DE2361488C3 - Use of tri-n-propyl acetic acid derivatives - Google Patents
Use of tri-n-propyl acetic acid derivativesInfo
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Description
worin Y die Gruppe NH2 oder die Gruppe OM, in welcher M ein Alkalimetall darstellt, bedeutet, bei der Behandlung von pathologischen Stimmungsschwankungen.wherein Y is the group NH 2 or the group OM, in which M is an alkali metal, in the treatment of pathological mood swings.
1010
2020th
2525th
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines Derivates der allgemeinen FormelThe invention relates to the use of at least one derivative of the general formula
CH3-CH2-CH2 OCH 3 -CH 2 -CH 2 O
CH3-CH2-CH2-C-C-YCH 3 -CH 2 -CH 2 -CCY
CH3 CH2 CH2 CH 3 CH 2 CH 2
3535
worin Y die Gruppe NH2 oder die Gruppe OM, in welcher M ein Alkalimetall darstellt, bedeutet, zur Behandlung von pathologischen Stimmungsschwankungen.wherein Y is the group NH 2 or the group OM, in which M represents an alkali metal, for the treatment of pathological mood swings.
Die genannten Verbindungen können alle nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den folgenden:The compounds mentioned can all be prepared by known processes, for example according to the following:
a) Wenn Y die Gruppe NH2, bedeutet, wird Tri-n-propylacetonitril unter milden Bedingungena) When Y is the group NH 2 , tri-n-propylacetonitrile becomes tri-n-propylacetonitrile under mild conditions in einem sauren Medium, vorzugsweise Schwefel- v> säure, hydrolysiert, wie es in J. Amer. Chem. Soc. 70, 3091 (1948) beschrieben worden ist.hydrolyzed in an acidic medium, preferably sulfuric acid, as described in J. Amer. Chem. Soc. 70 3091 (1948).
b) Wenn Y die Gruppe OM bedeutet, dann wird eine Base der Formelb) If Y is the group OM, then it becomes a base of the formula
5555
MOH,MOH,
worin M die obengenannte Bedeutung hat, mit Tri-n-propylessigsäure umgesetztwherein M has the abovementioned meaning, reacted with tri-n-propyl acetic acid
6060
Entsprechende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen enthalten als wesentlichen Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der obengenannten allgemeinen Formel, zweckmäßig in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.Corresponding pharmaceutical or veterinary compositions contain at least one compound of the as essential active ingredient above general formula, expediently in connection with a suitable pharmaceutical Carrier.
Entsprechend besonderer Ausfühnmgsformen der Erfindung werden erfindungsgemäQ Natrium-tri-n-pro-According to special Ausfühnmgsformen the Invention, according to the invention, sodium tri-n-pro
pylacetat oderTri-n-propylacetamid verwendetpyl acetate or tri-n-propyl acetamide is used
Pharmakologische Versuche an Versuchstieren haben gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch Störungen des zentralen Nervensystems verursacht werden, und von Störungen auf dem Gebiet der Neuropsychiatrie sehr wertvoll sind. Es wurde unerwarteterweise gefunden, daß diese Verbindungen eine besonders wertvolle Heilwirkung auf pathologische Stimmungsschwankungen ausüben und wertvolle Tranquilizer sind. Insbesondere können diese Verbindungen außerordentlich nützliche Mittel zum Aktivieren bzw. Enthemmen von Patienten darstellen, welche unter ernster Teilnahmslosigkeit oder Kommunikationsschwierigkeiten leiden, die als Apragmatismus bezeichnet werden können und beispielsweise bei bestimmten Arten von Schizophrenie vorkommen.Have pharmacological experiments on laboratory animals shown that the compounds of the general formula have properties that are useful in the treatment of pathological conditions caused by disorders of the central nervous system, and from Disorders are very valuable in the field of neuropsychiatry. It was unexpectedly found that these compounds have a particularly valuable healing effect on pathological mood swings and are valuable tranquilizers. In particular, these compounds can be extraordinary are useful means of activating or disinhibiting patients suffering from serious apathy or communication difficulties who can be described as apragmatic and for example in certain types of schizophrenia occurrence.
