DE2318784A1 - N- (2,4-DIHYDROXYBENZOYL) -4-AMINOSALICYLIC ACID - Google Patents
N- (2,4-DIHYDROXYBENZOYL) -4-AMINOSALICYLIC ACIDInfo
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- DE2318784A1 DE2318784A1 DE19732318784 DE2318784A DE2318784A1 DE 2318784 A1 DE2318784 A1 DE 2318784A1 DE 19732318784 DE19732318784 DE 19732318784 DE 2318784 A DE2318784 A DE 2318784A DE 2318784 A1 DE2318784 A1 DE 2318784A1
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Description
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ZAIDAN HOJlN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU ICAI No. 14-23» 3-chome, Karaiosaki, Shinagawa-lcu, Tokyo (Japan) ZAIDAN HOJlN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU ICAI No. 14-23 »3-chome, Karaiosaki, Shinagawa-lcu, Tokyo (Japan)
N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsäure N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-amino salicylic acid
Erfindung betrifft N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-arainosalizyD-säure und ihre nicht toxischen pharmazeutisch ven-zendbaren Salze. Diese Verbindungen inhibieren stark die Enzymaktivität von Histidindecarboxylase und Xanthinoxidase. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzungen» die die oben angegebenen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten und die pharmazeutische Verwendung dieser Zusammensetzungen b?;w. * Mischungen.The invention relates to N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-arainosalizyD-acid and their non-toxic pharmaceutically acceptable salts. These connections strongly inhibit the enzyme activity of histidine decarboxylase and xanthine oxidase. The invention relates to furthermore a process for the preparation of this compound, pharmaceutical compositions containing the compounds given above as active ingredients contain and the pharmaceutical use of these compositions b?; w. * Mixtures.
In der japanischen Patentanmeldung i-Ir. 96 778/*/Ί wurdeIn Japanese patent application i-Ir. 96 778 / * / Ί was
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berichtet, daß Lecanonsäure, die in großen Mengen durch' den Pilz der Pyricularia-Art erzeugt wird, eine stark inhibierende Aktivität gegenüber Histidindecarboxylase zeigt, das ein Enzym ist, das die Umwandlung von Histidin zu Histamin katalysiert. Die Lecanorsäure ist eine 4-0-(2,4-Dihydroxy-6-methylbenzoyl)-2-hydroxy-6-methylbenzoe~ säure. Es wurde festgestellt, daß diese Säure in Tieren hydrolysiert wird und daß ihre Aktivität gegen Entzündungen bedeutend schwächer ist, als erwartet wurde. Aus diesem Grunde wurde die strukturell analoge Verbindung zu Lecanorsäure synthetiziert, um eine Verbindung zu erhalten, die eine starke Inhibition von Histidindecarboxylase in vitro zeigt und eine starke Aktivität gegen Entzündungen in vivo. Bei diesen Untersuchungen gelangte man zu der N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure, die durch ihre Struktur mit Lecanorsäure in Beziehung steht,-jedoch mittels chemischer Synthese hergestellt werden kann. Diese Verbindung inhibiert Histidindecarboxylase und ist bedeutend stabiler in Tieren als die Lecanorsäure. Weiterhin konnte festgestellt werden, daß diese Verbindung ebenfalls eine starke inhibierende Aktivität gegenüber Xanthinoxidase besitzt.reports that lecanoic acid, which is present in large quantities by 'the Pyricularia species fungus is produced, shows strong inhibitory activity against histidine decarboxylase, which is an enzyme that catalyzes the conversion of histidine to histamine. Lecanoic acid is a 4-0- (2,4-dihydroxy-6-methylbenzoyl) -2-hydroxy-6-methylbenzoic acid acid. It has been found that this acid is hydrolyzed in animals and that its anti-inflammatory activity is significantly weaker than expected. For this Basically, the structurally analogous compound to lecanoic acid was synthesized in order to obtain a compound that shows strong inhibition of histidine decarboxylase in vitro and strong anti-inflammatory activity in vivo. These investigations led to N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid, which is related to lecanoic acid by its structure, but by means of chemical synthesis can be produced. This compound inhibits histidine decarboxylase and is significantly more stable in animals than lecanoic acid. It was also found that this compound is also a strong inhibitor Has activity against xanthine oxidase.
Es ist bekannt, daß verschiedene Versuche durchgeführt wurden, um spezifische Stoffwechselinhibitoren· herzustellen, die spezifische chemotherapeutische Anwendungen erlauben. Die Verwendung von 4-Bromo-3-hydroxyhippursäure und deren kationischen Salze ist in der US-PS 3 646 121 beschrieben. Diese Verbindungen können die Bildung von Histamin in Säugetieren verhindern, indem sie die' Histidindecarboxylase inhibieren. Als Inhibitor von Histidindecarboxylase ist auch Brocresin (4-Bromo~3~hydroxybenzylo.xaminphophat) bekannt. ·It is known that various attempts have been made to produce specific metabolic inhibitors which allow specific chemotherapeutic applications. The use of 4-bromo-3-hydroxyhippuric acid and their cationic salts are described in US Pat. No. 3,646,121. These compounds can cause the formation of Prevent histamine in mammals by using the 'histidine decarboxylase inhibit. Brocresin (4-bromo ~ 3 ~ hydroxybenzylo.xaminphophat) is also an inhibitor of histidine decarboxylase known. ·
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Allopurinol oder 4-Hydroxypyrazol-(3,4-d)-pyrimidin, das in der US-PS 3 474 098 beschrieben wird, dient als ein therapeutisches Mittel zur Inhibierung der Bildung von Harnsäure beim katabolischen Zyklus von Purin, indem es die Aktivität von Xanthinoxidase störend beeinflußt. Jedoch ist über einige unerwünschte Nebenwirkungen berichtet worden und diese Droge ist nur für eine begrenzte Anwendung geeignet (Physician's Desk Reference 1973, Seiten 651 bis 652). . .Allopurinol or 4-hydroxypyrazole- (3,4-d) -pyrimidine, the in U.S. Patent 3,474,098 serves as a therapeutic agent to inhibit the formation of Uric acid in the catabolic cycle of purine by interfering with the activity of xanthine oxidase. However, some undesirable side effects have been reported and this drug is only for a limited use Suitable for use (Physician's Desk Reference 1973, pages 651 to 652). . .
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung zu schaffen, die in vivo Enzym inhibierende Eigenschaften besitzt und die Enzymaktivität von Histidindecarboxylase und Xanthinoxidase inhibiert. Der Erfindung lag weiterhin die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Synthese von N-(2,4~Dihydro'xybenzoyl)-4-aminbsalicylsäure zu entwickeln sowie neuartige pharmazeutische Mischungen und Zusammensetzungen herauszufinden sowie Anwendungsverfahren für diese Präparate.The invention was therefore based on the object of creating a new compound which inhibits enzymes in vivo Has properties and inhibits the enzyme activity of histidine decarboxylase and xanthine oxidase. The invention the object was also a process for the synthesis of N- (2,4 ~ dihydro'xybenzoyl) -4-aminesalicylic acid to develop and to find out novel pharmaceutical mixtures and compositions and methods of application for these preparations.
Die neuartigen Verbindungen .sowie das Verfahren zur Herstelluni dieser Verbindungen v/erden in der folgenden Beschreibung anhand der beiliegenden Zeichnungen im einzelnen erläutert.The new compounds .such as the process for the manufacture these connections are explained in detail in the following description with reference to the accompanying drawings.
Die Erfindung betrifft N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure der folgenden Formel:The invention relates to N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid of the following formula:
-MH (' V-COOH-MH (' V-COOH
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- 4- 4th
-ir- --ir- -
sowie die nicht toxischen pharmazeutisch anwendbaren Salze dieser Verbindung.as well as the non-toxic pharmaceutically applicable Salts of this compound.
Die Verbindung nach der Formel I kann, sich in maskierter Form befinden, in der eine oder zwei der Hydroxylgruppen in 2,4-Dihydroxybenzoylteilen der Verbindung durch maskierende Gruppen wie eine niedere Alkanojrlgruppe, eine niedere Aroylgruppe, eine niedere Carboalkoxylgruppe und eine Carbobenzoxygruppe maskiert sein können. Diese Maskierung kann durch die folgende Formel dargestellt werden:The compound of the formula I can, in masked Form in which one or two of the hydroxyl groups in 2,4-dihydroxybenzoyl portions of the compound pass through masking groups such as a lower alkanoyl group, a lower aroyl group, a lower carboalkoxyl group and a carbobenzoxy group may be masked. These Masking can be represented by the following formula:
COOHCOOH
Darin ist R^ eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine 'niedere Carboalkoxylgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe und FU ist ein ¥asserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine niedere Carboalkoxylgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe.Therein R ^ is a lower alkanoyl group, an aroyl group, a 'lower carboalkoxyl group or a carbobenzoxy group and FU is an ¥ hydrogen atom, a lower alkanoyl group, an aroyl group, a lower one Carboalkoxyl group or a carbobenzoxy group.
Fig. 1 ist ein Infrarotspektrum der freien Säureform von N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure,Fig. 1 is an infrared spectrum of the free acid form of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid,
Fig. 2 ist das Infrarotspektr'um des Mononatriumsalzes dieser Verbindung.Fig. 2 is the infrared spectrum of the monosodium salt this connection.
B'ig. 3 ist das Infrarotspektrum des Monokaliumsalzes dieser Verbindung.B'ig. 3 is the infrared spectrum of the monopotassium salt this connection.
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Fig. 4 ist das Infrarotspektrum des Monokalziumsalzes dieser Verbindung (C1^H11OgN)2 · Ca.Fig. 4 is the infrared spectrum of the monopalcium salt of this compound (C 1 → H 11 OgN) 2 · Ca.
Fig. 5 ist das Infrarotspektrum des Dikalziumsalzes dieser Verbindung (C1^H11OgN)2 ·Fig. 5 is the infrared spectrum of the dicalcium salt of this compound (C 1 ^ H 11 OgN) 2 .
Fig. 6 ist das kernmagnetische Resonanzspektrum der freien Säureform dieser Verbindung. Die Bestimmung wird mit einer Strahlung von 60 Megahertz in einem mit Deuterium markierten Dimethylschwefelmonoxidlösungsmittel durchgeführt, wobei die chemischen Verschiebungen von einer Tetramethylsilanbezugsverbindung gemessen werden und auf der Delta-Skala als eine je Million (ppm) des gesamten angelegten magnetischen Feldes gezeigt werden.Fig. 6 is the nuclear magnetic resonance spectrum of the free acid form of this compound. The determination is exposed to 60 megahertz radiation in a deuterium labeled dimethylsulfur monoxide solvent performed using the chemical shifts from a tetramethylsilane reference compound can be measured and applied on the delta scale as one per million (ppm) of total magnetic field are shown.
Fig. 7 ist das kernmagnetische Resonanzspektrum des Mononatriumsalzes, das analog bestimmt wird mittels einer Strahlung von 1000 Hertz.Fig. 7 is the nuclear magnetic resonance spectrum of the Monosodium salt, which is determined analogously using radiation of 1000 Hertz.
Fig. 8 ist das Infrarotspektrum der freien Säureform von N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure.Figure 8 is the infrared spectrum of the free acid form of N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid.
Fig. 9 ist das kernmagnetische Resonanzspektrum der freien Säureform von N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure, das analog bestimmt wurde mittels einer Strahlung von 60 Megahertz ..Fig. 9 is the nuclear magnetic resonance spectrum of the free acid form of N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid; which was determined analogously by means of a radiation of 60 megahertz ..
