DE2360713A1

DE2360713A1 - 2 - aminoalkyl-3-phenylindole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2360713A1
Application number: DE2360713A
Authority: DE
Inventors: Martin Steinman
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1972-12-13
Filing date: 1973-12-06
Publication date: 1974-07-04
Also published as: FR2210402A1; CA1026349A; SE7805434L; AR204240A1; FR2210402B1; SU540566A3; IE38613B1; ZA739342B; ATA1020973A; AU6333373A; IL43763A0; DK139624B; IT1060115B; CH596170A5; DK139624C; BE808298A; SE404297B; AT334355B; NL7316822A; HU169937B

Description

PATENTANWÄLTE Z30U/ 13

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-1NG. TH. MEYER DR.FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCK D1PL.-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 4„Dezember 1973 AvK/IM

Scherico Ltd., Töpferstrasse 5, Luzern/Schweiz

.ii

Z £~·^r**> -o.lk^(- -μ4&*ίί;_Η dale-

409827/1133

Die Erfindung bezieht sich auf antimikrobielle Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, und auf ihre Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe. Die Verbindungen können in Nahrungsmitteln und in der Medizin „ sowie im technischen Bereich als antimikrobielle Wirk— stoffe Verwendung finden.

Die antimikrobiellen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 2-Aminoalkyl-3-phenylindole der Formel

worin Alk eine zweiwertige gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-k Kohlenstoffatomen oder 1 Cyclopropyliden- oder Cyclopropylengruppe; X ein Halogenatom oder eine Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe; Y ein Wasserstoff- oder Halo· genatom, jedoch ein Halogenatom, wenn X eine Nitrogruppe ist; M ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder eine Methyl- oder Trifluormotliylgruppe; und Z ein Wasserstoff- odor Halogenatom oder eine Nitro- oder Methylgruppe ist; sowie die SUureadditionssalze, insbesondere die nichttoxisohen Säureadditionssalze, dieser Verbindungen.

409827/1133

Die Gruppe Alk ist üblicherweise eine Gruppe CBE₅ worin R ein Wassergtoffatom oder eine Alfcylgruppe mit i bis zu 3 Kohlenstoffatomen 5 Torzugsweise i oder 2 Kohlenstoffatomen, ist₉ oder eine Äthylen- oder Trimethylengruppe. Alk ist vorzugsweise CHR, worin H ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist* Alk kann auch eine Gruppe CRR^a, worin R Methyl oder Äthyl und R^a Methyl ist.Die Gruppe X ist vorzugsweise in der 5-Stellung gebunden, ausgenommen wena Y ein 5-Halogenatom ist. Es ist besonders günstig, wenn"X oder Y ein 5-Chloratom ist, und/oder wenn M oder Z ©is E-Pluor- oder -Ghloratom ist.

Eine "besonders brauchbare Gruppe von airbirailcrobiellen 2-AminoalIcyI-3-phenylindole der Formel I entspricht der Formel

II

CHR.NH

worin X ein Ilalogenatom oder eine Trifluormethylgruppe, Y ein Wasserstoff-, Brom- odor Chloratom, 11 ein Wasserstoff-» atom oder eine Metliylgruppe, und einer der Substituenten W und Z ein 2—Fluor— oder 2—Chloratom und der ando-re ein Wasserstoff— oder Ilalogenatom oder eine Nitro-=· oder Triiluormethylgruppe ist. Besonders vorteilhaft ist die Μ,Ζ-substi-

4098 27 /11 3.3

tuierte Phenylgruppe eine 2-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, oder 2,^/i-Diohlorphenylgruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen aus dieser Gruppe sind;

2-Aminomothyl-5-chlor-3-(2- f luorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-indol, 2-Aminomothyl-5-clilor-3--(2,^-d:Lcl]lorphenyl)-indol, O-Aniinoinothyl—5,7-dichlor-3-(2, ^i-dichlorphenyi )-indol, 2-Arainometliyl-5»6-diclilor-3-(2, Ί-diehlorplienyl )-indol, 2-Aminomotliyl—6—chlor—3-(2, ^;i-dichlorphonyl)~5-f luor—indol, 2-Aminomethyl-3-(2,^-dichlorphenyl)-5-jod-indol und 2-Aminomethyl-3-(2,ⁱi-dichlorphenyl)-5-trifluormethyl-indol.

Andere besonders interessante Verbindungen der Formel I sind ϊ

2-(l-Aminoäthyl )-5-chlor-3~phenyl-indol, ; 2-Aminomethyl-6-broin-5"-chlor-3-phenyl-indol, 2-(l—Aniinoäthyl )-6-brora-5-chlor-3-phenyl-indol und 2-Aminomothyl-5-clilor-3-(3,^;i-dichlorphonyl)-indol,

SUureadditionssalzo können raanoliesraal günstiger vorv/ondet werden als die Indolo selbst, beispielsweise deshalb, weil diö Salze geeignetere physikalische Eigenschaften

4098 27/1 1 3-3 " ⁵ "

haben, wie z.B. kristalline Form und Löslichkeit, oder (icswofron, weil die Salze einfädler durch Umkristallisa— tion zu reinigen sind, als die Indolo. Wenn die Salze in Nahrungsmitteln oder in der Medizin verwendet werden, muß das Anion selbstverständlich im wesentlichen nichttoxisch sein bei der verwendeten Dosierung oder Konzentration; wenn die Salze im technischen Bereich, wie z.B. zur Haltbarmachung von Papier, Leder oder fotografischen Artikeln Verwendung finden, muß das Anion nicht notwendigerweise niohttoxiseh. sein.