Alle Derivate der obengenannten allgemeinen Formel sind insoweit bekannte Verbindungen, als sie unter die allgemeine Formel der britischen Patentschrift Nr. 7 60 114 fallen, die sich auf Substanzen zur Reduzierung des Chclesterinspiegels im Blut bezieht Außerdem wird Tri-n-propylacetamid in der britischen Patentschrift Nr. 4 69 921, worin es als leicht spasmolytisch beschrieben wird, und in »Arch, für Experim. Pathologie und Pharmakologie«, 186 (Juli/Sept 1937), worin es von K. Junkmann als schach spasmolytisch und als etwas stärker als Schlafmittel beschrieben wird, besonders erwähnt Abgesehen von der Tatsache, daß die Informationen über Tri-n-propylacetamid hinsichtlich der Dosierung und den Versuchskriterien in diese beiden Veröffentlichungen nicht sehr genau sind, wird durch keine der beiden Texte auch nur im entferntesten nahegelegt, daß den Verbindungen der allgemeinen Formel die besonderen, erfindungsgemäße Verwendbarkeit zugeschrieben werden können.All derivatives of the above general formula are known compounds insofar as they are under the general formula of British Patent No. 760114 which refers to reducing substances the level of chclesterol in the blood is also related to tri-n-propylacetamide in British Patent No. 4 69 921, in which it is described as slightly spasmolytic, and in "Arch, for Experim. Pathology and Pharmacology ", 186 (July / Sept 1937), in which it was published by K. Junkmann is described as chess spasmolytic and as somewhat more potent as a sleep aid, especially Apart from the fact that the information is mentioned regarding tri-n-propylacetamide the dosage and testing criteria in these two publications are not very precise neither of the two texts even remotely suggests that the connections between the general Formula which can be ascribed to particular applicability according to the invention.
Bezüglich der Wirksamkeit die den Verbindungen der allgemeinen Formel als Ergebnis pharmakologischer Versuche zugeschrieben werden kann, sollte insbesondere erwähnt werden, daß die Verwendung der bisher bekannten neuroleptischen Mittel und Anti-Depressiva von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist beispielsweise von extrapyramidalen Störungen im Fall von neuroleptischen Mitteln und von vollkommenen Stimmungsumkehrungen im Fall von beiden Arten von Mitteln. Die bezeichneten Verbindungen weisen diese Nachteile dagegen nicht auf. Es wurde gefunden, daß ihre Wirkung bereits bei D~sen eintritt die erheblich unter der Dosis liegen, die eine Verhaltensstörung zur Folge hat.Regarding the effectiveness that can be ascribed to the compounds of the general formula as a result of pharmacological tests, should in particular it should be mentioned that the use of the previously known neuroleptic agents and anti-depressants is accompanied by undesirable side effects is, for example, of extrapyramidal disorders in the case of neuroleptics and total mood reversals in the case of both species of funds. In contrast, the compounds referred to do not have these disadvantages. It was found, that their effect already occurs with nozzles which are considerably below the dose that results in a behavioral disorder.
Die erfindmgsgemäQ verwendeten Verbindungen weisen neben einer zufriedenstellenden Tranquilizer-Wirkung auch noch ein weites Spektrum von neurotropen Eigenschaften auf, das dasjenige der bekannten Tranquilizer übertrifft. Sie sind auch für di: Behandlung von pathologischen Stimmungsschwankungen und insbesondere die Behandlung von schweren Apragmatismus außerordentlich wertvoll.The compounds used according to the invention In addition to a satisfactory tranquilizer effect, they also have a wide spectrum of neurotropic properties, that of the known ones Tranquilizer outperforms. They are also for di: treatment of pathological mood swings and especially the treatment of severe apragmaticism is extremely valuable.
Im folgenden wird eine Zusammenfassung der pharmakologischen Versuche gegeben, die durchgeführt wurden, um die Toxizität der Verbindungen und die Anwesenheit der genannten pharmakologisch wertvollen Eigenschaften zu bestimmen.The following is a summary of the given pharmacological tests that were carried out to determine the toxicity of the compounds and to determine the presence of said pharmacologically valuable properties.
Der LD5o-Wert wurde an Mäusen durch intraperito· neale Verabreichung nach dem Karber-und-Behrens-Verfahren bestimmt. Man erhielt für die bevorzugt verwendbaren Verbindungen die folgenden Ergebnisse:The LD50 value was determined in mice by intraperito Adequate administration determined by the Karber and Behrens method. One got preferred for usable compounds give the following results:
was dem 20- bis 80fachen der täglichen therapeutischen Dosis der Verbindungen entsprichtwhich corresponds to 20 to 80 times the daily therapeutic dose of the compounds
Zum Bestimmen der Neurotoxizität wurde der sogenannte »Rota Rod Test« (Boissier-Therapie 1958, XIII, Seiten 1074—1118) angewendet Dieser Test dient dazu, die Fähigkeit der Tiere, ihre Bewegungen zu koordinieren, zu bestimmen. Er wird mit Gruppen von je 10 Mäusen, die ein Gewicht von etwa 25 g haben, durchgeführt. Die zu untersuchende Verbindung wird den Tieren jeder Gruppe auf intraperitonealem Weg verabreicht, und zwar in solcher Dosierungen, daß jeweils die nächste Gruppe eine höhere Dosis erhält als die vorangegangene Gruppe. 30 Minuten nacn der Verabreichung werden die Mäuse 2 Minuten lang auf eine Holzwalze von 4,8 cm Durchmesser gesetzt, die sich mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute dreht Die Walze hat eine rauhe Oberfläche, um zu verhindern, daß die Tiere abrutschen.The so-called "Rota Rod Test" (Boissier therapy 1958, XIII, pages 1074-1118) used This test is used to determine the animals' ability to coordinate their movements. He will be with groups of 10 mice each, each weighing about 25 g. The compound under investigation becomes administered to the animals of each group by the intraperitoneal route in doses such that the next group receives a higher dose than the previous group. 30 minutes after Administration, the mice are placed on a wooden roller 4.8 cm in diameter for 2 minutes rotates at a speed of 4 revolutions per minute The roller has a rough surface in order to to prevent the animals from sliding off.