In der folgenden Beschreibung wird die neue Verbindung N-(2,4--Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure der oben angegebenen Formel beschrieben sowie ihre nicht toxischenIn the following description the new connection N- (2,4 - Dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid of the above Formula described as well as its non-toxic
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pharmazeutisch anwendbaren Salze. Es kann sich dabei um einfache, vermischte oder Doppelsalze mit einem, oder mehreren anorganischen Kationen handeln wie beispielsweise Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium oder Aluminium. Die Verbindung nach der Erfindung hat folgende charakteristischen Eigenschaften:pharmaceutically acceptable salts. It can be single, mixed or double salts with one, or act as several inorganic cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum. the Compound according to the invention has the following characteristic properties:
Physikalische Eigenschaften:Physical Properties:
Die freie Säureform der Verbindung nach der Erfindung wird in Form von weißen bis leicht braunen Kristallnadeln erhalten, die sich bei 280 bis 285°C zersetzen. Bei der Dünnschichtchromotographie auf Silicagel unter Vervrendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60F 254 ; (Merck, Deutschland) und einem Lösungsmittelsystem von Äthylacetat:Methanol:2 % Essigsäure (10:1:0,1-5) erhält man einen einzigen Flecken mit einem R~-Wert von 0,35, indem man mit Schnell Blau B Farbe besprüht.The free acid form of the compound according to the invention is obtained in the form of white to light brown crystal needles which decompose at 280 to 285 ° C. In thin-layer chromatography on silica gel using TLC pre-filled plates silica gel 60F 254; (Merck, Germany) and a solvent system of ethyl acetate: methanol: 2 % acetic acid (10: 1: 0.1-5), a single spot with an R ~ value of 0.35 is obtained by using Fast Blue B paint sprayed.
Die Elementaranalyse (als C.»Hu -lOgN) ergibt:The elemental analysis (as C. »Hu -lOgN) shows:
berechnet:calculated:
C 58,13 %, H 3,83 %, 0 33,19 %, N 4,84 % C 58.13 %, H 3.83 %, 0 33.19 %, N 4.84 %
gefunden:found:
C 58,54 %, H 4,25 %, 0 32,84 %, W, 4,66 %. C 58.54 %, H 4.25 %, 0 32.84%, W, 4.66 %.
Das Molekulargewicht der Verbindung v/urde mit 289 bestimmt.The molecular weight of the compound v / was determined to be 289.
Das Ultraviolettspektrum ergab Absorptionspeaks bei 285 und 318 m/a in saurem Methanol (0,01 N HCl - Methanol), bei 283 und 316 ΐημ in Methanol, und bei 222 und 288 inp. in-The ultraviolet spectrum gave absorption peaks at 285 and 318 m / a in acidic methanol (0.01 N HCl - methanol), at 283 and 316 ΐημ in methanol, and at 222 and 288 inp. in-
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alkali.schem Methanol (0,01 N NaOH - Methanol).alkaline methanol (0.01 N NaOH - methanol).
Das InfrarotSpektrum der Säureform, des Natriumsalzes, des Kaliumsalzes und des Kalziumsalzes wurde in KBr-Pillen bestimmt und man verwendete ein*Infrarotspektrumphotometer von Hitachi Modell EPT-G2. Die dabei erhaltenen Spektren sind in den Fig. 1 bis 5 dargestellt.The infrared spectrum of the acid form, the sodium salt, the potassium salt and calcium salt were determined in KBr pills and an * infrared spectrophotometer was used from Hitachi model EPT-G2. The spectra obtained are shown in FIGS. 1 to 5.
Die fcernmagnetischen Resonanzspektren sowohl der Säureform als auch des Natriumsalzes wurden in üblicher Weise gemessen unter Verwendung eines Varian HA-100 SPECTRUM . Die kernmagnetisehen Resonanzspektren sind in den Fig. 6 und 7 dargestellt.The nuclear magnetic resonance spectra of both the acid form as well as the sodium salt were measured in the usual manner using a Varian HA-100 SPECTRUM. The nuclear magnetic resonance spectra are shown in FIG. 6 and 7 shown.
Ebenfalls wurden das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum von N-(2,4-Diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylsäure bestimmt. Diese sind in den Fig. 8 und 9 dargestellt.The infrared spectrum and the nuclear magnetic Resonance spectrum of N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid determined. These are shown in FIG. 8 and 9 shown.
Die Verbindung nach der Erfindung ist ein Kondensationsprodukt zwischen ß-Resorcylsäure (2,4-Dihydroxybenzoesäure) der Formel:The compound according to the invention is a condensation product between ß-resorcylic acid (2,4-dihydroxybenzoic acid) the formula:
OR'OR '
IIIIII
. worin R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-maskierende Gruppe und X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom sind, mit para-Aminosalicylsäure oder Salzen davon. Da diese Reaktion prinzipiell eine De-. wherein R and R 1 are each a hydrogen atom or a hydroxyl masking group and X is a hydroxyl group or a halogen atom, with para-aminosalicylic acid or salts thereof. Since this reaction is in principle a de-
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hydratisierungs-Kondensation zwischen einer aromatischen Karbonsäure und einem aromatischen Amin ist, um eine AmidverMndung zu erhalten, eignen sich zur Herstellung dieser Verbindung eine Reihe von herkömmlichen Verfahren, die im allgemeinen für die Amidsynthese geeignet sind. Beispielsweise kann die in Formel I dargestellte Verbindung hergestellt werden durch Kondensation eines Säurehalogenids wie beispielsweise einem Säurechlorid oder einem Säurebromid der ß-Resorcylsäure mit -para-Aminosalicylsäure, oder beispielsweise durch die Kondensation von ß-Resorcylsäure mit para-Aminosalicylsäure unter Zuhilfenahme von Amidkondensationsmitteln wie .beispielsweise des Dicyclohexylcarbodiimids.hydration condensation between an aromatic carboxylic acid and an aromatic amine is to form a To obtain amide compounds are suitable for production a number of conventional methods generally suitable for amide synthesis of this compound. For example, the compound shown in Formula I can be prepared by condensation of an acid halide such as an acid chloride or an acid bromide of ß-resorcylic acid with -para-aminosalicylic acid, or, for example, by the condensation of ß-resorcylic acid with para-aminosalicylic acid with the aid of amide condensation agents such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide.
Die Reaktion wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 2 Stunden in . einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel, in denen die Reaktionsteilnehmer löslich sind unddie nicht nachteilig auf den Verlauf der Reaktion einwirken· Lösungsmittel solcher Art sind gut bekannt und es können beispielsweise Ketone wie Aceton und Nitrile wie Acetonitril verwendet werden.The reaction is preferably carried out over a period of 30 minutes to 2 hours. an inert organic Solvent carried out. Suitable inert organic solvents are polar organic solvents, in which the reactants are soluble and which do not adversely affect the course of the reaction Solvents of this type are well known and include, for example, ketones such as acetone and nitriles such as acetonitrile be used.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich des Gefrierpunktes der Reaktionsmischung bis zum Siedepunkt des flüchtigsten Bestandteils derselben liegen. VorzugsweiseThe reaction temperature can range from the freezing point of the reaction mixture to the boiling point of the most volatile constituent of the same. Preferably
liegt die Temperatur bei oder unter Raumtemperatur, so beispielsweise bei 0 bis 250C. So lange eine flüssige Phase aufrecht erhalten wird, kann ein erhöhter oder ein erniedrigter Druck angewendet werden. Vorzugsweise wird beiif the temperature is at or below room temperature, for example from 0 to 25 ° C. As long as a liquid phase is maintained, an increased or a reduced pressure can be used. Preferably at
984 3/1166 - 9 -984 3/1166 - 9 -
-sr- ■-sr- ■
Normaldruck gearbeitet.Normal pressure worked.
Um eine hohe Kondensationsausbeute zu erreichen und unerwünschte Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß zu reduzieren, wird die ß-Resorcylsäure vorzugsweise mit maskierten Hydroxylgruppen in die Kondensationsreaktion eingeführt. Die maskierten Hydroxylgruppen können beispielsweise in Form von Acylderivaten vorliegen.To achieve a high condensation yield and undesirable To reduce side reactions to a minimum, the ß-resorcylic acid is preferably masked with Hydroxyl groups introduced into the condensation reaction. The masked hydroxyl groups can, for example, in In the form of acyl derivatives.
Durch das Maskieren der Hydroxylgruppen wird die maskierte-Verbindung weniger hydrophiel. Dies kann sowohl bei der ¥ahl des Reaktionslösungsmittels berücksichtigt werden als auch falls erwünscht bei der Wahl eines pharmazeutisch ge-. eigneten Trägers, wenn das maskierte Produkt direkt verwendet werden soll, ohne daß die maskierten Gruppen entfernt werden sollen. Geeignete Hydroxy-maskie'rende Gruppen sind beispielsweise solche Gruppen, die die freie.' Hydroxygruppe in ein Ester oder in einen Äther umwandeln, d.h. beispielsweise durch Veresterung mit einer Karbonsäure, einem Karbonsäurehalogenid (wie beispielsweise einem Chlorid) einem Karbonsäureanhydrid oder einem anderen Ester. Die Maskierung kann auch mit Hilfe von Sulfonsäuren, Sulfonylchlorid, Schwefelsäure oder dergleichen durchgeführt werden.By masking the hydroxyl groups, the masked connection becomes less hydrophilic. This can be taken into account both in the selection of the reaction solvent also if desired when choosing a pharmaceutical grade. suitable vehicle when the masked product is to be used directly without removing the masked groups should be. Suitable Hydroxy-Maskie'rende groups are, for example, those groups that the free. ' Converting the hydroxyl group into an ester or into an ether, e.g. by esterification with a carboxylic acid, a carboxylic acid halide (such as a chloride), a carboxylic acid anhydride or another ester. The masking can also be carried out with the aid of sulfonic acids, sulfonyl chloride, sulfuric acid or the like will.
Bevorzugte Maskierungsgruppen sind Acylgruppen wie beispielsweise Alkanoyl und Aroylgruppen und insbesondere die niederen Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe. Als Maskierungsgruppen können weiterhin niedere Carboalkoxylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Carbomethoxygruppen und Carboäthoxygruppen sowie Carbobenzoxygruppen verwendetPreferred masking groups are acyl groups such as, for example, alkanoyl and aroyl groups, and especially those lower alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as an acetyl group or a benzoyl group. Lower carboalkoxyl groups can also be used as masking groups 1 to 6 carbon atoms such as carbomethoxy groups and carboethoxy groups and carbobenzoxy groups are used
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werden. Bevorzugte Maskierungsgruppen sind Acetylgruppen, Benzoylgruppen, Carbomethoxygruppen, Carboäthoxygruppen, Carbobenzoxygruppen, Tritylgruppen, Trimethylsilylgruppen, Tetrahydropyrany Igrupp en oder andere herkömmliche schützende Gruppen, die von dem kondensierten Produkt abgespalten werden können, ohne daß eine gleichzeitige Hydrolyse der neu gebildeten Amidbindung stattfindet. Solche Schutz- oder maskierenden Gruppen (falls diese im Ausgangsmaterial vorhanden sind) können aus dem Endprodukt mittels herkömmlicher milder Hydrolyseverfahren entfernt werden. Ebenfalls kann p-Aminosalicylsäure bei der Reaktion in den verschiedensten Formen verwendet werden, so beirspielsweise als Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie beispielsweise Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumsalzen. Diese können ebenfalls maskierte Hydroxylgruppen besitzen wie im Falle der ß-Resorcylsäure. Zusätzlich kann die Aminogruppe fakultativ mit anorganischen Säuren neutralisiert sein wie beispielsweise mit Salzsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Essig-säure.will. Preferred masking groups are acetyl groups, benzoyl groups, carbomethoxy groups, carboethoxy groups, carbobenzoxy groups, trityl groups, trimethylsilyl groups, tetrahydropyranyl groups or other conventional protective groups which can be split off from the condensed product without simultaneous hydrolysis of the newly formed amide bond. Such protecting or masking groups (if present in the starting material) can be removed from the final product using conventional mild hydrolysis methods. Likewise, p-aminosalicylic acid can be used in a wide variety of forms in the reaction, for example as salts of alkali metals or alkaline earth metals such as ammonium, sodium, potassium, calcium or magnesium salts. These can also have masked hydroxyl groups, as in the case of β-resorcylic acid. In addition, the amino group can optionally be neutralized with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid or with organic acids such as, for example, acetic acid.