Obwohl einige der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte bei der Ifexstellung von Benzodiazepinen vorgeschlagen wurden, sind viele davon neu; insbesondere sind Verbindungen neu, in denen (i) X an der 5-Stellung steht und Y Halogen und/oder (ii) M und Z nicht Wasserstoff sind, Neu sind die folgenden Verbindungen der Formel It

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-indol, 2-Aminamothyl-6-brom-5-chlor-5-phenyl-indol» 2-Aminomothyl-5-chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-indol, 2-(1-Aminoäthyl }-6-brom-5-chlor-3-phenyl-indol, 2-Aminomethyl-5,7-dichlor-3-(2, 'i-diohlorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-5 ₁ 6-dichlor-3-(2,4-diohlorplienyl)—indol,

40 9 8 27/113.3

2-AminometIiyl—5-olilor-3~(3j^/i-dlolilorphenyl)—indo-1, 2-Aminomothyl-5-ohlor-3~(2,'i-dichlorphenyl)—6-nitro-indol, 2-Aminoraotliyl—6—chlor—3— (2,*i—dichlorphenyl)— 5—f luor—indol, 2—Aminomothyl—3-(2,^;t-dicIilorplionyl)-5-,iod—indol, 2-Aminomethyl-3-(2,'jt-dichlorphenyl)-5-trifluormethyl-indol, 2—Aminomothyl-6-ohlor~3-(2, 't-dichlorphenyl)—indol, 2-Arainomothyl-5-cIilor-3-(2,^/i-dichlorphenyl)-6~methöxy-indol, 2-Aminomothyl—3—(2—chlor—6—raethyl-phenyl)—5—methoxy—indol und

2-Aminomothyl-5-c]ilor-3-(3,^-dimethylphenyl)-indol.

Die 2-Aminoalkyl-3-phenylindole der Formel I und ihre Säureadditionssalzo können duroh Standarflverfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von substituierten Indolen oder von Aminen bekannt sind, beispielsweise Verfahren, die in den folgenden Literaturstellen geoffenbart sind: US-PS 3,697,508, 3,558,60'i und 3,558,603; BE-PS 72'i,993 und "Benzodiazepines", Inaba, Ishizumi and Yamamoto, Chom.Pharm.Dull., 19(2), Seiten 263-272 (l97i). '*

Der 3-Phenylindol-Kern selbst wird gewöhnlich am günstigsten mittols einer Fisohor—Indolsynthese gebildet, oder mittels einer äquivalenten Reaktion, bei der ein Benzol— diazoniumsalz mit oinom Kstor einer 2-DGnzyl-ncoto-essi.gsüure in Gegenwart von Alkali reagiert, und das Produkt duroh Erhitzen in Gegenwart einer Säure oyolisiert wird.

409827/113-3 «7-

Weitere Modifizierungen, beispielsweise die Umwandlung des Substitnenton in der 2-Stellung, und/oder die Ent- , fernung einer Blockierung^·*- oder Schutzgruppe' in der 1-Stellung, können dann "durchgeführt worden, Beispiele für typische Endstufen werden in den folgenden Verfahren n) und b) angegeben, wobei die verschiedenen Reste M, Alk, X, Y und Z wie in Formel I definiert sind, wenn nicht anders angegeben ist, und R ein Wasserstoffatom oder eine

Alkylgruppe mit bis zu 3 Koblenstoffatomea bedeutet: a) Reduktion einer Verbindung der Formel

ΙΙΪ

worin Q eine direkt zu --Alk.Milg reduzier bare Gruppe ist, und Pg vorzugsweise ein Wasserstoffatota ist, aber auch eine Schutzgruppe sein kann, die während der Reduktion auch entfernt wird (beispielsweise Benzyloxyoartoonylj, wenn die Reduktion durch katalytisch«» Hydrierung oder 2,2_t2-^rj?rifluoräthyl, wenn die Reduktion öurols aluminiumhydrid durchgeführt wird), -

409827/1 13.3 ■ ~ 8

Typische Gruppen Q werden im folgenden angegeben. Die Gruppe Q kann z.B. eine Cyano-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoäthyl-, 2-Cyanoäthyl-, Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, i-Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyl-, Thiocarbamoyl-, Thiocarbamoylmethyl-, 1-Thiocarbamoyläthyl-, 2-Thioearbamoyläthyl-, Nitroalkyl-(-Alk.N0₂)

1 1

odor eine Iminoallcylgruppe -ClIrIiQ sein, worin Q ein Wasserstoffatom, eine Gruppe Oll (worin It ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Ära Hey!gruppe oder eine Acyl-

. ο «ζ ο

gruppe ist), oder eine Gruppe NR llr (worin W ein Wassor-

•7.

stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R-⁷ ein Wasser— stoffatora oder eine niedere Alkyl-, Arallcyl-, Aryl- oder Carbamoylgruppe ist), bedeutet. Das ausgewählte besondere 2-Q-3-phenyl-indol hängt ab von der Einfachheit seiner Herstellung und der Einfachheit seiner Reduktion zum gewünschten 2-Aminoalkyl-3-pheiiyl-indol; das ausgewählte Reduktionsmittel hängt ab von seiner Selektivität bei der Reduktion der Gruppe Q, ohne labile Substituenten wie Nitro oder Ilalogen, die in den Benzolringen vorhanden sein können, zu beeinflussen. Gewöhnlich wird ein inertes Lösungsmittel, vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, benötigt werden; Die Reduktion wird Üblicherweise bei einer Temperatur von

409827/113.3"'

Raumtemperatur bis hinaus zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, häufig unter Rückfluß.