Auf diese kann die neurotoxische Dosis 50 (NTD30) bestimmt werden, d. h. die Dosis der Verbindung, bei welcher die Hälfte der Tiere während einer festgesetzten Zeitdauer nicht mehr auf der Walze bleiben kann.On this basis, the neurotoxic dose 50 (NTD 30 ) can be determined, ie the dose of the compound at which half of the animals can no longer remain on the roller for a specified period of time.
Man erhielt mit den bevorzugt verwendeten Verbindungen die folgenden Ergebnisse:The following results were obtained with the compounds preferably used:
1010
1515th
2020th
2525th
Die hypnotischen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wurden durch Beobachten des Körperhaltungsreflexes festgestelltThe hypnotic properties of the compounds used according to the invention were determined by observing the body posture reflex
Männliche Mäuse der Züchtung OF 1, die etwa 25 g wogen, wurden in. Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt Den Tieren einer Gruppe wurde jeweils eine höhere Dosis der zu untersuchenden Verbindung ai< der vorhergehenden Gruppe verabreichtMale mice of breed OF 1, weighing about 25 g, were divided into groups of 10 animals each The animals in one group were given a higher dose of the compound to be investigated ai < administered to the previous group
Dann wurde die Zahl der Tiere festgestellt die zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung den Reflex verloren.Then the number of animals was determined at different times after the administration Reflex lost.
Auf diese Weise wurde der HD»-Wert zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung bestimmt, d. h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die bei 50% der Tiere den Verlust des Körperhaltungsreflexes zu einem bestimmten Zeitpunkt nach Verabreichung zur Folge hatte.In this way, the HD »value was determined at various points in time after administration; H. the Dose of the compound to be investigated which leads to the loss of the posture reflex in 50% of the animals at a specific point in time after administration.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:The results are shown in the following table:
Min. 30 Min. 45 Min.Min. 30 min. 45 min.
60 Min.60 min.
150 110150 110
200 120200 120
Die Tranquilizer-Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wurden durch den »Kamintest« (chimney test), den »Evasiontest« und den »Lochbrett-Test« (hole-board test), die von Boissier in »Med. Exp.« I960, 3, Seiten 81-84, »Therapie« 1965, XX. Seiten 895-905 beziehungsweise in »Therapie«, 1964, XIX, Seiten 571-589 beschrieben worden sind, ermittelt.The tranquilizer properties of the compounds used according to the invention were determined by the “chimney test”, the “evasion test” and the “Hole-board test”, which is described by Boissier in “Med. Exp. "1960, 3, pages 81-84," Therapy "1965, XX. Pages 895-905 or in "Therapy", 1964, XIX, pages 571-589, determined.
a) Kamintesta) Chimney test
Mit Hilfe dieses Tests kann man zwei Gruppen von Faktoren ermitteln, nämlich neuromuskuläre Faktoren (Muskelkraft, Beweglichkeit, Koordination der Bewegungen) und psychologische Faktoren (Neugier, Angst, Fluchtinstinkt).With the help of this test, one can identify two groups of factors, namely neuromuscular factors (Muscle strength, flexibility, coordination of movements) and psychological factors (curiosity, fear, Flight instinct).
Der Test wurde an Gruppen von je 10 Mäusen, die etwa 25 g wogen, durchgeführt, Die zu untersuchende Verbindung wurde den Gruppen intraperitcneal verabreicht, und zwar so, daß eine Gruppe jeweils eine höhere Dosis erhielt al« die vorhergehende Gruppe. Die Mäuse wurden eine nach der anderen mit dem Kopf zuerst in ein 30 cm langes Versuchsrohr gesteckt, das so auf die μ Größe der Maus abgestimmt war, daß das Tier durch Rückwärtsbewegen in weniger als 30 Sekunden aus dem Glas entkommen konnte. Es wurde die Zahl der TiereThe test was carried out on groups of 10 mice each weighing about 25 g Compound was administered intraperitoneally to the groups in such a way that each group had a higher one Dose received as the previous group. The mice were put in one at a time, head first inserted a 30 cm long test tube, which was matched to the μ size of the mouse that the animal through Moving backwards could escape the glass in less than 30 seconds. It became the number of animals festgestellt, die dies nicht schafften.found who failed to do this.