Das durch die Kondensationsreaktion gebildete Produkt kann aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren zur Isolierung eines Amids abgetrennt v/erden wie beispielsweise durch Ausfällung des Produkts nach Abdampfung des Reaktions-Lösungsmittels oder durch Zugabe von überschüssigem Wasser. Falls erwünscht kann die freie Säureform des Produkts I entweder vor oder nach der Isolierung aus der Reaktionsmischung in eines seiner Salze umgewandelt werden durch Zusatz von mindestens eines der pharmazeutisch anwendbaren Alkalimetallionen oder Erdalkalimetallionen oder Aluminiumionen, d.h. in der Form eines Hydroxids, eines Carbonate,The product formed by the condensation reaction can be separated v / ground such as by precipitation of the product by evaporation of the reaction solvent or by addition of excess water from the reaction mixture by conventional method for isolating an amide. If desired, the free acid form of the product I can be converted into one of its salts either before or after isolation from the reaction mixture by adding at least one of the pharmaceutically acceptable alkali metal ions or alkaline earth metal ions or aluminum ions, ie in the form of a hydroxide, a carbonate,
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eines Bicarbonats oder eines Oxids. Jede der verschiedenen Verfahrensweisen, die sich zur Bildung eines Salzes von aromatischen Karbonsäuren eignet, kann zur Bildung des Karbonsäure-Additionssalzes verwendet werden.a bicarbonate or an oxide. Any of the different practices that can be used to form of a salt of aromatic carboxylic acids can be used to form the carboxylic acid addition salt will.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung sowohl in der Form der freien Säure als auch ihrer Salze mit einem organischen oder einem anorganischen Kation. Es werden selbstverständlich die physiologisch anwendbaren und geeigneten Salze bevorzugt, jedoch können auch toxische Salze zur Isolierung und/oder zur Reinigung verwendet werden. Die Salze' können monobasisch oder dibasisch und sowohl einfache oder vermischte Salze sein und schließen ebenfalls Salze vom Carboxylattyp ein. Aufgrund der leichten Salzbildung ist die Verbindung nach der Erfindung ein wertvolles Chelatemittel analog zu den in der US-PS 3 514 481 beschriebenen Verbindungen,The present invention relates to the new compound both in the free acid form and its Salts with an organic or an inorganic cation. It goes without saying that they are physiological applicable and suitable salts are preferred, but toxic salts can also be used for isolation and / or for Cleaning can be used. The salts can be monobasic or dibasic and both simple or mixed Be salts and also include carboxylate-type salts. Due to the slight formation of salt the compound of the invention is a valuable chelating agent analogous to those in U.S. Patent 3,514,481 described connections,
Zur Herstellung der· Alkalisalze wird die Säurevsrbindung I in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel suspendiert wie beispielsweise Methanol und/oder Aceton. Dazu wird eine wässrige Lösung der Alkaliverbindung, die sich vorzugsweise in der neutralisierten Form wie beispielsweise als Hydroxid oder Bicarbonat befindet, in einem gleichen oder leicht überschüssigem Molverhältnis tropfenweise unter Rühren zugesetzt. In ähnlicher Weise wird die Erdalkaliverbindung, die vorzugsweise atis einem Hydroxid oder einem Bicarbonat besteht, in einemThe acid bond is used to produce the alkali salts I suspended in a water-miscible solvent such as, for example, methanol and / or acetone. For this purpose, an aqueous solution of the alkali compound, which is preferably in the neutralized form such as for example as hydroxide or bicarbonate, in an equal or slightly excess molar ratio added dropwise with stirring. Similarly, the alkaline earth compound, which is preferably atis a hydroxide or a bicarbonate, in one
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geeigneten Molverhältnis zugesetzt, um ein Salz zu bilden, das 'das Erdalkalimetall in einem halben oder einem äquivalenten Molverhältnis zu der Säureverbindung I enthält. appropriate molar ratio added to form a salt containing 'the alkaline earth metal in a half or a equivalent molar ratio to the acid compound I contains.
Die Verbindung nach der Erfindung bildet ebenfalls Aluminiumsalze wie beispielsweise alkalische Aluminiumsalze, die ein halbes Molverhältnis von Aluminium zur Säure I enthalten und neutrale Aluminiumsalze, die ein Drittel Molverhältnis von Aluminium zur Säure I enthalten. Zu diesem Zweck wird zu einer Lösung der Säureverbindung I in Alkohol oder wässrigem Alkohol unter Rühren eine salzbildende Aluminiumverbindung wie beispielsweise eine Aluminiumhydroxidlösung oder eine Aluminiumalkoxidlösung in dem erwünschten Molverhältnis zu der Säure I zugesetzt, um die erwünschte Art des Aluminiumsalzes zu bilden. ' .The compound according to the invention also forms aluminum salts such as, for example, alkaline aluminum salts, which contain half a molar ratio of aluminum to acid I and neutral aluminum salts which contain a Third molar ratio of aluminum to acid I. For this purpose becomes a solution of the acid compound I in alcohol or aqueous alcohol with stirring a salt-forming aluminum compound such as an aluminum hydroxide solution or an aluminum alkoxide solution in the desired molar ratio added to the acid I to form the desired type of aluminum salt. '.
Es können ebenfalls Komplexsalze der Säureverbindung I mit Aluminium und entweder mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall hergestellt werden. Dazu wird bei der erwünschten Temperatur die erwünschte Menge des Aluminiumsalzes und vorzugsweise ein alkalisches Aluminiumsalz als auch die erwünschte Menge des Alkalimetalls oder des Erdalkalimetalls in der Hydroxidform oder in der Oxidform zu der Säure I zugesetzt, die sich in wässriger oder wässrig/alkoholischer Form befindet. In ähnlicher Weise können Komplexsalze auch hergestellt werden durch "Vermischen eines Aluminiumsalzes und vorzugsweise des alkalischen Aluminiumsalzes der Säure I mit einem Alkalimetall oder durch Vermischen des Aluminiumsalzes und vorzugsweise des alkalischen Aluminiumsalzes der Verbindimg JIt can also complex salts of the acid compound I with aluminum and either with an alkali metal or an alkaline earth metal. For this purpose, the desired amount of the at the desired temperature Aluminum salt and preferably an alkaline aluminum salt as well as the desired amount of the alkali metal or the alkaline earth metal in the hydroxide form or in the oxide form added to the acid I, which is in aqueous or aqueous / alcoholic form. In a similar way Complex salts can also be prepared by "mixing" of an aluminum salt and preferably the alkaline aluminum salt of acid I with an alkali metal or by mixing the aluminum salt and preferably the alkaline aluminum salt of the compound J
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mit einem Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz der Verbindung I.with an alkali metal salt or alkaline earth metal salt of the compound I.
Pharmazeutische Eigenschaften
1. Akute Toxicität. Pharmaceutical properties
1. Acute toxicity.
Die akute Toxicität wurde für die orale, intraperitoneale (i.p.) und intravenöse (i.v.) Verabreichung bestimmt. Der LD50 Wert für die Säureform lag im Bereich von 900 bis 1010 mg/kg bei der intraperitonealen Verabreichung je nach Art der Tiere und ist größer als 6000 mg/kg bei oraler Verabreichung bei Mäusen. Das Natriumsalz erscheint weniger toxisch als die Säureform und der LD50 Wert beträgt 1660 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen. Die maskierte-Form nach Formel II d.h. die N-CZ^-DiacetoxybenzoylJ^-aminosalicylsäureverbindung und die N-(2,4-Dicarboäthoxyoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureverbindung führten zu keinem Todesfall bei Mäusen und Ratten bei intraperitonealer Verabreichung einer Dosis von 1000 mg/kg. Der angegebene LD50 Wert ist die sogenannte Dosis Letalis, d.h. daß eine Einzelinjektion 50 % der Versuchstiere tötet. Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefas st.The acute toxicity was determined for oral, intraperitoneal (ip) and intravenous (iv) administration. The LD50 value for the acid form was in the range from 900 to 1010 mg / kg for intraperitoneal administration, depending on the type of animal, and is greater than 6000 mg / kg for oral administration in mice. The sodium salt appears less toxic than the acid form and the LD50 value is 1660 mg / kg when administered intraperitoneally to mice. The masked form according to formula II ie the N-CZ ^ -diacetoxybenzoylJ ^ -aminosalicylic acid compound and the N- (2,4-dicarboethoxyoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid compound did not lead to any death in mice and rats when administered intraperitoneally at a dose of 1000 mg / kg. The stated LD50 value is the so-called lethal dose, ie a single injection kills 50% of the test animals. The test results are summarized in Table 1 below.
-14 --14 -
309843/1 166309843/1 166
oralip
orally
60001010
6000
5000800
5000
(Säureform)Formula I.
(Acid form)
MäuseMice
Mice
i.p.ip
ip
>1000> 1000
> 1000
Cn-(2,4-Di-
acetoxybenzoyl)-
4-aminosalicyl
säurejFormula II
Cn- (2,4-Di-
acetoxybenzoyl) -
4-aminosalicylic
acid j
RattenMice
Rats
oxybenzoylj-
4-aminosalicyl-
säurejfcarboäthoxv-
oxybenzoylj-
4-aminosalicylic
acid jf
2. Allgemeine Toxicität2. General toxicity
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Fortpflanzungsgeschwindigkeit und der Entwicklung des Fötus wurden untersucht indem acht Gruppen von weiblichen Wistar-Ratten untersucht wurden. Dazu wurden zehn .Ratten je Untersuchung verwendet mit einem durchschnittlichen Gewicht von 180 g. Die Verbindung nach der Formel I in der Säureform wurde oral oder intraperitoneal jeder Gruppe verabreicht und zwar in täglichen Dosen von 3,1»The effects of the compounds of the invention on the rate of reproduction and development of the Fetus were examined by examining eight groups of female Wistar rats. There were ten rats used per examination with an average weight of 180 g. The compound of the formula I in the acid form was administered orally or intraperitoneally to each group in daily doses of 3.1 »
309843/1166309843/1166
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12,5, 50 und 200 rag/kg über einen Zeitraum von sieben aufeinanderfolgenden Tagen, wobei vom achten Tag der Schwangerschaft begonnen wurde. Sowohl die Fortpflanzungsgeschwindigkeit der Maus ( breeding rate ) als auch das Gewicht des Fötus blieben normal und man konnte bei diesen Untersuchungen keine Mißbildungen feststellen.12.5, 50 and 200 rag / kg for seven consecutive periods Days, starting from the eighth day of pregnancy. Both the speed of reproduction of the mouse (breeding rate) as well as the weight of the fetus remained normal and this was possible in these examinations detect no deformities.
Es konnte ebenfalls keine Careinogenitat bei Ratten festgestellt werden, denen tägliche Dosen von 50, 100 und 200 mg/kg des Natriumsalzes über einen Zeitraum von einem Jahr oral verabreicht wurden. Diese Untersuchungen zeigen, daß die Verbindung bzw. die Verbindung nach der Erfindung ein sehr niedriges allgemeines Toxicitätsprofil besitzen.No careinogenicity was found in rats either being given daily doses of 50, 100 and 200 mg / kg of the sodium salt orally for a period of one year were administered. These studies show that the compound or the compound according to the invention is a very have a low general toxicity profile.
3. Inhibierung der Histidindecarboxylase.3. Inhibition of histidine decarboxylase.
Die Verbindung nach der Erfindung ist ein starker Inhibitor der Histidine arboxylase. Die Inhibierungsgeschv/indigkeit wurde in einem Inkubationssystem mit Reagenzgläsern untersucht, das 2,5 χ 10"5M 1-histidin 2-1^C (0,05pCi), 3,5 x 10 M Pyridoxalphosphat, 0,1 ml Histidindecarboxylase (eine rohe Enzymzubereitung, die aus trächtigen Ratten.erhalten wurde, die 1 mg Protein/ml enthielt, und 0,1 ml eines 0,67 M Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 6,8. Zu diesem Inkubationssystem wurde die Testverbindung in wässriger Lösimg zugesetzt und das Gesamtvolumen wurde mit Pufferlösung auf 1 ml gebracht. Nach 2 Stunden Inkubiemng bei 37 C wurde das gebildete Histamin 2- C auf einem Ionenaustauscherharz (Amberlite CG-50 Ammoniaktyp) ge~ samme^-t, aus dem, das Histamin nach Waschen mit Wasser in einer 1N-wässrigen Ammoniaklösung herausgelöst wurde. Dann wurde die Radioaktivität gemessen.The compound according to the invention is a potent inhibitor of histidine arboxylase. The rate of inhibition was investigated in a test tube incubation system containing 2.5 × 10 " 5 M 1-histidine 2- 1 ^ C (0.05 pCi), 3.5 × 10 M pyridoxal phosphate, 0.1 ml histidine decarboxylase (a Crude enzyme preparation obtained from pregnant rats containing 1 mg protein / ml and 0.1 ml of a 0.67 M phosphate buffer with a pH of 6.8 To this incubation system, the test compound was added in aqueous solution and the total volume was brought to 1 ml with buffer solution. After 2 hours of incubation at 37 ° C., the histamine 2-C formed was collected on an ion exchange resin (Amberlite CG-50 ammonia type), from which the histamine was after washing with Water was dissolved out in a 1N aqueous ammonia solution, and radioactivity was measured.
- 16 309843/1166 - 16 309843/1166
Die Menge an Inhibitor, die eine 50 ^ige Inhibierung der Enzymakivität bei diesem Versuchssystera ergibt, liegt bei 5 x 10"8M für die Säureform I, bei 1,5 x 10"7M für die N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-r-aminosalicylsäurever"6indung und bei 2,8 χ 10"7M für die N-(2,4-Dicarboäthoxyoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureverbindung. The amount of inhibitor which results in a 50% inhibition of the enzyme activity in this test system is 5 × 10 " 8 M for the acid form I, 1.5 × 10" 7 M for the N- (2,4-diacetoxybenzoyl ) -4-r-aminosalicylic acid compound and at 2.8 10 " 7 M for the N- (2,4-dicarboethoxyoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid compound.
4. Inhibierung der Xanthinoxidase4. Inhibition of xanthine oxidase
Die Verbindung nach der Erfindung wird ebenfalls charakterisiert durch eine starke Inhibition der Xanthinoxidase. Die Inhibierung der Xanthinoxidase wurde bestimmt durch eine modifizierte Verfahrensweise der H.M. Kalckerfs \ Methode, die im J. Biöl. Chem. 169 : 429 (1947) beschrieben wird. Die Inkubationsmischung enthält 3,7 x 10 ^M Hypoxanthin, 5 χ 10 ^M Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von -7,4, 0,1 ml Xanthinoxidaselösung,(die ein Milligram Protein oder 0,005 ' Enzymeinheiten enthält) und die Testverbindung mit einem Gesamtvolumen von 3 ml. Die Enzymlösung war entweder ein Rattenleberenzym; ... ,, das durch eine Zentrifugen-Fraktionierung hergestellt worden war, oder ein im Handel erhältliches Milchenzym. Eine Einheit des Enzyms wird definiert als fähig zur Bildung eines Mikromols Harnsäure je Minute aus Xanthin bei 250C und bei einem pH-Wert von 7,4. Die Inkubierung wurde bei 250C durchgeführt und die Menge der gebildeten Harnsäure wurde in Abständen von einer Minute bestimmt indem man über einen Zeitraum von 5 Minuten die spezifische Absorption der Harnsäure bei, 290 mu misst. Die Inhibierungsgeschwindigkeit (in Prozent) wird durch die folgende Berechnung erhalten:The compound according to the invention is also characterized by a strong inhibition of xanthine oxidase. The inhibition of xanthine oxidase was determined by a modified procedure of the HM Kalcker f s \ method, which in J. Biöl. Chem. 169: 429 (1947). The incubation mixture contains 3.7 x 10 ^ M hypoxanthine, 5 χ 10 ^ M phosphate buffer with a pH value of -7.4, 0.1 ml xanthine oxidase solution, (which contains one milligram of protein or 0.005 'enzyme units) and the test compound with a total volume of 3 ml. The enzyme solution was either a rat liver enzyme; ... ,, produced by centrifugal fractionation, or a commercially available milk enzyme. One unit of the enzyme is defined as capable of forming one micromole of uric acid per minute from xanthine at 25 ° C. and at a pH of 7.4. The incubation was carried out at 25 0 C and the amount of uric acid formed was determined at intervals of one minute by a period of 5 minutes, the specific absorption of uric acid in 290 mu one measures. The rate of inhibition (in percent) is obtained by the following calculation:
C-SC-S
Inhibierungsrate = - χ 100Inhibition rate = - χ 100
30 984.3/1166 - 17 -30 984.3 / 1166 - 17 -
ftft
Darin bedeutenIn it mean
S = der Anstieg der optischen Dichte bei 290 rau in einem Zeitraum von 1 bis 5 Minuten in der Gegenwart der Te stverbindung.S = the increase in optical density at 290 rough over a period of 1 to 5 minutes in the presence of the Test connection.
C = der optische Dichtewert in Abwesenheit der Testverbindung.C = the optical density value in the absence of the test compound.
In dem oben beschriebenen System lag die Konzentration der Säureform, die erforderlich ist, um 50 % der Enzymaktivität zu inhibieren, bei 3,5 χ 10" M für die Säureform I, bei 4,0 χ 10 M für die N-(2,4-Dia.cetoxybenzo3'l)-4-aminosalicylsäureverbindung und bei 5,6 χ 10""% für die N-(2,4-Dicarboäthoxyoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureverbindung. In the system described above, the concentration of the acid form required to inhibit 50% of the enzyme activity was 3.5 10 "M for the acid form I, 4.0 χ 10 M for the N- (2, 4-Dia.cetoxybenzo3'l) -4-aminosalicylic acid compound and at 5.6 χ 10 ""% for the N- (2,4-dicarboethoxyoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid compound.
5. Inhibierung eines durch Carrageenin induzierten Ödems bei Ratten.5. Inhibition of carrageenin induced edema in rats.
Eingen Gruppen von männlichen Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 165 g wurden Dosen von 3,1, 12,5 oder 50 mg/kg der Verbindung der Formel I oder II oral oder intraperitoneal verabreicht. Jede Versuchsgruppe bestand aus 5 Tieren. Eine Stunde nach Verabreichung des Arzneimittels wurden 0,1 ml einer 1%igen Carrageeninlösung in Kochsalzlösung subcutan in die linke hintere Pfote injiziert und das Anschwellvoluraen des so induzierten Ödems wurde eine Stunde, drei Stunden und fünf Stunden anschließend gemessen und mit einer Kontrollgruppe verglichen, die kein Mittel gegen Entzündung erhalten hatte und mit Tiergruppen, denen Aspirin und Phenylbutazon vor der Innoculierung der Pfote verabreicht worden war.One group of male Wistar rats with an average Body weights of 165 g were given doses of 3.1, 12.5 or 50 mg / kg of the compound of formula I or II orally or administered intraperitoneally. Each experimental group passed from 5 animals. One hour after the drug was administered, 0.1 ml of a 1% carrageenin solution was added to Saline solution was injected subcutaneously into the left rear paw and the swelling of the edema thus induced became a Hour, three hours and five hours were then measured and compared with a control group that did not have any means against inflammation and with groups of animals that received aspirin and phenylbutazone prior to innoculation of the paw had been administered.
- 18 309843/1186 - 18 309843/1186
Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden als ED^Q-Werte ausgedrückt, d.h. das sind wirksame Dosen des Arzneimittels die notwendig sind, um das Ödemvolumen um 30 % zu reduzieren im Verhältnis zu der Kontrollgruppe. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 2 dargestellt und zeigen, daß die Verbindung nach der Erfindung eine stark Entzündungen reduzierende Aktivität besitzt.The results obtained are expressed as ED ^ Q values, ie these are effective doses of the drug that are necessary to reduce the edema volume by 30 % in relation to the control group. The values obtained are shown in Table 2 and show that the compound according to the invention has a strong anti-inflammatory activity.
i.p.orally
ip
i.p.orally
ip
4,520th
4.5
i.p.orally
ip
7 -18th
7 -
818th
8th
(Säureform)Formula I.
(Acid form)
£,N-(2,4~Diacetoxybenzoyl)-4-
aminosalicylsäurejFormula II
£, N- (2,4 ~ diacetoxybenzoyl) -4-
aminosalicylic acid j
/[Ν- (2,4-Dicarbomethoxyoxy-
oxybenzoyl)^-aminosalicylsäurenFormula II
/ [Ν- (2,4-dicarbomethoxyoxy-
oxybenzoyl) ^ - aminosalicylic acids
6. Antipyretische Aktivität in mit Pyrexia-induzierten Kaninchen.6. Antipyretic activity in pyrexia-induced Rabbits.
- 19 309343/1166 - 19 309343/1166
/a/ a
Normale weiße männliche japanische Laboratoriumskaninchen mit einem Körpergewicht von 2,0 bis 3,0 kg wurden durch die Ohrvene mit 20 Mikrogramm/kg eines Pyrexia hervorrufenden TTG-Präparats Nr. 2 injiziert (es handelt sich dabei rim ein gereinigtes Po^saccharidpräparat, das aus Pseudomonas aeruginosa erhalten wurde und von der Fujisawa Pharmaceutical Co., Japan vertrieben wird) und die Körpertemperatur wurde rektal mit einem Thermometer vom Thermistortyp kontrolliert. Vor der TTG Injektion wurde das Test-Arzneimittel für Kaninchen einer jeder Versuchsgruppe verabreicht. Die Gruppe 1 erhielt 100 mg/kg intraperitoneal eine Stunde vor der Injektion, während die Gruppe 2 200 mg/kg oral 3 Stunden vor der Injektion erhielt. Dazu wurde die Säureform der Verbindung nach Formel 1 benutzt. Eine dritte Gruppe erhielt 100 mg/kg eines wirksamen antipyretischen Mittels (Aminopyrin) und zwar intraperitoneal eine Stunde vor der Injektion, während eine Kontrollgruppe nur das Pyrexia hervorrufende TTG Präparat erhielt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefasst und zeigen, daß die Verbindung nach der Erfindung eine sehr gute antipyretische Aktivität zeigt.Normal Japanese laboratory white male rabbits with a body weight of 2.0 to 3.0 kg were subjected to the ear vein with 20 micrograms / kg of a Pyrexia inducing TTG preparation no. 2 (it is a purified po ^ saccharide preparation which is Pseudomonas aeruginosa and sold by Fujisawa Pharmaceutical Co., Japan) and the body temperature was checked rectally with a thermistor-type thermometer. Before the TTG injection was the test drug for rabbits was administered to each test group. Group 1 received 100 mg / kg intraperitoneally one hour before injection, while Group 2 received 200 mg / kg orally 3 hours before injection. This was done using the acid form of the compound according to formula 1 used. A third group received 100 mg / kg of an effective antipyretic agent (aminopyrine) intraperitoneally one hour before injection, while a control group only tested the pyrexia-inducing TTG Preparation received. The results obtained are summarized in Table 3 and show that the Compound according to the invention shows very good antipyretic activity.