Wenn die Gruppe Q eine Cyano-, Cyanoraethyl—, 1—Cyanoäthyl— oder 2-Cyanoäthyl-gruppe ist, wird sie am günstigsten mit einem Borhydrid, insbesondere mit einem Diboran, oder mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Kalziumborhydrid, oder Natriuraborhydrid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid- reduziert. Das inerte Lösungsmittel wird gewöhnlich ein Ätherlösungsmittel sein, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.' Nach der Zerstörung von irgendwelchen Überschüssen des Reduktionsmittels mit beispielsweise Äthylacetat, wässerigem Äthanol oder verdünnter Säure, wird das Produkt in der üblichen Weise isoliert. Verbindungen, in denen Q eine solche Cyanogruppe ist, können auch elektrolytisch reduziert werden.

Wenn Q eine Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, i-Carbamoyläthyl-, " Thiοcarbamoyl-, Thioearbamoylmethyl-, 1-Thiocarbamoyläthyl- oder 2-Thiocarbamoyläthylgruppe ist, so wird sie am günstigsten mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, beispielsweise durch Kalziumborhydrid, Natriumborhydrid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Bortrifluorid, oder insbesondere durch Lithiumaluminlumhydrid, aber es können auch Borhydride, iboran, Verwendung finden. Die Reduktionsbedingungen und die Aufarbeitung sind im wesentlichen wie oben für die ähnliche Reduktion einer Cyanogruppe angegeben.

- iO -

409827/113.3

Verbindungen, in denen Q eine solche Carbainoyl— oder Thioearbamoylgruppe ist, Können - wenn dies gewünscht wird - auch elektrolytisch reduziert werden, oder mittels eines,Alkalimetalls und eines Alkohols (insbesondere mit Natrium und Äthanol) - wobei ein Überschuß von Alkohol als Lösungsmittel dient — oder mittels einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff und Palladium, Platin oder Nickel als geeigneten Katalysator. ·

Eine Nitrogruppe (Q = AIk-HO₀) wird am günstigsten durch ein komplexes Metallhydrid, wie Lithitraaluminiumhydrid, in einem Atlierlösungsmittel, wie in DiäVfchyläthor, Tetrahydrofuran oder Dioxan, reduziert; sie kann auch elektrolytisch, katalytisch oder mittels eines Alkalimetalle und eines Alkohols reduziert werden.

Verbindungen, in welchen Alk.NH₂ eine 2-Aminoäthyl-, 2-Aminopropyl—, 3-Aminopropyl— oder 2—Amino-1-methyl-äthylgruppe ist, können nicht nur durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen mit einer 2-Nitroäthyl-, 2-Nitropropyl-, 3-Nitropropyl- oder 2-Nitro—1-methyl-äthylgruppe, sondern auch durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen mit einer 2—Nitro—vinyl—, 2—Nitro— 1-propenyl-, 3-Nitro-allyl- oder 2-Nitro-l-methyl-vinylgruppe hergestellt werden.

Ein Oxim oder Äther oder Ester davon, oder ein Ketimin (d.h.

- 11 £09827/113.3

eine Verbindung, in der Q Wasserstoff oder QIt bedeutet, ■worin it wie oben definiert ist) kann mit einem Borhydrid, insbesondere mit Diboran, oder mit einem Alkalimetall— amalgam, insbesondere mit Natriiunamalgam, günstig, in einem Puffer bei einem pH-Wort von 5 bis 6, vorzugsweise von 5,3 bis 5,5, reduziert werden, Ketimine, in denen It eine niedere Allcylgruppe ist, werden günstig durch die Einwirkung eines Grignardreagenz R.Mg.nalogen auf ein 2-Cyano-3-phenylindol hergestellt. °

Ein Kotimin (in welchem Q die Gruppiex'ung *-CIiiMII ist) kann auch mittels Ameisensäure und/oder mit Ammoniumformiat reduziert werden. Gemäß einer Modifizierung dieser Reaktion wird ein 2~Q-3-phenylindol der Formel III, in der die Gruppe Q für ItCO- steht, mit Ammoniumformiat (das durch eine Mischung von Ammoniak und Ameisensäure geliefert wer— don kann) reduziert; vorzugsweise werden mindestens zwei Äquivalente Ammoniumformiat verwendet. Anschließend kann ein gegebenenfalls vorliegendes N—Formylderivat im erhaltenen Produkt, zum freien Amiii hydrolysiert werden, vor- . zugswoise mit verdünnter Minei-alsäure.