Auf diese Weise konnte der EDw-Wert bestimmt werden, d. h. die Dosis der Verbindung, bei welcher es 50% der Tiere nicht gelang, innerhalb der 30 Sekunden aus dem Versuchsrohr tu entkommen.In this way the EDw value could be determined, i.e. H. the dose of the compound at which it is 50% of the animals failed to escape from the test tube within 30 seconds.
Mit den bevorzugt verwendeten Verbindungen erhielt man die folgenden Ergebnisse:The following results were obtained with the compounds preferably used:
Diese Tranquilizer-Wirkung wurde mit nur der halben Dosis erzielt, die notwendig ist, um die neuromuskulären Funktionen im »Rota Rod Test« zu beeinträchtigen.This tranquilizer effect was achieved with only half the dose that is necessary to achieve the to impair neuromuscular functions in the "Rota Rod Test".
b) Evasionstestb) evasion test
Mit diesem Test ist es möglich, den Erforschensdrang von Mäusen zu untersuchen. Es wird eine parallelpipedonförmige, deckellose Sperrholzkiste verwendet, wor-With this test it is possible to examine the urge to explore in mice. A parallel-piped, lidless plywood box is used,
in sich eine ebenfalls aus Sperrholz hergestellte schiefe Ebene befindet, die mit einem engen Netz bedeckt ist Auf der schiefen Ebene ist 2 cm unterhalb des Punktes, an dem die Ebene auf der Kistenwand aufliegt, eine horizontale Markierungslinie angebracht Die gesamte Vorrichtung wird in einen künstlich erleuchteten Raum gestellt von dem alle schrillen Geräusche ferngehalten werden. Jedes Oberqueren einer Maus der Markierungslinie in Richtung nach oben wird als »Austritt« bezeichnetthere is also an inclined plane made of plywood, which is covered with a tight net On the inclined plane there is a 2 cm below the point where the plane rests on the box wall horizontal marking line attached The entire device is placed in an artificially lighted room placed from which all shrill noises are kept away. Each time a mouse crosses the marking line in an upward direction, an "exit" designated
Der Test wurde mit Gruppen von je 28 Mäusen, die etwa 22 g wogen, durchgeführt Die Tiere jeder Gruppe erhielten auf intraperitonealem Weg eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung, und zwar eine GruppeThe test was carried out on groups of 28 mice weighing approximately 22 g. The animals in each group received a dose of the intraperitoneal route investigating compound, namely a group
1010 jeweils eine größere Dosis als die vorhergehende Gruppe.each a larger dose than the previous group.
30 Minuten nach Verabreichung der Verbindung wurden die Tiere gruppenweise in die Kiste gesetzt und 10 Sekunden lang durch ein bewegliches Brett auf dem Boden der Kiste gehalten. Es wurde die durchschnittliche Zeitdauer festgestellt wonach der erste »Austritt« stattfand, sowie die Gesamtzahl von »Austritten« pro Gruppe jeweils während einer Minute, und diese Beobachtungen wurden 5 Minuten fortgesetzt Die gleichen Angaben wurden auch für eine Vergleichsgruppe aufgezeichnet der keine Verbindung verabreicht worden war. Mit den bevorzugt verwendeten Verbindungen erhielt man die folgenden Ergebnisse:Thirty minutes after the compound was administered, the animals were placed in the box in groups and For 10 seconds by a moving board on the Bottom of the box held. The average length of time was determined after which the first »exit« took place, as well as the total number of "exits" per group during each minute, and this Observations continued for 5 minutes. The same data were recorded for a control group that did not administer any compound had been. The following results were obtained with the compounds preferably used:
c) Lochbrett-Testc) perforated board test
Dieser Test ermöglicht es, eine quantitative Bestimmung des Erforschungsdrangs von Mäusen im Verhältnis zu inrer Neugier vorzunehmen. Als Material wird ein Brett von 40 χ 40 cm Größe und 1,7 cm Dicke verwendet, in das 16 Löcher von 3 cm Durchmesser geschnitten worden sind. Das Brett wird auf 4 Beine gelegt die so hoch sind (1,5 m), daß die Löcher den Tieren bodenlos erscheinen. Der Versuch wird in größtmöglicher Stille durchgeführtThis test enables a quantitative determination of the mice's urge to explore in relation to their curiosity. The material used is a Board of 40 χ 40 cm in size and 1.7 cm thick used in which 16 holes of 3 cm in diameter have been cut. The board is placed on 4 legs that are so high (1.5 m) that the holes are Animals appear bottomless. The experiment is carried out in the greatest possible silence
Der Test wurde mit Gruppen von je 10 männlichen Mäusen der Züchtung OFl, die etwa 23 g wogen,The test was carried out with groups of 10 male mice each of the breed OFl, which weighed about 23 g, durchgeführt. Den Tieren jeder Gruppe wurde auf intraperitonealem Weg eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, und zwar eii.er Gruppe jeweils eine höhere Dosis als der vorhergehenden Gruppe. Der Vergleichsgruppe wurde die zu untersuchende Verbindung nicht verabreicht.carried out. The animals in each group were administered a dose of the test compound by the intraperitoneal route to one group each a higher dose than the previous group. The test compound was not administered to the control group.
30 Minuten nach der Verabreichung wurden die Tiere jeder Gruppe in die Mitte des Brettes gesetzt, und es wurde 5 Minuten lang die Gesamtzahl der von jeder Gruppe pro Minute erforschten Löcher festgestellt.30 minutes after the administration, the animals of each group were placed in the middle of the board and there the total number of holes explored per minute by each group was recorded for 5 minutes.
Die mit den bevorzugt erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erhaltenen Ergebnissen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:The results obtained with the compounds preferably used according to the invention are shown in FIG listed in the following table:
Min. 2 Min. 3 Min. 4 Min.Min. 2 min. 3 min. 4 min.
5 Min.5 min.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß sowohl Natriumtri-n-propylacetat als auch Tri-n-propylacetamid die Neugier der Tiere verringern.The above results show that both sodium tri-n-propyl acetate and tri-n-propyl acetamide are the Decrease the curiosity of the animals.
Reserpin auf ούζτ verzögern sie, wie durch Versuche mit Ptosis bei Ratten ermittelt wurde. Auf intraperitonealem Weg wurde Gruppen von je 5 männlichen Ratten der Züchtung CF 1, die etwa 300 g wogen, eineReserpine on ούζτ delay them, as was determined by experiments with ptosis in rats. By the intraperitoneal route, groups of 5 male rats of the breed CF 1, weighing about 300 g, were one
Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. 30 Minuten später wurde auf dem gleichen Weg 5 mg/kg Reerpin verabreicht. Es wurde beobachtet, wieviel Zeit von der Verabreichung des Reserpine bis zum Auftreten der Ptosis verging, wobei die Ptosis j an jedem Auge nach der folgenden Skala bewertet wurde:Dose of 50 mg / kg of the compound to be tested administered. 30 minutes later it was on the same Route 5 mg / kg Reerpin administered. It was observed how much time from the administration of the reserpine until the ptosis occurred, the ptosis j being rated in each eye according to the following scale became:
0 = Augenlider offen0 = eyelids open
1 = Augenlider 1A geschlossen1 = eyelids 1 A closed
2 = Augenlider Ui geschlossen2 = eyelids Ui closed
3 = Augenlider il* geschlossen3 = eyelids i l * closed
4 = Augenlider ganz geschlossen4 = eyelids completely closed
Falls ein Tier beispielsweise bei einem Auge einer Ptosis-Wert von I und bei dem anderen Auge von Ί hatte, wurde es mit 1,5 bewertet.For example, if an animal had a ptosis of I in one eye and Ί in the other eye, it was rated 1.5.
Die mit Tri-n-propylacetamid erhaltenen Ergebnisst sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei jede« Erebnis den Durchschnittswert von 10 Messungen (i Tiere, bei denen jeweils beide Augen bewertet wurden' dargestellt:The results obtained with tri-n-propylacetamide are listed in the following table, with each «result being the average of 10 measurements (i Animals in which both eyes were evaluated 'are shown:
10 mg/kgTri-n-propy! Acetamide
10 mg / kg
20 mg/kgTri-n-propylacetamide
20 mg / kg
30 mg/kgTri-n-propylacetamide
30 mg / kg
40 mg/kgTri-n-propylacetamide
40 mg / kg
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können in jeder für die menschliche und tierische Medizin geeigneten Form verwendet werden. Die Verabreichungseinheiten können beispielsweise in Form von gegebenenfalls überzogenen Tabletten, Weich- oder v, Hartgelatinekapseln, Ampullen oder Sirup für die orale Verabreichung, einer sterilen Lösung für die parenterale Verabreichung und von Suppositorien für die rektale Verabreichung vorliegen.The active ingredients used according to the invention can be used in any form suitable for human and animal medicine. The administration units can, for example, or v, hard gelatin capsules, ampoules or present syrup for oral administration, a sterile solution for parenteral administration, and suppositories for rectal administration in the form of optionally coated tablets, soft.
Je nach der gewählten Verabreichungsart umfassen -in die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammenset-Depending on the chosen route of administration, include -in the therapeutic compositions according to the invention
■ e— ■■ es -· ■ -· — "e — ~* * ~*···*- *■ e— ■■ es - · ■ - · - "e - ~ * * ~ * ··· * - *
einem geeigneten Träger, wobei der letztere beispielsweise aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile zusammengesetzt sein kann: Talkum. j-> Magnesiumstearat, Milchzucker. Saccharose. Carboxymethylzellulose. Stärken, Kaolin. Levilit, Kakaobutter.a suitable carrier, the latter being, for example, one or more of the following Components may be composed: talc. j-> Magnesium stearate, milk sugar. Sucrose. Carboxymethyl cellulose. Starches, kaolin. Levilit, cocoa butter.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Herstellung der Wirkstoffe bzw. ihrer Herrichtung zur erfindungsgemäßen Verwendung. ->nThe following examples serve to explain in more detail the preparation of the active ingredients or their Preparation for use according to the invention. -> n
Im folgenden wird ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Tri-n-propylacetamid beschrieben:An advantageous process for the preparation of tri-n-propylacetamide is described below:
in einen 4-Liter-Kolben, der mit einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurde eine Lösung von 123 g (3MoI) Acetonitril und 1410g (11.4MoI) n-Propylbromid in 520 g Toluol gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 50° C erhitzt, wonach dann während 5 Stunden eine 90%ige Suspension von 431 g Natriumamid in 775 g Toluol langsam durch den Tropftrichter zugegeben wurde, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur auf mehr als 50° C blieb. Während dieses Vorgangs wurde beobachtet, daß die Rückflußtemperatur von 50 auf 75'C stieg. Der Kolben, der die Natriumamidsuspension enthalten hatte, wurde danach mit 180 g Toluol gespült Man ließ die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen, und sie wurde noch 14 Stunden lang gerührt Danach wurde die Reaktionsmischung zusammen mit der Spülflüssigkeit nach und nach vorsichtig in Eiswasser gegossen, das 2000 g gereinigtes Wasser und 500 g Eis enthielt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und die organische Schicht abdekantiert und dreimal mit 1 I Wasser gewaschen, wonach dann das Toluol abgedampft wurde. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck (2 mm Hg) destilliert, und die Destillationsfraktion wurde gesammelt, die einen Siedepunkt zwischen 68 und 70°C hatte. Man erhielt 400 g Tri-n-propylacetonitril, was einer Ausbeute von 80% entsprach.into a 4 liter flask fitted with a dropping funnel and a mechanical stirrer, a solution of 123 g (3MoI) of acetonitrile and 1410 g (11.4MoI) n-propyl bromide in 520 g toluene given. The solution was heated to 50 ° C. with stirring, after which it was 90% strength over 5 hours Suspension of 431 g of sodium amide in 775 g of toluene was slowly added through the dropping funnel, care was taken to keep the temperature above 50 ° C. During this process, observed that the reflux temperature rose from 50 to 75 ° C. The flask containing the sodium amide suspension contained, was then rinsed with 180 g of toluene The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and stirred for an additional 14 hours The reaction mixture and the rinsing liquid were then gradually carefully poured into Poured ice water containing 2000 g of purified water and 500 g of ice. The mixture was for 30 minutes stirred and the organic layer decanted and washed three times with 1 l of water, after which then the Toluene was evaporated. The oily residue was distilled under reduced pressure (2 mm Hg), and the distillation fraction was collected, which had a boiling point between 68 and 70 ° C. One received 400 g of tri-n-propylacetonitrile, which is a yield of 80% corresponded.
iu 4 ;iu 4;
Lösung von 550 g Schwefelsäure gegeben. Unter Rühren wurden 110 g (0,66 Mol) Tri-n-propylacetonitril während 20 Minuten und bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg auf 8O0C an und wurde für 6 Stunden auf 105—HO0C erhöht. Dann wurde die Lösung auf 10°C abgekühlt und langsam in Eiswasser (1000 g gereinigtes Wasser und 200 g Eis) gegossen. Während die Lösung in das Eis wasser gegossen wurde, bildete sich naüi und nach eine teigartige Ausfällung. Sobald der Vorgang beendet war, wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und die Ausfällung wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zweimal mit 350 g Äthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde zuerst zweimal mit 200 g Wasser gewaschen, das 10% Natriumbikarbonat enthielt, und danach zweimal mit 250 g Wasser gewaschen, Die Mischung wurde 24 Stunden lang über 125 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Natriumsulfat durch Zentrifugieren entfernt wurde. Danach wurde der Äther durch einen Rotationsverdampfer entfernt und man erhielt ein ÖL das in feine Nadeln auskristallisierte, die unter Vakuum gehalten wurden, bis sie ein konstantes Gewicht erreicht hatten. Man erhielt auf diese Weise 113 g rohes Tri-n-propylacetamid, was einer Ausbeute von 92,6% entspricht Das rohe Produkt wurde dann durch Erhitzen in 150 gGiven a solution of 550 g of sulfuric acid. While stirring, 110 g (0.66 mol) of tri-n-propylacetonitrile were added over the course of 20 minutes and at room temperature. The temperature of the reaction mixture rose to 8O 0 C and was increased to 6 hours at 105-C HO 0. Then the solution was cooled to 10 ° C. and slowly poured into ice water (1000 g of purified water and 200 g of ice). As the solution was poured into the ice water, a dough-like precipitate formed naturally and afterwards. As soon as the process was finished , the mixture was stirred for 15 minutes and the precipitate was separated off by centrifugation and taken up twice with 350 g of ethyl ether . The ethereal solution was washed first twice with 200 g of water containing 10% sodium bicarbonate and then washed twice with 250 g of water. The mixture was dried over 125 g of anhydrous sodium sulfate for 24 hours, after which the sodium sulfate was removed by centrifugation. Thereafter, the ether was removed on a rotary evaporator and an oil was obtained which crystallized into fine needles which were kept under vacuum until they had reached a constant weight. In this way, 113 g of crude tri-n-propylacetamide were obtained, which corresponds to a yield of 92.6%. The crude product was then converted into 150 g by heating
Petroläther aufgelöst. Nach dem Auflösen wurden 1,15 g »CECA WSL-Black« zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der Zusatz wurde abfiltriert, solange die Mischung noch heiß war. Das Filtrat wurde 3 Stunden lang auf -150C abgekühlt, wonach die gebildete Aus/* lung durch Zentrifugieren abgetrennt und 24 Stunden lang in einem Trockenofen bei 40°C unter einem Vakuum von 20 mm Hg getrocknet wurde. Man erhielt 98,5 g reines Tri-n-propylacetarr.id, was einer Ausbeute an reinem Produkt von 87,1% entspricht. Schmelzpunkt: 69° C.Dissolved petroleum ether. After dissolution, 1.15 g of "CECA WSL-Black" were added and the mixture was refluxed for 30 minutes. The additive was filtered off while the mixture was still hot. The filtrate was cooled for 3 hours at -15 0 C, after which the formed * from lung / was separated by centrifugation and dried for 24 hours in a drying oven at 40 ° C under a vacuum of 20 mm Hg. 98.5 g of pure tri-propylacetaride were obtained, which corresponds to a yield of pure product of 87.1%. Melting point: 69 ° C.
Natrium-tri-n-propylacetat kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:Sodium tri-n-propyl acetate can, for example, such as can be produced as follows:
In einen Kolben, der mit einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 480 g destilliertes Dioxan und anschließend 80 g (0,432 Mol) Tri-n-propylacetamid, das durch Rühren ™s!cs! wurde, "S"eben. 20 Minuten !sr!" wurde ein Strom von trockenem Chlorwasserstoffsäuregas bei Zimmertemperatur durch die Dioxanlösung geblasen (d.h. insgesamt 100g Chlorwasserstoffsäuregas). Nach Beendigung dieses Vorgangs wurden 88 g (0,86 Mol) frisch destilliertes Butylnitrit langsam während einer Dauer von 2 Stunden durch den Tropftrichter zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsmediums stieg von 31 auf 43°C an, was ein Kühlen im Wasserbad notwendig machte. Danach wurde die Lösung 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 85—90°C gehalten. Das Dioxan wurde dann unter vermindertem Druck von 201 m Hg abgedampft, und man erhielt bei Zimmertemperatur einen teigartigen Rückstand. Dieser Rückstand wurde in 290 g einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert und zweimal mit 75 g Äthyläther extrahiert. Die Kaliumlösung wurde mit 118 g einer 36%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (bei 10—200C) angesäuert, wonach die ölige Phase abdekantiert wurde. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 75 g Äthyläther extrahiert, wonach dann die ölige Phase und die ätherischen Extrakte zusammengegeben wurden. Die ätherische Lösung wurde zweimal mit 100 g Wasser gewaschen und 24 Stunden lang über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Natriumsulfat durch Zentrifugieren entfernt. Der Äthyläther wurde unter atmosphärischem Druck abgedampft und der Rückstand unter 7 mm Hg wiedergewonnen. Die erhaltene Fraktion hatte einen Siedepunkt von 126—128°C und kristallisierte rasch. Man erhielt auf diese Weise 61 g rohes Tri-n-propylessigsäure, was einer Ausbeute von 76% entspricht Das rohe Produkt wurde dann durch Erhitzen in 75 g Äthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wurde abfiltriert, solange sie heiß war, und das Filtrat wurde 4 Stunden lang auf einer Temperatur von -30°C gehalten. Die sich bildenden Ausfällung wurde durch > Zentrifugieren abgetrennt und in einem Exsiccator 6 Stunden lang unter vermindertem Druck von 20 mm Hg getrocknet. Man erhielt 46 g reine Tri-n-propylessigsäure, was einer Ausbeute von 75,4% an reinem Produkt und einer Gesamtausbeute von 57,3% entspricht.A flask equipped with a dropping funnel was charged with 480 g of distilled dioxane and then 80 g (0.432 mol) of tri-n-propylacetamide, which was stirred up by stirring. became, "S". A stream of dry hydrochloric acid gas was bubbled through the dioxane solution at room temperature for 20 minutes (ie a total of 100g hydrochloric acid gas). Upon completion of this process, 88g (0.86 mol) of freshly distilled butyl nitrite was slowly passed through the dioxane solution over a period of 2 hours The temperature of the reaction medium rose from 31 to 43 ° C., necessitating cooling in a water bath, after which the solution was kept for 2 hours at a temperature of 85-90 ° C. The dioxane was then reduced under reduced pressure of 201 m Hg evaporated to give a dough-like residue at room temperature. This residue was dissolved in 290 g of a 10% aqueous solution of potassium hydroxide. The aqueous layer was decanted and extracted twice with 75 g of ethyl ether. The potassium solution was mixed with 118 g of a 36% solution of hydrochloric acid (10-20 0 C) acidified, after which the oily phase was decanted. the aqueous P Hase was extracted twice with 75 g of ethyl ether, after which the oily phase and the essential extracts were combined. The ethereal solution was washed twice with 100 g of water and dried over 100 g of anhydrous sodium sulfate for 24 hours. The sodium sulfate was then removed by centrifugation. The ethyl ether was evaporated under atmospheric pressure and the residue recovered under 7 mm Hg. The fraction obtained had a boiling point of 126-128 ° C and rapidly crystallized. In this way 61 g of crude tri-n-propyl acetic acid were obtained, which corresponds to a yield of 76%. The crude product was then dissolved in 75 g of ethyl ether by heating. The ethereal solution was filtered off while it was hot and the filtrate was kept at a temperature of -30 ° C for 4 hours. The precipitate which formed was separated by centrifugation and dried in a desiccator for 6 hours under reduced pressure of 20 mm Hg. 46 g of pure tri-n-propyl acetic acid were obtained, which corresponds to a yield of 75.4% of pure product and an overall yield of 57.3%.
in Schmelzpunkt: 67° C.in melting point: 67 ° C.
In einen Kolben, der mit einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 30 g (0,161 Mol) reine Tri n-propylessigsäure, deren Zubereitung im vorangegangenen beschrieben worden ist, und 75 g Toluol gegeben. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt, und danach wurde eine heiße Lösung von 6,45 g Natriumhydroxyd in 30 gInto a flask equipped with a dropping funnel and mechanical stirrer were 30 g (0.161 mol) of pure tri n-propyl acetic acid, the preparation of which has been described above is, and given 75 g of toluene. The mixture was stirred until completely dissolved, after which it was a hot solution of 6.45 g of sodium hydroxide in 30 g
ethsno! durch den Tronitrich*pr ^ethsno! by the Tro n itrich * p r ^
7.u7.u
erhaltenen Lösung wurde 1 g CECA WSL-Black gegeben, wonach die ganze Mischung 1 Stunde lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurde der Zusatz abfiltriert, und die restliche Mischung wurde destilliert, indem nach und nach durch den Tropftrichter 88 g Toluol zugegeben wurden, um zu vermeiden, daß die Mischung sich in eine feste Masse umwandelte. Das Destillieren wurde abgebrochen, sobald die Temperatur am Kopf der Kolonne 105° C erreicht hatte, wonach die Mischung dann auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde. Die entstandene Ausfällung wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zweimal mit 20 g Aceton gespült. Dann wurde sie in einem Rotationsverdampfer bei 800C zwei Stunden lang getrocknet, und anschließend nochmals bei 105°C unter atmosphärischem Druck 4 Stunden lang in einem belüfteten Trockenofen. Auf diese Weise erhielt man 30 g Natrium:tri-n-propylacetat, was einer Ausbeute von 89,5% entspricht.1 g of CECA WSL-Black was added and the whole mixture was refluxed with stirring for 1 hour. The additive was then filtered off and the remaining mixture was distilled by gradually adding 88 g of toluene through the dropping funnel in order to prevent the mixture from turning into a solid. The distillation was stopped as soon as the temperature at the top of the column had reached 105 ° C., after which the mixture was then cooled to room temperature. The resulting precipitate was separated off by centrifugation and rinsed twice with 20 g of acetone. Then, it was dried for two hours in a rotary evaporator at 80 0 C, and then again at 105 ° C under atmospheric pressure for 4 hours in a ventilated oven. In this way, 30 g of sodium : tri-n-propyl acetate were obtained, which corresponds to a yield of 89.5%.
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Weichgelatine-Kapseln mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:According to known pharmaceutical methods, soft gelatin capsules were made with the following ingredients manufactured:
Bestandteilcomponent
mg pro Kapselmg per capsule
Tri-n-propylacetamidTri-n-propylacetamide
Talkumtalc
MagnesiumstearatMagnesium stearate
150150
1515th
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