- 20 -- 20 -
309843/1 166309843/1 166
?318784? 318784
toto
Erhöhung der Körpertemperatur (°C)Increase in body temperature (° C)
1 Std. 2 Std. 3 Sfd. 4 Std. 5 Std.1 hour 2 hours 3 Sfd. 4 hours 5 hours
Kontrolle 1,0 1,1 1,8 -1,6 1,3Control 1.0 1.1 1.8 -1.6 1.3
Gruppe 1 .(100 'Group 1. (100 '
mg/kg, i.p.) 0,8 0,6 1,0 1,0 0,4mg / kg, i.p.) 0.8 0.6 1.0 1.0 0.4
Gruppe 2 (200Group 2 (200
mg/kg, oral) 0,7 0,8 1,1 0,4 0,3mg / kg, oral) 0.7 0.8 1.1 0.4 0.3
AininopyrinAininopyrine
(100 mg/kg, i.p.) 0,8 0,4 . ' 0,4 0,3 0,1(100 mg / kg, i.p.) 0.8 0.4. '0.4 0.3 0.1
7. Analgetische Aktivität bei Mäusen. . ·7. Analgesic activity in mice. . ·
Männliche Mäuse des DDY-Stammes mit einem mittleren Körpergewichts von 20 g wurden in vier Gruppen je zehn Tiere aufgeteilt und diesen Tieren wurde das Natriumsalz der Verbindung nach Formel I oder Aminopyrin in Kochsalzlösung intraperitoneal oder'subcutan verabreicht. Die Dosen lagen bei 200, 50 oder 12,5 "mg/kg. 30 Minuten später wurden 0,2 ml je 20 g Körpergewicht einer 0,7 ^igen Essigsaurelosung in Kochsalzlösung intraperitoneal eingespritzt und die Anzahl der charakteristischen Streckbewegungen wurde im Ablauf von 20 Minu-ten gezählt und mit einer Kontrollgruppe verglichen, die kein analgetisches Mittel vor der Injektion der Essigsäurelösung erhalten hatte.Male mice of the DDY strain with a mean body weight of 20 g were divided into four groups of ten animals each and these animals were administered the sodium salt of the compound according to formula I or aminopyrine in saline intraperitoneally or subcutaneously. The doses were 200, 50 or 12.5 "mg / kg. 30 minutes later, 0.2 ml per 20 g body weight of a 0.7% acetic acid solution in saline was injected intraperitoneally and the number of characteristic stretching movements was determined over the course of 20 Minutes were counted and compared with a control group that had not received an analgesic agent prior to the injection of the acetic acid solution.
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~ 21 -~ 21 -
Die bei diesen Versuchen festgestellten Werte sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.The values determined in these tests are summarized in Table 4.
StreckbewegungenStretching movements
Arzneimitteldrug
Formel I (Natriumsalz)Formula I (sodium salt)
Formel II N-(2,4-Formula II N- (2,4-
Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure Diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid
Formel II N~(2,4-Formula II N ~ (2,4-
Biäthoxyoxybenzoyl) 4-aminosalicylsäure Biethoxyoxybenzoyl) 4-aminosalicylic acid
AminopyrinAminopyrine
BElM. 50
BElM.
mg/kg12.5
mg / kg
8. Wirkung bei Tuberculinhautreaktion bzw. Hautempfindlichkeit .8. Effect on tuberculin skin reaction or skin sensitivity .
Weibliche weiße Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 bisFemale white guinea pigs weighing 350 to
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400 g wurden sensibilisiert, indem in die Oberschenkelmuskeln eines jeden Hinterbeines 0,25 ml einer Zeilhomogenatsuspension von Mikrobakteriumtubereulosis, Stamm Aoyama B injiziert wurde. Die Suspension wurde hergestellt, indem trocken getötete Zellen, die in flüssiges Paraffin getaucht worden waren, vollständig in einem Achatmörser nass zerrührt wurden und auf eine Konzentration von 0,1 mg Trockenzellen je Milliliter eingestellt wurden. Sechs .Wochen nach der Sensibilisierung wurde die Hautempfindlichkeit untersucht mittels einer subtanen Injektion mit 0,1 jug eines Standard PPD-Präparats (gereinigtes Proteinderivat) und diejenigen Tiere, die einen Hof (Halo) von nicht weniger als. 14 mm im Durchmesser zeigten, wobei der durchschnittliche Durchmesser bei 18 mm lag, wurden für das anschließende Experiment benutzt»400 g were sensitized by placing 0.25 ml of a cell homogenate suspension in the thigh muscles of each hind leg of microbacterial tubereulosis, Aoyama B strain. The suspension was made by completely converting dry-killed cells that had been dipped in liquid paraffin into one Agate mortars were stirred wet and adjusted to a concentration of 0.1 mg dry cells per milliliter. Six weeks after sensitization, skin sensitivity was reduced examined by means of a subtle injection with 0.1 μg of a standard PPD preparation (purified Protein derivative) and those animals that have a halo of not less than. 14 mm in diameter showed with an average diameter of 18 mm, were used for the subsequent experiment »
Den sensibilisierten Tieren wurde die Säureform der Verbindung nach Formel I in einer Kochsalzlösung subcutan verabreicht und zwar bei einem pH-Wert von 7,4 in Dosen von 100, 50 und 20 mg/kg und zwar eine Stunde, vier Stunden, und zehn Stunden vor der subcutanen Injektion von PPD. In jeder Gruppe wurden sechs Tiere verwendet. Im anschließenden 2 4-Stundenzeit raum wurde das Arzneimittel ad lib den Tieren mittels Trinkwasser verabreicht, wobei die Arzneimittelkonzentrationen bei 1000, 500 und 250 mg/ml für jede Gruppe lag. .The acid form of the compound became known to the sensitized animals according to formula I administered subcutaneously in a saline solution at a pH of 7.4 in doses of 100, 50 and 20 mg / kg for one hour, four hours, and ten hours before subcutaneous injection of PPD. Six animals were used in each group. In the subsequent For 2 4-hour period, the drug was ad lib den Administered to animals via drinking water, with drug concentrations at 1000, 500 and 250 mg / ml for each group lay. .
Das Erythema (E) und die Verhärtung (i) in den injizierten Bezirken wurde untersucht und zwar 24, 48 und 72 Stunden nach der Injektion \^on PPD. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst und zeigen, daß die Verbindung nach der Formel I die Tuberculinhaut-Empfindlichkeit bzw. Hautreaktion unterdrückt.The erythema (E) and the induration (i) in the injected Districts were examined 24, 48 and 72 hours after the injection of PPD. The results obtained are summarized in Table 5 and show that the compound of the formula I the tuberculin skin sensitivity or skin reaction suppressed.
309843/1166 - 23 -309843/1166 - 23 -
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-Zk--Zk-
9. Wirkung auf den anaphylactisehen Schock bei Mäusen.9. Effect on anaphylactic shock in mice.
Mäuse vom DDY-Stamm wurden mittels subeutaner Injektion einer Mischung aus 0,1 ml (100 jag) Eialbumin (Nutritional Biochemical Corp., USA, fünfmal kristallisiert) und 0,1 ml "Freund's complete adjuvant" (Difco Co., USA) in Kochsalzlösung sensibilisiert. Diese Mäuse wurden für die Untersuchung 3 Monate später verwendet. Die sensibilisierten Tiere wurden in drei Gruppen je vier Tiere aufgeteilt, denen subeutan die Säureform der Verbindung nach Formel I verabreicht wurde.und zwar mehrere Male vor der Antigeneinwirkimg (antigen challenge) um einen anaphylactisehen Schock zu verursachen. Die Gruppe 1 erhielt 100 mg/kg 1.9 Stunden und 50 mg/kg 9,4 Stunden und 1 Stunde vor der Antigeneinwirkungj. Die Gruppe 2 erhielt 100 mg/kg 9 Stunden vor und 50 mg/kg 4 Stunden und 1 Stunde vor der Antigeneinwirkung. Die Gruppe 3 war eine Kontrollgruppe, der nur Kochsalzlösung verabreicht wurde.Mice of the DDY strain were injected subeutically with a mixture of 0.1 ml (100 jag) egg albumin (Nutritional Biochemical Corp., USA, crystallized five times) and 0.1 ml "Freund's complete adjuvant" (Difco Co., USA) in Saline sensitized. These mice were used for the study 3 months later. The sensitized animals were divided into three groups of four animals each, to which the acid form of the compound according to formula I was administered subeutanely, several times before the antigen challenge (antigen challenge) in order to cause an anaphylactic shock. Group 1 received 100 mg / kg 1.9 hours and 50 mg / kg 9.4 hours and 1 hour before the antigen exposurej. Group 2 received 100 mg / kg 9 hours before and 50 mg / kg 4 hours and 1 hour before the antigen exposure. Group 3 was a control group that was administered saline only.
Nach der Antigeneinwirkung mittels einer intravenösen Injektion von 100 ug Eialbumin in einer Kochsalzlösung starben sämtliche Tiere der Kontrollgruppe an einem anaphylactischen Schock innerhalb von 20 bis 25 Minuten. Im Falle der Anwendung des Arzneimittels nach der Erfindung wurde das Erscheinen der Schocksymptome stark verzögert und zwei Tiere in Gruppe 1 und ein Tier in Gruppe 2 überlebten. Die Untersuchungsergebnisse sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.After exposure to the antigen by means of an intravenous Injection of 100 µg egg albumin in a saline solution, all animals in the control group died of one anaphylactic shock within 20 to 25 minutes. In the case of using the medicament according to the invention the appearance of the shock symptoms was greatly delayed and two animals in group 1 and one animal in Group 2 survived. The test results are summarized in Table 6.
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Gruppe 1 t Zeit Auftreten der
Symptome Group 1 t time occurrence of
Symptoms
TodeszeitpunktTime of death
überlebt überlebtsurvived survived
1515th
2525th
Gruppe 2, Zeit Group 2, time
Auftreten der
SymptomeOccurrence of
Symptoms
TodeszeitpunktTime of death
1010
3030th
4545
überlebtsurvived
Gruppe 3, Zeit Auftreten der
Symptome Group 3 , time occurrence of the
Symptoms
TodesZeitpunktTime of death
20 25 (Minuten nach der Auswirkung)20 25 (minutes after the impact)
10. Wirkung auf Hyperuricacidemia bei Ratten.10. Effect on hyperuricacidemia in rats.
Die Wirkung der Verbindung nach der Erfindung auf die Harnsäurebildung wurde nach der von ¥.G. Johnson. B. Stavric und A. Chartrand beschriebenen Verfahrensweise in Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 13 : 81 (1969) untersucht. Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 310 bis 330 g'wurden mit mit Allantoxansäure und Harnsäure entsprechend den beschriebenen Verfahren injiziert, um die Hyperuricacidemie zu verursachen. Die Verbindung wurde in Dosen von 30 mg/kgThe effect of the compound according to the invention on uric acid formation was determined by that of ¥ .G. Johnson. B. Stavric and A. Chartrand in Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 13: 81 (1969). Wistar rats weighing 310 to 330 g 'were having injected with allantoxanoic acid and uric acid according to the procedures described to prevent the hyperuricacidemic to cause. The compound was given in doses of 30 mg / kg
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intramuskulär oder von 60 mg/kg oral verabreicht. Der Gehalt 'an Harnsäure im Blut wurde kolorimetrisch 3»5,7,10 und Stunden nach der Verabreichung des Mittels untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst und geben Mittelwerte für die vier Tiere einer jeden Gruppe. Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung den Harnsäuregehalt im Blut stark erniedrigt und die Bildung von Harnsäure durch die Xanthinoxidation unterdrückt.administered intramuscularly or orally at 60 mg / kg. The content of uric acid in the blood was colorimetrically 3, 5, 7, 10 and Studied hours after administration of the agent. The results are summarized in Table 7 and give mean values for the four animals in each group. From the table it can be seen that the compound according to the invention has the uric acid content greatly decreased in the blood and the formation of uric acid suppressed by xanthine oxidation.
Weg-und "Dosis Harnsäureniveau (jag/ml bei:Distance and "dose uric acid level (jag / ml at:
0 .Std. 3 Std. 5 Std. 7 Std. 10 Std- 24 Std.0 hour 3 hours 5 hours 7 hours 10 hours - 24 hours
Kontrollecontrol
95,3 187,1 216,4 240,3 223,1 60,895.3 187.1 216.4 240.3 223.1 60.8
Formel I
(Natriumsalz)Formula I.
(Sodium salt)
I.m. 97,8 151,0 160,1 172,5 156,3 48,2In the. 97.8 151.0 160.1 172.5 156.3 48.2
30 mg/kg30 mg / kg
Oral . 90,3 154,6 170,9 177,2 156,8 47,3Oral. 90.3 154.6 170.9 177.2 156.8 47.3
60mg/kg60mg / kg
Formel II , ·Formula II,
01-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureJ 01- (2,4-Diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid J.
I.m. 95,8 154,0 161,5 174,3 158,3 50,1In the. 95.8 154.0 161.5 174.3 158.3 50.1
30 mg/kg30 mg / kg
Oral 97,5 152,3 162,2 170,6 154,2 46,9Oral 97.5 152.3 162.2 170.6 154.2 46.9
60mg/kg "■60mg / kg "■
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'Aufgrund ihrer enzyininhibi er enden Aktivität sind die Verbindungen nach der Erfindung wertvolle Inhibitoren für Histidindecarboxylase und/oder Xanthinoxidase in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin. Die Verbindungen nach der Erfindung haben sich als sehr vorteilhaft erv/iesen bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten und Stoffwechselunregelmässigkeiten, bei denen ein Überschuß an Histamin und Harnsäure eine Rolle spielt. Solche Krankheiten und Stoffwechselstörungen treten beispielsweise auf als verschiedene Arten von Entzündungen und Schmerz, Pyrexia, allergischen Krankheiten wie beispielsweise Asthma und Nesselfieber, dermatologische Krankheiten, Mastocytosis, Hyperacidität, Rheuma, Arthritis, Hyperuricacidemia, die beispielsweise durch Gicht und Uratsteiiie verursacht wird. Zusätzlich zu ihrer in vitro-Verwendung können die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise für die lokale, enterale und parenterale Therapie von Entzündungen verwendet werden und zwar in ähnlicher ¥eise wie die bekannten Verbindüngen Phenylbutazon, Mephenamsäure, Bucolom u. dgl.'Because of their enzyme-inhibiting activity, the Compounds according to the invention valuable inhibitors for histidine decarboxylase and / or xanthine oxidase in the Human and veterinary medicine. The compounds according to the invention have proven to be very advantageous in the treatment of various diseases and metabolic irregularities, in which an excess of histamine and uric acid plays a role. Such diseases and metabolic disorders occur, for example, as different types of inflammation and pain, Pyrexia, allergic diseases such as asthma and nettle rash, dermatological diseases, Mastocytosis, hyperacidity, rheumatism, arthritis, hyperuricacidemia, caused for example by gout and urinary tract will. In addition to their in vitro use, the compounds according to the invention can be used, for example, for the local, enteral and parenteral therapy of inflammation can be used in a similar way as the known ones Compounds phenylbutazone, mephenamic acid, bucolom and the like.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in Mischung mit herkömmlichen Excipientien, d.h. pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen verwendet werden, die sich für eine parenterale, enterale·oder lokale Verwendung eignen und nicht in nachteiliger Weise mit den aktiven Komponenten reagieren. Geeignete pharmazeutische Träger sind "beispielsweise Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyäthylenglykol, Gelatin, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viscoses Paraffin, Parfüraöle, Fettsäure-Monoglyceride, Fettsäure-Diglyceride, Pentaerythrititfettsäureester, HydroxymethylZellulose,The compounds according to the invention can be mixed with conventional excipients, i.e. pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier substances are used be who opted for a parenteral, enteral · or local Suitable for use and do not react adversely with the active components. Suitable pharmaceutical Carriers are "for example water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycol, gelatin, lactose, amylose, Magnesium stearate, talc, silica, viscous paraffin, perfume oils, fatty acid monoglycerides, fatty acid diglycerides, Pentaerythritol fatty acid ester, hydroxymethyl cellulose,
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Polyvinylpyrrolidone u. dgl. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert -und falls erwünscht mit Hilfsmitteln vermischt werden wie beispielsweise Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Benetzungsmitteln, Emulgierungsmitteln, Salze zum Beeinflußen des osmotischen Drucks, Puffer, Farbmittel, Geruchsmittel und/ oder aromatische Substanzen u. dgl., die nicht in nachteiliger Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren.Polyvinylpyrrolidones and the like. The pharmaceutical preparations can be sterilized and, if desired, mixed with auxiliaries such as lubricants, preservatives, Stabilizing agents, wetting agents, emulsifying agents, salts for influencing the osmotic pressure, buffers, colorants, odorants and / or aromatic substances and the like, which are not in disadvantageous Way react with the active compounds.
Für eine parenterale Anwendung sind insbesondere Lösungen geeignet wie vorzugsweise ölige Lösungen wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, oder wässrige Lösungen als auch Suspensionen, Emulsionen oder einzusetzende Kapseln einschließlich Suppositorien. Die erfindungsgemäßen Präparate können auch in Form von Ampullen verwendet werden.For parenteral use, solutions are particularly suitable, such as preferably oily solutions such as peanut oil, Olive oil, sesame oil, or aqueous solutions as well as suspensions, emulsions or capsules to be used including Suppositories. The preparations according to the invention can also be used in the form of ampoules.
Für die enterale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, "Dragees oder Kapseln, die einen Talk und/oder einen Kohlenhydratträger oder ein Bindemittel u. dgl, enthalten, wobei die Träger vorzugsweise aus Lactose, Kornstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Agar, Pectine, Talk, Kaliumcarbonat oder Natriumkarbonat bestehen können. Ebenfalls können die Verbindungen nach der Erfindung in Sirup, in einem Elixier oder in ähnliehen Mitteln angewendet werden, die in gesüßter Form benutzt werden. Die Verbindung nach der Erfindung können auch in Mischungen verwendet werden, die in Depotform verabreicht werden, d.h. die aktive Verbindung ist durch differential!! abbaubare Schutzüberzüge geschützt sowie auch in Mischungen., in denen der Träger oder das Verdünnungsmittel selbst erst nach einem bestimmten Zeitablauf zersetzt werden. Solche Materialien sind beispielsweise Glycerylmonostearat oder' Glyceryldistearat entweder alleine oder zusammen mit Wachs.Tablets, coated tablets or capsules containing a talc and / or a carbohydrate carrier are particularly suitable for enteral use or a binding agent and the like, the carrier preferably consisting of lactose, corn starch, potato starch, Gelatin, agar, pectins, talc, potassium carbonate or sodium carbonate can consist. The connections according to the invention in syrup, in an elixir or in similar means which are used in a sweetened form to be used. The compounds according to the invention can also be used in mixtures which are administered in depot form , i.e. the active connection is through differential !! degradable protective coatings as well as in mixtures. In which the carrier or the diluent itself only are decomposed after a certain period of time. Such materials are, for example, glyceryl monostearate or ' Glyceryl distearate either alone or with wax.
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Die Verbindungen nach der Erfindung werden normalerweise in Dosiseinheiten verabreicht, die aus 1 bis 2500 mg eines pharmazeutischen Trägers je Dosiseinheit bestehen und aus etwa 50 bis 1250 mg der aktiven Verbindung nach der Erfindung je Dosiseinheit.The compounds of the invention will normally be administered in unit doses consisting of 1 to 2500 mg of one pharmaceutical carrier per unit dose and from about 50 to 1250 mg of the active compound according to the invention per dose unit.
Für eine örtliche Anwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung in Form von nicht versprühbaren Materialien , viskosen bis halbfesten oder festen Materialien verwendet, wobei geeignete Träger für eine lokale Anwendung benutzt werden, die eine dynamische Viskosität besitzen, die vorzugsweise größer ist als die von Wasser. Geeignete Zusammensetzungen bzw. Mischungen können aus Lösungen , Suspensionen, Emulsionen, Creme, Salben, Pulvern, Linimente, Salben, Aerosole u. dgl. bestehen, die falls notwendig sterilisiert und mit verschiedenen Hilfsmitteln wie beispielsweise .Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Paffern oder Salzen zum Beeinflußen des osmotischen Drucks versetzt sind. Für die lokale Anwendung kommen auch versprühbare Aerosolpräparate in Frage, worin der aktive Bestandteil vorzugsweise verwendet wird in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial, das in einem Gefäß zusammen mit einem unter Druck stehenden sich verflüchtigenden und normalerweise gasförmigen Treibmittel wie beispielsweise Freon verwendet wird. Normalerweise werden die aktiven Verbindungen nach der Erfindung in örtlich anwendbaren Mischungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 5 Gew.?6 eingebaut.For topical application, the compounds according to the invention are in the form of non-sprayable materials, viscous to semi-solid or solid materials are used, with suitable carriers used for local application which have a dynamic viscosity which is preferably greater than that of water. Suitable compositions or mixtures can be made from solutions, suspensions, emulsions, creams, ointments, powders, liniments, ointments, Aerosols and the like exist, which are sterilized if necessary and with various aids such as .Preservatives, stabilizers, wetting agents, Paffers or salts for influencing the osmotic pressure are offset. For local application, sprayable aerosol preparations are also suitable, in which the active ingredient is preferably used in combination with a solid or liquid inert carrier material, which is in a vessel together with a pressurized volatile and normally gaseous propellant such as freon is used. Usually the active compounds of the invention will be applied topically Mixtures incorporated in a concentration of about 0.1 to 5 wt.
Die aktiven Verbindungen nach der Erfindung können bei Menschen und den verschiedensten Arten von Tieren wie Säugetiere, Geflügel u. dgl. benutzt werden. Eine gegen Entzündungen wirksame tägliche Dosis der aktiven Verbindung, die MenschenThe active compounds according to the invention can be used in humans and a wide variety of animals such as mammals, Poultry and the like can be used. One against inflammation effective daily dose of the active compound given to people
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verabreicht wird, beträgt etwa 1 bis 100 und im allgemeinen · 2 bis 5 0 und vorzugsweise 2 bis 25 mg/kg des Körpergewichts ' zusammen mit 1 bis 5000 mg eines pharmazeutisch verwendbaren Trägers. Die Dosis kann auf einmal oder in Teildosen während des Tages.verabreicht werden.administered is about 1 to 100 and generally 2 to 50 and preferably 2 to 25 mg / kg of body weight together with 1 to 5000 mg of a pharmaceutically acceptable one Carrier. The dose can be given all at once or in divided doses during the day.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei sie sich insbesondere eignen für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, Pyrexia, allergischen Krankheiten wie beispielsweise Asthma und Nesselfieber, dermatologischen Krankheiten, Mastoeytosis, Hyperacidität, Rheuma, Arthritis, Hyperuricacidemia, wie sie durch Gicht und Uratsteinen verursacht wird. In dieser Hinsicht können die Verbindungen nach der Erfindung in der gleichen Weise verwendet werden wie die bekannten Präparate Phenylbutazon, Mephenamsäure und Bucolam.The compounds of the invention are preferably administered orally administered, whereby they are particularly suitable for the treatment of inflammation and pain, pyrexia, allergic Diseases such as asthma and nettle rash, dermatological diseases, mastoeytosis, hyperacidity, Rheumatism, arthritis, hyperuricacidemia such as those caused by gout and urate stones. In this regard you can the compounds according to the invention are used in the same way as the known preparations phenylbutazone, Mephenamic acid and bucolam.
Die tatsächlich und vorzugsweise verwendeten Mengen der aktiven Verbindung nach der Erfindung hängen ab von der speziell verwendeten Verbindungsform, von der Zusammensetzung der benutzten Mischung, von der Art der Anwendung und von dem Sitz des Organismus, der behandelt werden soll. Viele Faktoren modifizieren die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Art der Verabreichung, die Exkretionsrate, die Arzneimittelkombination, die Reaktionsempfindlichkeiten und den Grad der Erkrankung. Die optimale Anwendung der Verbindungen nach der Erfindung wird in.herkömmlicher Weise durchgeführt.The actual and preferably used amounts of the active compound according to the invention depend on the the specific type of compound used, the composition of the mixture used, the type of application and of the seat of the organism to be treated. Many factors modify the effects of the compounds according to the invention, such as age, body weight, Gender, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, drug combination, the sensitivity of reactions and the degree of the disease. The optimal application of the compounds according to the invention is carried out in a conventional manner.
Neben einer Behandlung von Tieren kommt auch eine Verwendung als Zuraischung bei Trägersubstanzen, Geraiciden, Fungiciden oder Seifen wie beispielsweise für antiseptische Lösungen in Frage und dergleichen. In addition to treating animals, there is also a use as an additive for carrier substances, geraicides, fungicides or soaps such as for antiseptic solutions and the like.
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In den folgenden Beispielen werden die Verbindungen nach der Erfindung und die Herstellung- und Anwendungsverfahren im einzelnen erläutert. Die angegebenen Temperaturgrade sind 0C und die angegebenen Gewichte und Teile sind Gewichtsteile und Gewichtsprozentsätze.In the following examples, the compounds according to the invention and the preparation and use processes are explained in detail. The specified temperature degrees are 0 C and the specified weights and parts are parts by weight and percentages by weight.
319 mg ß-Resorcylsäure und 313 mg ρara-Aminosalicylsäure wurden in 30 ml Acetonitril aufgelöst und zu dieser Lösung wurden 437 mg Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Inkubierung über einen Zeitraum von einer Stunde unter kontinuierlichem Prägen wird der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abgefiltert und einmal mit 20 ml v/armen Aceton gewaschen bzw. gespült. Die aus Filtrat und Waschlauge kombinierte Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und ergab 713 mg eines trockenen leicht gelben Pulvers.319 mg ß-resorcylic acid and 313 mg ρara-aminosalicylic acid was dissolved in 30 ml of acetonitrile, and to this solution was added 437 mg of dicyclohexylcarbodiimide with stirring added at room temperature. After incubation for one hour with continuous embossing the precipitate of dicyclohexylurea is filtered off and washed or rinsed once with 20 ml v / lean acetone. The combined solution of filtrate and wash liquor was evaporated under reduced pressure and yielded 713 mg of a dry, slightly yellow powder.
Dieses Pulver wurde mittels Silicagel-Säulenchromatography (Mallinckrodt Co., USA) gereinigt·, indem ein Entwicklungssystem aus Äthylacetat und Äthanol in einem Verhältnis von 10 : 1 verwendet wurde. Man erhielt dabei 50 mg nadelartiger Kristalle, die aus N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure bestanden. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 280 bis 2850C unter Zersetzung und man erhielt eine Ausbeute von 8,3 %. This powder was purified by silica gel column chromatography (Mallinckrodt Co., USA) using a developing system composed of ethyl acetate and ethanol in a ratio of 10: 1. This gave 50 mg of needle-like crystals which consisted of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid. This compound has a melting point of 280 to 285 ° C. with decomposition and a yield of 8.3 % was obtained.
1. Herstellung von mono-Carbomethoxy-ß-resorcylsäure.1. Production of mono-carbomethoxy-ß-resorcylic acid.
61 g ß-Resorcylsäure wurden in 660 ml 2N-Natriumhydroxid in einem mit einem Rührer ausgerüstetem Reaktionsgefäß auf-61 g of β-resorcylic acid were dissolved in 660 ml of 2N sodium hydroxide in a reaction vessel equipped with a stirrer.
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gelöst, das eine Kühlvorrichtung besaß. Unter starkem Rühren bzw. Bewegen im Kalten wurden 61 g Monochloromethylcarbonat zugesetzt und das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Chlorgeruch nicht mehr vorhanden war. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde in 460 ml Wasser bei 30 C wieder aufgelöst. Durch Ansäuren der Lösung mit verdünnter Salzsäure erhiejlt man einen Wiederschlag von weichen Kristallen, die durch Vakuumfiltration gesammelt wurden. Man erhielt 70 g an trockenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142 C.solved, which had a cooling device. While stirring vigorously or agitation in the cold, 61 g of monochloromethyl carbonate was added and stirring was continued until the chlorine odor was no longer there. The precipitate formed was filtered off and the filter cake was in 460 ml of water redissolved at 30 C. By acidifying the Solution with dilute hydrochloric acid gives a repetition of soft crystals, which by vacuum filtration were collected. 70 g of dry crystals with a melting point of 141 to 142 ° C. were obtained.
2« Herstellung von Dicarbomethoxy-ß-resorcylsäure.2 «Production of dicarbomethoxy-ß-resorcylic acid.
68 g Mono-Carbomethoxjr-ß-resorcylsäure wurden mit 1130 g Benzol vermischt und dann mit 77 g Dimethylamin, um eine einheitliche Lösung herzustellen. Nach Kühlen würden 33 g Mono-chloromethylcarbonat in kleinen Portionen unter starkem Rühren zugesetzt, bis sich die Lösung in'eine Aufschlämmung umwandelte. Nachdem die Reaktion weitere 3 1/2 Stunden durchgeführt worden war, wurde 2N-Salzsäure im Überschuß zugesetzt und man erhielt einen Niederschlag, der mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Benzol und anschließend mit Petroläther gespült bzw. gewaschen wurde.68 g of mono-carbomethoxy-β-resorcylic acid were added with 1130 g Benzene mixed and then 77 g of dimethylamine to make a uniform solution. After cooling, 33 g Mono-chloromethyl carbonate in small portions added vigorous stirring until the solution in'eine Converted to slurry. After the reaction was carried out for another 3 1/2 hours, 2N hydrochloric acid became added in excess and a precipitate was obtained, which was collected by vacuum filtration with cold Benzene and then rinsed or washed with petroleum ether.
Die Rekristallisation aus einer 60 ?oigen wässrigen Lösung ergab 69,3 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°CRecrystallization from a 60% aqueous solution yielded 69.3 g of white crystals with a melting point of 155 to 157 ° C
3-. Herstellung von Dicarbomethoxy-ß-resorcinoylchlorid.3-. Production of dicarbomethoxy-ß-resorcinoyl chloride.
69 g Dicarbomethoxy-ß-resorcylsäure wurden in 700 ml69 g of dicarbomethoxy-ß-resorcylic acid were in 700 ml
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Thionylchlorid aufgelöst, indem bei Raumtemperatur vermischt wurde. Nachdem die Reaktion abgelaufen war (dies konnte man durch die Bildung einer einheitlichen Lösung feststellen), wurde die Lösung unter reduziertem Druck bei 400C kondensiert bzw. eingedampft, um das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. Man erhielt 73,7 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 870CThionyl chloride dissolved by mixing at room temperature. After the reaction had ended (this could be determined by the formation of a uniform solution), the solution was condensed or evaporated at 40 ° C. under reduced pressure in order to remove the excess thionyl chloride. 73.7 g of a white powder with a melting point of 86 to 87 ° C. were obtained
herstellung von N-(2,4-Dicarbomethoxyoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure. production of N- (2,4-dicarbomethoxyoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid.
39 g p-Aminosalicylsäure wurden-in 400 ml 1N-Natriumhydro:cia und 320 g Aceton in einem Reaktionsgefäß aufgelöst, das mit einer Mischvorrichtung und einer Kühlvorrichtung ausgerüstet war. Nach Abkühlen auf 5°C wurden 69 g Dicarbomethoxy-ßresorcinoylchlorid in einer Lösung von 320 g wasserfreiem Aceton langsam unter kontinuierlichem Rühren und über einen ■ Zeitraum von einer Stunde zugesetzt. Man ließ die Reaktion eine v/eitere Stunde bei 5 C weitergehen und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit 4000 ml ¥asser verdünnt. Nach Abfiltrieren des dabei gebildeten Niederschlags und nach Trocknen des Niederschlags erhielt man 83 g eines Pulvers. Nach Rekristallisation aus Aceton und Wasser erhielt man leicht gelbe nadelartige Kristalle von N- (2,4-Dicarbomethoxyoxybenzo3''l)-4~aminosalicyl~ säure mit einer Ausbeute von 70 g und einem Schmelzpunkt von 230 bis 240°C.39 g of p-aminosalicylic acid were in 400 ml of 1N sodium hydro: cia and 320 g of acetone dissolved in a reaction vessel equipped with a mixer and a cooler was. After cooling to 5 ° C., 69 g of dicarbomethoxy-ßresorcinoyl chloride were added to a solution of 320 g of anhydrous Acetone added slowly with continuous stirring and over a period of one hour. One left the reaction Continue for another hour at 5 C and then was the reaction mixture is neutralized with dilute hydrochloric acid and diluted with 4000 ml of water. After filtering off the thereby precipitate formed and after drying the precipitate, 83 g of a powder were obtained. After recrystallization from Acetone and water were obtained slightly yellow needle-like Crystals of N- (2,4-dicarbomethoxyoxybenzo3``l) -4 ~ aminosalicyl ~ acid with a yield of 70 g and a melting point of 230 to 240 ° C.
68 g des N-(2,4-Dicarbomethoxyoxyben^o]/l)-4-aminosalic3''l-säurepulvers nach Beispiel 2 wurden in 500 ml 2N-Natrium-68 g of the N- (2,4-dicarbomethoxyben ^ o] / l) -4-aminosalic3 "l-acid powder according to Example 2 were in 500 ml of 2N sodium
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hydroxidlösung aufgelöst. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Salzsäure neutralisiert und man erhielt einen leicht braunen Wiederschlag in ei.ner Menge von 53,5 g. Dieser Niederschlag wurde in 350 ml eines 50 %lgen- wässrigen Acetons unter leichtem Erwärmen aufgelöst und man ließ zunächst einige Stunden im Dunklen bei Raumtemperatur stehen und dann 12 Stunden lang im Kalten bei 50C. Dadurch erhielt man N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)*-4-aminosalicylsäure in Form von weißen bis leicht braunen Kristallnadeln. Die Ausbeute betrug 40,1 g. Das Produkt zersetzte sich bei 280 bis 2850C.dissolved hydroxide solution. After standing for 2 hours at room temperature, the solution was neutralized with hydrochloric acid and a light brown precipitate was obtained in an amount of 53.5 g. This precipitate was dissolved in 350 ml of a 50 % aqueous acetone with gentle warming and left to stand for a few hours in the dark at room temperature and then for 12 hours in the cold at 5 ° C. This gave N- (2,4- Dihydroxybenzoyl) * - 4-aminosalicylic acid in the form of white to light brown crystal needles. The yield was 40.1 g. The product decomposed at 280 to 285 ° C.
Beispiel 4 . Example 4 .
1. Herstellung von Diacetyl-ß-resorcylsäure.1. Production of diacetyl-ß-resorcylic acid.
70 ml Acetylchlorid wurden tropfenweise in ein Reaktionsgefäß gegeben, das 40 g ß-Re s ο rc yl säure, 400 ml Aceton und 80 ml Trimethylamin enthielt. Der- dabei gebildete Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das ■ Filtrat wurde eingedampft bis man ein öliges Kondensat erhielt. Zu diesem wurde dann eine geringe Menge Wasser unter Rühren über einen Zeitraum von einigen Minuten zugesetzt. Man ließ diese Mischung über Nacht im Kühlen stehen. Das ausgefallene Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol und Wasser rekristallisiert. Man erhielt dadurch prismenartige Kristalle von Diacetyl-ß-resorcylsäure in einer Ausbeute von 27,4 g und mit einem Schmelzpunkt von 136 bis .1.370C.70 ml of acetyl chloride was added dropwise to a reaction vessel containing 40 g of β-Re s o rcylic acid, 400 ml of acetone and 80 ml of trimethylamine. The triethylamine hydrochloride precipitate formed was filtered off and the filtrate was evaporated until an oily condensate was obtained. A small amount of water was then added to this over a period of a few minutes with stirring. This mixture was allowed to stand in the refrigerator overnight. The precipitated product was collected by filtration, washed with water and then recrystallized from ethanol and water. This gave prism-like crystals of diacetyl-beta-resorcylic acid in a yield of 27.4 g and having a melting point of 136 to .1.37 0 C.
2. Herstellung von Diacetyl-ß-resorcinoylchlorid.2. Production of diacetyl-ß-resorcinoyl chloride.
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25 g Diacetyl-ß-resorcylsäure wurden bei Raumtemperatur zu 30 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nachdem man eine einheitliche Lösung erhalten hatte wurde unter reduziertem Druck bei 40°C verdampft, um das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. Dadurch erhielt man als öliges Produkt 28 g Diacetyl-ß-resorcinoylchlorid.25 g of diacetyl-ß-resorcylic acid were at room temperature added to 30 ml of thionyl chloride. After a uniform solution was obtained, it was reduced under Pressure evaporated at 40 ° C to remove the excess thionyl chloride. This gave one as oily Product 28 g of diacetyl-ß-resorcinoyl chloride.
3. Herstellung von N-{2,4-Diacetylbenzoyl)-4-arainosalieylsäure 3. Preparation of N- {2,4-diacetylbenzoyl) -4-arainosalieylic acid
In ein Reaktionsgefäß, das 16 g p-Aminosalicylsäure- und 13 ml Ν,η-Dimethylanilin, die in 150 ml Aceton aufgelöst worden waren, enthielt, wurden 20 g Diacetyl-B-resorcinoylchlorid in 100 ml trockenem Aceton tropfenweise zugesetzt. Nach 3-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur und anschließender Verdampfung erhielt man 31 g eines Niederschlags indem mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Den Niederschlag erhielt man mittels Filtration, Dar Niederschlag wurde aus Aceton und. Wasser rekristallisiert und man erhielt nadelartige Kristalle von N-(2,4~Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalieylsäure in einer Ausbeute von 35 g und mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 202°C.In a reaction vessel containing 16 g of p-aminosalicylic acid and 13 ml of Ν, η-dimethylaniline dissolved in 150 ml of acetone contained 20 g of diacetyl-B-resorcinoyl chloride in 100 ml of dry acetone added dropwise. After 3 hours of reaction at room temperature and then Evaporation gave 31 g of a precipitate by acidifying with dilute hydrochloric acid. The precipitation was obtained by filtration, the precipitate was formed from acetone and. Water recrystallized and needle-like was obtained Crystals of N- (2,4 ~ diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicic acid in a yield of 35 g and having a melting point from 199 to 202 ° C.
20 g des nach Beispiel 4 erhaltenen N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäurepulvers wurden in 200 ml einer 2N-Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Man ließ dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und die Lösung wurde anschließend mit Salzsäure neutralisiert und es entstand ein Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde aus Aceton und Wasser rekristallisiert und man erhielt 12,5 g eines weißen Pulvers aus N-(2,4-Dihj»-droxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure. Der Zersetzungs-20 g of the N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid powder obtained according to Example 4 were in 200 ml of a 2N sodium hydroxide solution dissolved. It was then allowed to stand for 3 hours at room temperature and the solution was then mixed with Hydrochloric acid neutralized and there was a precipitate. This precipitate was recrystallized from acetone and water and 12.5 g of a white powder of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid were obtained. The decomposition
3098A3/1166 - 36 -3098A3 / 1166 - 36 -
punkt lag bei 280 bis 285°Cpoint was between 280 and 285 ° C
18 g N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure wurden in-370 ml Methanol aufgelöst. Zu dieser Losung wurden 2,76 g Natriumhydroxid in 96 ml. wässriger Lösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 7,6 bis 7.8 eingestellt und das Methanol wurde abgedampft. Durch Abkühlen der eingedampften Lösung fielen Kristalle aus, die durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gev/aschen wurden. Nach Trocknen unter reduziertem Druck erhielt man schwachgelbe Kristalle des Mononatriumsalzes von N~(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure in einer Ausbeute von 14,2 g. Der Zersetzungspunkt dieses Produktes lag bei 250 bis 255°C.18 g of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid was dissolved in 370 ml of methanol. To this solution were 2.76 g Sodium hydroxide in 96 ml. Aqueous solution dropwise under Stir added. The pH of the solution was reduced to 7.6 7.8 set and the methanol was evaporated. By cooling the evaporated solution, crystals precipitated which separated by filtration and washed with acetone. After drying under reduced pressure, pale yellow crystals of the monosodium salt of N ~ (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid were obtained in a yield of 14.2 g. The decomposition point of this product was 250 to 255 ° C.
Das gleiche Verfahren wurde leicht modifiziert angewendet, um das Monokaliumsalz von N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)~4-aminosalicylsäure herzustellen, indem Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde. Der Zersetzungspunkt des Monokaliumsalzes lag bei 247 bis 252°C. The same procedure, slightly modified, was applied to the monopotassium salt of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) ~ 4-aminosalicylic acid using potassium hydroxide instead of sodium hydroxide. The decomposition point of the monopotassium salt was 247 to 252 ° C.
Beispiel 7Example 7 . .. .
1. 5g N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure und 0,64.g Kalziumhydroxid wurden in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 200 ml Methanol aufgelöst, indem auf 500C erwärrat wurde. Nach vollständiger Auflösung wurde das Methanol unter reduziertem Druck abgedampft und man ließ die'eingedampfte Lösung bei 5 C stehen. Die dabei erhaltenen weißen Kristalle wurde abfiltriert, mit Wasser gev/aschen und über Nacht im Vakuum bei 40 C getrocknet. Man erhielt dadurch1. 5g N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid and 0,64.g calcium hydroxide were dissolved in a mixture of 100 ml of water and 200 ml of methanol by erwärrat was at 50 0 C. After complete dissolution, the methanol was evaporated off under reduced pressure and the evaporated solution was left to stand at 5 ° C. The white crystals obtained were filtered off, washed with water and dried in vacuo at 40 ° C. overnight. One obtained thereby
~ 37 — 309 8 43/1166~ 37 - 309 8 43/1166
[jfö-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureJ2· Ca in einer Ausbeute von 5,1 g. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 260 bis 265°C unter Zersetzung.[jf6- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid] 2 · Ca in a yield of 5.1 g. This product had a melting point of 260 to 265 ° C with decomposition.
2) In ähnlicher Weise wurden 5g N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-arainosalicylsäure und 1,28 g Kalziumhydoxid in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 100 ml Methanol aufgelöst, indem 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt vnirde. Das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck abgedampft bis die Kristalle anfingen auszufallen. Nach einer weiteren Kristallisation bei 5°C wurde der Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C über Nacht getrocknet. Man erhielt dadurch £n-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure]ρ·Ca in einer Ausbeute von 4,6 g. Dieses Produkt hat einen Schmelzpunkt von 250 bis 255°C, wobei eine Zersetzung auftrat.2) Similarly, 5 g of N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-arainosalicylic acid and 1.28 g of calcium hydroxide were dissolved in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of methanol by stirring for 2 hours at room temperature. The methanol was then evaporated under reduced pressure until the crystals began to precipitate. According to a further crystallization at 5 ° C the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo at 40 0 C overnight. This gave £ n- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid] ρ · Ca in a yield of 4.6 g. This product has a melting point of 250 to 255 ° C, with decomposition occurring.
10 g N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäure wurden in 200 ml Methanol und 10 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 53,6 ml einer 0,5 N Natriumhydroxidlösung tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde schließlich auf 7,6 bis 7,8 eingestellt. Nach Abdampfen des Methanols ließ man die eingedampfte Lösung . über Nacht im Kalten stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden dann mittels Filtration gesammelt, mit Aceton ge-10 g of N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid was dissolved in 200 ml of methanol and 10 ml of water. To this solution was added 53.6 ml of a 0.5 N sodium hydroxide solution dropwise at room temperature and with stirring over a Added for a period of 30 minutes. The pH of the solution was eventually adjusted to 7.6 to 7.8. After evaporation of the methanol, the evaporated solution was left. stand in the cold overnight and the precipitated crystals were then collected by filtration, washed with acetone
waschen und getrocknet. Die dabei erhaltenen Mononatriumsalzverbindung von N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)4-aninosalicylsäure ergab eine Ausbeute von 8,2 g. Der Natriumgehalt lag bei 5,5 % und der Schmelzpunkt bei 190 bis 200°c.wash and dry. The resulting monosodium salt compound of N- (2,4-diacetoxybenzoyl) 4-aninosalicylic acid gave a yield of 8.2 g. The sodium content was 5.5 % and the melting point was 190 to 200 ° C.
309843/11 BS -38-309843/11 BS -38-
10 g N-(2,4-Diacetoxy"benzoyl)-4-aminosalicylsäure wurden in 200 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 g eines Kalziumhydroxidpulvers zugesetzt. Nach 3 stUndigem Rühren bei Raumtemperatur hatten sich alle Bestandteile vollständig aufgelöst. Das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck verdampft Ms Kristalle anfingen auszufallen. Man ließ bei 5°C stehen und filtrierte dann den dabei erhaltenen Niederschlag ab, der mit Wässer gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 40 C getrocknet wurde. Dadurch wurde die Verbindung /jT-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4-aminosalicylsäureip'Ca erhalten. Die Ausbeute betrug 8,5 g und der Kalziumgehalt 4,6 %, Der Schmelzpunkt lag bei 195 bis 204°C, wobei eine -Zersetzung stattfand.10 g of N- (2,4-diacetoxy "benzoyl) -4-aminosalicylic acid was dissolved in 200 ml of methanol and 100 ml of water. To this solution, 10 g of calcium hydroxide powder was added. After stirring for 3 hours at room temperature, all components were completely dissolved The methanol was then evaporated off under reduced pressure, Ms crystals began to precipitate. The mixture was left to stand at 5 ° C. and then the resulting precipitate was filtered off, which was washed with water and dried overnight in a vacuum at 40 ° C. Thereby the compound / jT- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-aminosalicylic acid ip'Ca. The yield was 8.5 g and the calcium content was 4.6 % .
Zwei Tablettenarten A und B, die sich für eine orale Verabreichung eignen, wurden mit den folgenden Bestandteilen mittels herkömmlicher Tablettierverfahren hergestellt.Two types of tablets A and B, which are suitable for oral administration were prepared with the following ingredients using conventional tableting techniques.
A) Bestandteile: Gew. (mg)A) Components: weight (mg)
Natrium n-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4- .Sodium n- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-.
aminosalicylsäure 250aminosalicylic acid 250
Natriumcarboxylmethy!cellulose . 10Sodium carboxylmethyl cellulose. 10
Lactose r 213Lactose r 213
Kornstärke 25Grain size 25
Magnesiurastearat 2Magnesia stearate 2
3 0 9 8 4 3/11663 0 9 8 4 3/1166
B) Natrium n(2,4-Diaceto3rylDenzoyl)-B) Sodium n (2,4-Diaceto3rylDenzoyl) -
4-aminosalicylsäure Tragacanth4-aminosalicylic acid tragacanth
Lactose . 207,5Lactose. 207.5
Kornstärke Talk .Grain starch talc.
Magnesiumstearat 2,5Magnesium stearate 2.5
Zwei Arten von trockenen gefüllten Kapseln A und B, wurden in herkömmlicher ¥eise mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:Two types of dry filled capsules, A and B, were made in conventional ¥ ice with the following ingredients manufactured:
Bestandteile Gewicht (mg)Components Weight (mg)
A) N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-4-A) N- (2,4-dihydroxybenzoyl) -4-
aminosalicylsäure 250aminosalicylic acid 250
inertes festes Verdünnungsmittel (e.g.,inert solid diluent (e.g.,
Stärke, Lactose) . 248Starch, lactose). 248
Magnesiumstearat 2Magnesium stearate 2
- 40 -- 40 -
3 0 9 8 4 3/11663 0 9 8 4 3/1166
*■ B) N-(2,4-Diacetoxybenzoyl)-4- * ■ B) N- (2,4-diacetoxybenzoyl) -4-
aminosalicylsäure 250aminosalicylic acid 250
Inertes festes VerdünnungsmittelInert solid diluent
(e.g. Stärke, Lactose) 247,5(e.g. starch, lactose) 247.5
Magnesiumstearat 2,5Magnesium stearate 2.5
Die so hergestellten Kapseln wurden den Patienten in einer Dosis von 2 bis 4 Kapseln pro Tag verabreicht. Die in den Beispielen 10 und 11 angegebenen Bestandteile der Mischungen A und B können durch andere in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Verbindungen ersetzt werden.The capsules produced in this way were administered to the patients in a dose of 2 to 4 capsules per day. The ones in the Examples 10 and 11 specified constituents of mixtures A and B can be replaced by others in the preceding examples connections described are replaced.
PateirtansDrUche:PateirtansDrUks:
- 41 -- 41 -
309843/1166309843/1166
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