Hydrazone und Semicarbazone, d.s. Verbindungen, in denen Q⁴·

- 12 -

409827/113.3

die Gruppe NR"R bedeutet, worin R und R^ wie oben definiert sind, müssen unter scharfen Bedingungen re- . duziert werden, um die IT-IT-Bindung aufzubrechen. Besonders gooigneto Reduktionsmittel sind Zinn und Minoral— säuro, vorzugsweise Salzsäure, oder Zinn-II—Chlorid und .Salzsäure. Dieses Verfaliron ist daher nicht geeignet zur Herstellung von Verbindungen, die einen Nitrosubstituenten aufweisen.

b) Entfernung der Amino-Blockiorurigsgruppe oder -gruppen aus einer Verbindung der Formel

Alk.NR⁵R⁶

IV

T/orin R ein Wasserstoffatom oder eine Amino—Blockierungs— gruppe ist, und Ή? und R Wasserstoffatome oder Amino-Blockierungsgruppen sind, oder zusammen eine einzige Amino-Blockiorungsgruppo bilden, wobei mindestens einer der Substituenten R¹, \l^J und R eine Amino-Blockiorungsgruppo ist, bo,iapiolsweiso eine Schutzgruppe. Besonders iroeignoto Amino-Bloclciorungsgruppon sind Acylgruppen, da

409827/ 1 1 3.3

- 13 -

diese einfach durch Hydrolyse entfernbar sind, vorzugsweise unter sauren Bedingungen; Beispiele XUr .derartige Aeylgruppen sind Forrayl—, Acetyl-, Benzoyl-, Carbamoyl—, Bonzyloxycai'bonyl— und Phthaloylgruppen (wobei die letzt— fconannte Gruppe solbs-tverstiincllioh durch It und R zu— „ saramon gebildet wird). Die Benzyloxy-carboiiylgruppo kann auch durch milde lcatalytische Hydrierung entfernt werden.

(3)ie Blockierungs— odor Schutzgruppen werden günstig in die Vorstufen der Verbindung der Formel IV eingeführt, bevor der Indollcorn geoildet wird,- z.B. toei der Fischer-Indolsynthese, oder während darauffolgender Modifikationen, insbesondere in 2—Stellung).

Eine besonders interessante Form cfieses Verfahrens ist die

e 6 Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV, worin Ir und R zusammen eine Carbonylgruppe darstellen; d.h. die Verbindung der Formel IV ist ein Isoeyanat und kann wie folgt dargestellt werden:

Alk. NCO

0 9 8 2 7 / 1 1 3.3

/χ

worin R wie oben definiert ist, aber vorzugsweise ein Wasserstoffatom ist. Eine derartige Verbindung^ die bei. Hydrolyse beispielsweise mit verdünntem Alkali oder verdünnter Mineralsäure ein 2—Aminoalkyl—3—phenyl—indol der Formel I liefert, kann nach Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Lossen-Reaktion; diese Verbindung tritt als Zwischenprodukt bei einer Anzahl von gut bokannton Reaktionen auf wie bei der Hofmann—,

Curtius- und Schmidt-Reaktion.

Dei der Lossen-Reaktion wird die Ilydroxamsäüre einer Säure der Formel

IVB Z -

Alk. COOH

(d.h. die Verbindung, in der die Carboxylgruppe durch die Gruppierung -CO.NIIOIi ersetzt ist), dehydriert, vorzugsweise mittels Thionylchlorid, Phosphorpentoxxd oder Essigsäureanhydrid; das resultierende Isocyanat kann dann isoliort worden und wird unter milden sauren oder milden alkalischen Bedingungen zum Amiη hydrolysiert. Anderer-

409827/113-3

seits bildet sich das Isocyanat bei der Hofmann-, Curtius-UiTd Schmidt—Reaktion in situ und wird durch einen .Überschuß von Säure oder Alkali in der Reaktionsmischung zum

Amin hydrolysiei-t. "·.'■-·

"Bei der Hofmann-Reaktion wird das unsubstituierte Amid der Säure der Formel· IVB im typischen Fall mit Brom und Natriumhydroxid oder mit Natriumliypobromid oder Ilypoohlorid bohandelt; das Isocyanat bildet sich in situ und wird durch den vorhandenen Überschuß von Alkali zum Amin hydrolysiert. Bei der Curtius-Reaktion wird im typischen Fall das Ilydrazid der Säure der Formel IVB mit Natriumnitrit und Salzsäure behandelt, während bei der Schmidt-Reaktion die Säure der Fonsei IVB int typischen fall mit liotrlumaeyd und Schwefelsäure oder Salzsäure behandelt wird.f wiederum bildet sich das Isocyanat in situ und wird zum Amin hydrolysiert. Bei der Schmidt—Reaktion kann an Stelle der Säure der Formel IVB selbst ein reaktives Derivat dieser Siiuro, xiie z.B. ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, verwendet werden. Der Mechanismus dieser Verfahren ist gut bekannt und das Isocyanat ist sicher belegt als das ■ Zwischenprodukt.

Eine Verbindung der Formel IV, in welcher Ir und R miteinander eine Phthaloylgruppe bedeuten, kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel ·! ■

409827/113.3 ~ ⁱ⁶ "*

IVC

Alk.Halogen

mit Kaliumphtlialimid hergestellt werden.

Die 2—Aminoalkyl~3-phenyl-indole können aus den vorhergehenden Verfahren als die freien Basen oder als Säureadtli— tionssalze isoliert werden; die Salze und die Basen können natürlich ineinander mittels Stan^ardverfahren umgewandelt werden. Beispiele für Salze sind mittels Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Bernsteinsäure herstellbare Verbindungen.

In den folgenden Beispielen ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben! Beispiel 1 zeigt die Herstellung einer bevorzugten Verbindung mittels der Standardreduktion des korrespondierenden Nitrile mit Lithiumaluminiumhydrid, wogegen Beispiel 2 eine etwas unterschiedliche Endstufe und weiterhin die Herstellung der geeigneten Vorstufen zeigt.

409827/11 3.3

- 17 -

Beispiel 1: 2~Aminotiethyl—5—chlor—3-(2-Fluorphenyl)—iiidol

Eine Lösung von 7,5 g (0,0277 Mol) 5-Chlor-3-(2-fluorplionyl)—indol—2—earbonitril in 100 ml trockenem Äther werden einer gerührten Suspension von 1,25 g (0,033 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugegeben· Die Reaktionsmischung wird 4 Ii lang am Rückfluß gehalten^ dann auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam 3 ml' Wasser zum Abstoppen der Reaktion zugegebene Die Misdhung wird gefiltert und über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknete

Die Lösung wird abgefiltert ₉ zur Trockene verdampft Ger Rückstand aus einer Mischung von Metfoyl.enohuori Petroliither umkristallisiert_p um öle VerMncIuEig gemäß .die·« sem Beispiel zu liefern₀ " ·

Beispiel 2s 2-Aminomethyl-5-ohlor-3*-(2j6-difluorphenyl)—indol Stufe Ai N-2-[2,6-Difluorbenzoyl)-ⁱi-ohlor!phenyl-glyoinnitril

Eine Mischung von 5 g (0^0186 Mol) ^-Amino-S-ohlor-^*_S6^S-difluorbenzophenon, 3,9 g (0,06 Mol) Kaliumoyanid und 2,8 g (0,093 Mol) Paraformaldehyd wird mit 25 ml Eisessigg der mit trookenem Ghloniasserstoff gesättigt worden war, behandelt, Die Mischung wird 15 min lang am Rückfluß gehalten? dann auf

° . - 18

4098 77/ 113.3

800 ml Eiswasser gegossen· Der erhaltene Niederschlag wird abgefiltertj mit Fasser gewaschen und aus. Methanol timkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 175 — 176° erhalten wurde. Bei der Umkristallisation werden gelbe Mädeln erhalten· Der Schmelzpunkt beträgt dann 182-183°.

Stufe B: 5-Chior-3-(2_f6-öifliiorpli©Byl)-indol-2-oarbonitril

iiine Lösung von N—2—[2_f6—difluorbenzoyl)—%—chlor ]phonyl— glycinonitrii (2_s0 g) Im 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit einem großen'Überschuß ('* ml) Trifluoressigsüureanhydrid behandelt· Bie iliscliuiig wird h h lang am Rückfluß gehalten und das !,ostmssialtte! und der Überschuß der Ueak— tionsteilnehmer im Vakuum entfernt'· Der Rückstand wird zweimal mit trockenem Tetrahydrofuran behandelt und jedesmal zur Trockene gedampft« Endlich wird der Rückstand wieder in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit i g Hatriumhydrid ig in Mineralöl) behandelt»

Die Mischung wird 1 Ii lang am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt unä auf eine Mischung von Eis, Wasser und Chloroform gegossen. I)Ie organische Schicht wird abgetrennt, mit !fässer gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Filtration und Verdampfung wird eine halbfest© Substanz erhalten, welche duroli das Silikagel

ffofiltert wird und die Vorbindung gemäß diesem Beispiel

- 409827/11 3.3

- 19 -

rait einem Schmelzpunkt von 199-200° liefert»

Stufe C: 2—Aminomethyl—5—chlor—3—(2,6—difXmorphenyl)rindol

Diboran in Tetrahydrofuran (7 ml einer 1—molaren Lösung) wird einer Looting von 1 g {5₉h6 mMol) 5—Chlor—3— (2,6— difluorphenyl)indol-2-carbonitril in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird "bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann l/2 h am Rückfluß gehalten, sowie anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 5 ml 5N wässeriger Salzsäuro werden tropfenweise zugesetzt und die Mischung 20 min lang am Rückfluß gehalten» Die Mischung wird dann auf eine Mischung von Eis -trad wässerigen 10#igen Ammoniak gegossen_f und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Die ChIorofonasebicht'wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockene eingedampft. Bei einer Umlcristallisation aus Chloroform (unter Verwendung von Ilolzkohl©) ergibt«farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212-21**°,

Dei einer Endstufe entsprechend der von Beispiel 1 oder Deispiel 2 können die folgenden Verbindungen hergestellt worden:

, - 20 -

40.9827/1133

2-Aminomethyl-6-brom-5-chlor-3-pIienyl-indol (Fp. 162-163⁰C;

llydroolilorid Pp. 202-2(Vi⁰C ),

2-Arainoinethyl-5-clilor-3-(2,^-dichlorphenyl)-indol (Pp. 179-

180⁰G; Iiydrochlorid Fp. 195-196⁰C), 2-(l—AminoätIiyl)--6—brora-5—chlor—3—phenyl—indol (Fp. des Hydrochloride; 19O-2OO°C),

2-Aminomethyl-5,7-dichlor-3-(2,²i-dichlorphenyl)-indol (Fp. des Hydrochloridei 262-263⁰C), S-Aminomethyl—5,6—dichlor—3—(2,4—diohlorphenyl)—indol (Fp. 185-186°C),

2-Äminomethyl-5-chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-iMdol (Fp. 15Ί-

155⁰C),

2—Aniinomothyl—5-chlor—3—(2,^—dichlorphenyl)r6—liitro-rindol, 2-Aminomofchyl-6-chlor-3-(2,^-dichlorphonyl)-5-fluor-indol,

2-Aminomothyl-3-(2,^-diohlorphenyl)-5-jod-indol,

2-Arainoiaethyl-3-(2,^/i-dichlorphenyl)-5-trifluormethyl-indol,

2-Aminoniethyl-6-chlor-3-(2,^/i-diohlorphenyl)-indol,

2-Aminomethyl—5-chlor—3-(2,^/i-dichlorphenyl)-6—inethoxy—indol, 2-Arainomothyl-3-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-5-mothoxy-indol,

2-Arainomethyl-5-chlor-3-(3,^/i-diinethylphenyl)-indQl_r.

2-(2'-Aniinoäthyl)-5-chlor-3-(S-fluorphenyl)-indol, 2-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol und 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-3-pl»enyl-indol.

Zur Herstellung von 2-(l-Aminoäthyl)-6-l>rom-5~ohlor-3-phenylindol kann das O:rim der korrespondierenden 2-Aoetyl-Verlbindun/r mit Diboran im wesentlichen wie in Beispiel 2C beschrieben,

reduziert werden.

- 21 -

ff

409827/1133

Die Verbindungen der Formel I und ihre nichttoxischen
Säureadditionssalze können verwendet werden, um gewisse Arten raikrobieller Infektion zu behandeln« Weiterhin
können sio dazu dienen, eine weite Palette von Zubereitungen, z.B. medizinische, tiermedizinisohe, kosmetische und llahrungsmittelzubereitungen_s vor mikro"biellem Befall zu bowahrenj eine stabilisierende -Menge einer derartigen

Verbindung wird.'der Präparation^ deren Konservierung angestrebt wird j sugegobeiio

Dio 3'lnipfängliclikeit für einen Befall kann einfaoo
Standard in vivo und in vitro. Testversmclie bestimmt wer=» deiij, die den MikröMologen gut bekannt sinöo Den genannten Verbindungen gegenüber empfindlioSae Mikr©organise®η sind. Bakterien^ Pilze und Protozoen₀

Als Beispiele für empfindliche bakterielle Mikroorganismen' werden Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogeneö Co₅ Bacillus subtilis, Escheriohia coli und Pseudomonas
aeruginosa genannt. Empfindliche Pilze sind z.B. Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes und Saccharomyces cerovisiae. Empfindliche pathogene Protozoen sind z.B.
Trychomonas vaginalis und Entamoeba histolytica.

In den folgenden Tabellen I bis VII werden die Resultate von verschiedenen in vitro und in vivo Testversuohen be-

409827/113.3

züglioh, von 2—Aminoalkyl—3—phenyl—indolen der Formel I gegenüber verschiedenen Mikroorganismen, der Klassen Bakterien, Pilze und Protozoen wiedergegeben, und weiterhin werden Angaben über die Giftigkeit dieser 2—Amino— alley1-3-phenyl-indole gemacht. Die Versuche wurden mit den folgenden Vorbindungen durchgeführt:

Verbindung

A 2—Arainomethyl—5—chlor—3—(2—fluorphenyl)—indol

B 2—Aiainometliyl—5-chIor-°3—(2_D 6-dif luorphenyl )-=

G - 2-Cf-Ämi:

U 2—AEiaomettoyl—6—teom—5—Gh1®T—3—phenyl—indol

E 2-Aminomethyl-5-c!sior-3-(2₉ %-dioblorpIi<

indal

Alle Versuche wurden unter üblichen Bedingungen ausgeführt und (wenn notwendig) entsprechend bewertet· "MIC¹¹ bedeutet '^lindestinhibierungskonzentration"·

409827/1133

In vitro antibakteriell Wirksamkeit von 2-Aminoallcyl-3-plionyl· indole« der Formel I. Verdünnung in Mueller Hint on Agar bei oinom pH-Wert von 7,^.

MIC (mcg/ml) '

VerbJDduug

Organismus:	Proteus rettgeri	A	£	C	5	D	E
Staphylococcus aureus	mirabilis				5
209P	Proteüs vulgaris Napol	7.5	7-5	7.	0	. 3.0	3.0
Wood	Proteus morganii VaIz	3.0	7-5	7.	5	• 3.0	3.0
Zeigler	Pseudomonas aeruginosa	3.0	7.5	3.	5	3.0	0.8
Gray	• 8709	7.5	7-5	7.		3.0 :	. 3.0
59N	762	3.0	7.5	7.	5	3.0	3.0
Streptococcus pyogenes	.130				5
C	138	' 7.5	17.5	7.	O	3.0	3.0
27	Trav. 1	7.5	7.5	7.	5	3.0	3.0
Cruz	Salmonella ent. 1	3.0	3.0	3.	5	3.0	0.8
Enterococcus 373	CpNapo	7.5	7.5	7.		3.0	3.0
0928/72	B typhi *	7.5	17.5	.7.	5	3.0	.3.0
Escherichia coil	C, Oso		.		0
IO536	Cg Cuban	7.5	7-5	7-	0	' 3.0	3.0
157^-1		7.5	7.5	3.	0	3.0	3.0
777	3.0	7.5	' 3.	O		3.0
4195	3.0	7.5	3.	5		3.0
JR66	3.0	7.5	3.	0	3.0	3.0
Klebsiella ADI7	7.5	17.5	7.	0	3.0	7.5
AD22	7.5	7.5	3.	O	3.0	3.0
G369²»·	7.5	7.5	3.	0	3.0	3.0
3020	7.5	7.5	3.	5	3.0	3.0
121	7.5	17.5	3.	5	3.0	7.5
Proteus mirabilis Hard	17.5	17.5	7.		o;o	3.0
Pe ras	7.5	37.5	7.	5	. 3·ο	17.5
			5
17.5	17.5	7.	5	7.5	17.5
17.5	17.5	7.		.3.0	3.0
17.5	17.5	7.	5	'^: 3.0	17.5
			5
17.5	17-5	17.	5	7.5	7.5
17.5	I7.5	37.	5	17.5	17.5
17.5	I7.5	17.	5	I7.5	7.5
17.5	17.5	17.	5	7.5	17.5
17.5	17.5	17.	,0	7.5	17.5
7.5	7·5	7.	,0	3.0	3.0
3.0	7.5	3.	,0	. 3.0	3.0
7-5 '	7.5	3.	►0	3.0	3/0
7.5	7.5	3.		3.0	3.0
7.5	7-5	3.	3.0	3.0
409827	/t133

Tabelle II

co

GO GO,

Organismus

In vitro Tfi^ksanlceit von 2-Aminoal.lcyl—3-plienyl—inuolen der Pornel I gegen Aiiaerobierin /flüssigem ThioglycollatniGCiluin

MIC (mcg/ml) nach kS und 72 h

Verbindung

A B C - D

4872 48 72 48 72

48

-J co

72

* Bacteroides melaninogenicus	7.5	7.5	7.5	17.5	7.5	7-5	3.0	3.0	3	.0	3	.0
ⁿ fragilis	7.5	7.5	3.0	3.0	3.0	3.0	.75	.75		.75		.75
" corrodens	7.5	7.5	7.5	7.5	3.0	3.0	.75	.75		.75	3	.0
Eubacterium 1 en turn	17.5	17.5	17.5	17.5	7-5	7.5	.75	.75	3	.0	3	.0
Clostridium novyi	7.5	7.5	7.5	7.5	3.0	3.0	.75	.75		.75		.75
ⁿ ■ septicum	7-5.	7.5	3.0	3.0 .	3.0	3.0	•75.	.75		.75		.75
ⁿ hlstolyticum	7.5	7.5	• 7.5	7.5	3.0	3.0	•3	.3		.3		.3
Peptostreptococcus	3.0	3-0	3.0	3.0	3.0	3.0	.3	.3		.75		.75

In vitro Anti—Candida—Wirksamkeit von 2—Aminoalkyl-^—phenyl— indolo« dor Formel I. Verdünnungen in Sabouraud¹ soli em Dextrose

Agar. -

MIC (incg/ml) nach 48 h

Verbindung

Candida albicans

Burke Lusk

Blunden

Collins Merkel

Wisconsin Sparks Bevan Newcomb Kennedy Pannell Atkisson

Burnside Lehtman Fuleher Shurelli Frazier Boyer Sherod Bognay Johnson Gay .

Tyner Kennedy Bertrand Hons

75	75
75 .	75
75	75
75 .	75
75	75
75	75
75	75
75	150
75 .	150
75	150
57.5	57
57.5	75
75	75
75	75
75	150
75	75
75	150
75	75
75	75
75	150
75	150
75	75
75	150
75	150
75	75
75	150
75	150
75	150
75	150
75	75
75	150
75	150
75	150
75	150
75	150
75	150

75	.5	150	57.5
75		75	57.5
75		17.5	57.5
75		75	57.5
75	.5	75	57.5
75	.5	' 75	57*5
57		75	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
57		17.5	17.5
57	.5	17.5	57.5
75		75	17.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		75	y(.b
57		57.5	17.5
75		., 75	17.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		75	57.5
75		150	57.5
75		75	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		150	57.5
75		75	57.5
75	150	57.5
75	150	57.5
75	75	57.5
75	150	57.5
75	150	57.5
75	150	37.5

409827/1133

- 26 Tabelle IV

In vitro antifungale Wirksamkeit von 2-Aminoalkyl-3-phenylindolen dor Formol I gegen Dermatopliyten und Aapergillus. Vordltnnungen in Sabouraud¹scher Dextrose Drülie.

MIC (mcg/rol) nach 96 h

■	Fungi	Tricoderm sp.	A	Verbindung	C	D	E
Trichophyton ascoides	Microsporum nanum	17.5	B	7.5	7.5	7.5
discoides	Microsporum distortum	7.5	17.5	17.5	7.5	7.5
ferrugineum	Epidermophyton floccosum	7.5	17.5	17.5	17.5	7.5
gallinae	Aspergillus sp. No. 5	7-5	37.5	37.5	75.0	17.5
megninii	Aspergillus niger 6275	3.0	7.5	7.5	■3.0	3.0
mentagrophytes A		7.5	7.5	7.5	7.5	3.0
mentagrophyteS B	7.5	7-5	7.5	3.0	17.5
mentagrophytes C	7.5	7.5	3.0	3.0	17.5
mentagrophytes Young	7.5	7.5	7.5	7.5	3.0
mentagrophytes H377	7.5	7.5	17.5	7.5	7.5
rubrum Blehl	7.5	17.5	37.5	7.5	3.0
rubrum 3	7.5	17.5 '	17.5 ·	3.0	3.0
rubrum Haggerty	7.5	17.5	7.5	7.5	■3.0
rubrum 36O	7.5	- I7.5	.7.5	3.0	3.0
schoenleinii	17.5	17.5 -	17.5	7.5	3.0
schoenleinii 2	3.0	17.5	.5.0	7.5	3.0
soudanense	17.5	7.5	17.5	3.0	7.5
tonsurans	17.5	17.5	7·5	17.5	7.5
7.5	200.0	7.5	7.5	3.0
3.0	7.5	3.0	3.0	3.0
3.0	■ 17.5 ■	7.5	3.0	3.0
3.0	17.5	17.5	7.5	3.0
I7.5	17.5	17.5	" 17.5	17.5
17.5	37.5	17.5	17.5	17.5
37.5

- 27 -

409827/1133

- 27 Tabelle V

/Vkuto ToxizitUt von 2-AminoalIcyl—3-plienyl-indolen der Formel I bei Mäusen.

Akute

Vorbindung

A B C D E

I.P.

S. C.

Oral

250	850	etwa	*	etwa	> 1000
225	900 :	etwa	1000
100	600	> 1000
175	750	950
85		700

409827/1133

- 28 -

- 28 Tabelle VI

Wirkung von 2-Aminoalkyl-3-phenyl-indolen der Formel I ßogon topische Ϊ. mentagrophytes-Infektionen bei Meerschweinen.

Verbindung Konzentration

ty

1*

ty

I*

ty

I* ty

Unbchandelte Kontrolltiere

Durchschnittliche Durchschnittliche Anzahl von Tagen bis Summe der Schädizum Negativwerden _#gungswerte

Kulturen	Läsion	11.8	Tage 1-10
6.8	9.0	11.2	16.0
6.0	8.8	11.6	14.8
9.6	14.2	9.2	.20.0
5.0	7.2	13.0	10.0
12.4	' 14.4	10.0	25.0
5.6	7.4	. 11.6	11.8
>22	>22	11.8	29.2 -
6.2	8". 8	12.6	14.2
> 22	>22	11.6	34.2
6.6	9.2	15.2

> 22

>22

14.8

38.2

- 29 -

27/1133

Tabelle VII

In vitro mrfcitrichomonale Wirksamkeit von 2-Aminoalkyl-3-lihenyl-indolon der Formel I.

Minimale Menge (nicg/ml) zur Erreichung von

Verbindung 90% Unterdrückung 50$ Unterdrückung

Λ D C D E

hO	2h
75	32
38	30
38	20
28	14

40982 7/1133

Gemäß der Erfindung werden somit Zusammensetzungen vorgesehen, die als aktiven Wirkstoff, ein 2-Amiiioalkyl-3-phenyl—inuol der Formel I wie oben definiert oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen enthalten, zusammen mit einem geeigneten Träger, Exzipient oder Verdünnungsmittel ; unter der Voraussetzung, daß, im Falle Y und mindestens einer der Substituenten M und Z in der Vorbindung der Formel I Wasserstoff darstellen, und der Vräger Wasser und/oder ein allgemein gebräuchliches organisches Lösungsmittel ist, der Träger steril und pyrogon-J'rei ist.

In soinor Funktion als aktiver Wirkstoff kann die Vorbindung dor Formol I oder ein Salz davon vorwendet werden, um den Trägerstoff gegenüber mikrobiollom Befall zu schützen; beispielsweise kann der Trägorstoff Papier, Leder, fotografische Emulsion, Segeltuch oder Seilmnterial sein. Wenn dae Salz nichttoxisch ist, kann der Trägerstoff auch ein Nahrungsmittel, ein Nahrungsmittelzusatz oder eine IJahrungsmittelergänzung, bzw. eine medizinische oder kosmetische Zusammensetzung sein. Derartige medizinische oder kosmetische Zusammensetzungen können üblicherweise in flüssiger Form vorliegen, z.B. als Lotionen, Cremen, Salben, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolzusammensetzungen.

Wenn sio als Konservierungsmittel eingesetzt werden, worden

£09827/ 1133

- 31 -

0Jo Verbindungen der Formel I oder ihre Salze Vorzügewqiso i)i dio zu konservierende Zusammensetzung in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-$, insbesondere von 0,1 Ms

0,5 Gew.— #., eingebracht. " "

Die Verbindungen der Formol I und ihre nichttoxisehen Säureadditionsoalzo .können als solche in der Medizin als antiniikrobielle Wirkstoffe verwendet werden», und können so als pharmazeutische Zusammensetzung, formuliert werden, die mindestens eine dieser Verbindungen oder Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder iüxzipient enthalten. Eine derartige Zusammensetzung kann beispielsweise in Form von geformten Produkten, insbesondere Bosierungseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Drageos, Pastillen od,er Suppositorien (insbesondere Vaginalsupposltorien) vorliegen. