 mg dl-7ß-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 5 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 104 mg (-)-l-Phenyläthylamin versetzt.
Das Gemisch wird erwärmt, bis Lösung eingetreten ist, und dann filtriert. Beim langsamen Abkühlen fällt aus dem FiI-trat
ein kristalliner Niederschlag aus. Dieses Material wird gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und umkristallisiert.
Das so erhaltene Salz wird in 10 ml Wasser aufgenommen und mit überschüssigem liatriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch
wird filtriert, um das optische Zerlegungsmittel zu entfernen. Der wässrige Teil wird zweimal mit je 5 ml Chloroform gewaschen,
mit 10 rol Äthylacetat überschichtet und mit 6-normaler
Salzsäure auf .einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Äthylacetatphase
wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält d-7ß-(2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
£j*J-q + 190°.
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15 456 lh
Die Aufarbeitung der Mutterlaugen von der ersten Kristallisation liefert l-7ß-(2-Thienylacetamido)-7-niethoxy-3-car'bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
=
- 126 -
609826/0958
Claims (2)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinverbindungen der allgemeinen FormelB HCOOR,in der Ac eine Acylgruppe, B ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Methylgruppe, R' Wasserstoff, Halogen, einen heterocyclischen Thiorest, einen Carbamoyloxyrest, einen N-substituierten Carbamoyloxyrest, einen N,N-disubstituierten Carbamoyloxyrest, einen Alkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Acyloxyrest und R» ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, sowie von Salzen und pharmazeutisch unbedenklichen Estern derjenigen Verbindungen, bei denen Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phosphonoessigsäureester der allgemeinen FormelCO2R1P(OR),- 127 -50982B/095815 *»56 YBin der R einen Alkyl- oder Arylrest und R1 eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einem Thxoformylierungsmittel umsetzt, die gebildete Thioformamidverbindung der allgemeinen FormelII • COOR1mit einem substituierten Aceton der allgemeinen FormelR1CH2COCH2X ,in der X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, die dabei erhaltene Thioformimidverbindung der allgemeinen FormelR1CHp-CO-CH0-S-CH=N-. -P(OR)0 IIICOOR1mit einer Base umsetzt, die erhaltene Thiazinverbindung der allgemeinen FormelIVCOOR1509826/0958 - 128 -YB.mit einer Azidoacetylverbindung der allgemeinen Formel3 H-COX'in der X1 Halogen, OSO2CP3 oder OSO2CH bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt, die erhaltene dl-7-Azidocephalosporinverbindung der allgemeinen Formelν ,in der die Azidogruppe in der ol-Stellung steht, wenn B ein Wasserstoffatom ist, und in der die Azidogruppe in der ß-Stellung steht, wenn B eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, reduziert und die erhaltene dl-7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel,B HCOOR,- 129 509826/0acyliert, gegebenenfalls die erhaltene dl-7-Acylamidocephalosporinverbindung in ihre optischen Isomeren spaltet und/oder gegebenenfalls R» abspaltet und gegebenenfalls die freie Säure in ein Salz oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Ester überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder enzymatisch acyliert.3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Azidoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchführt.- 130 -509826/0958
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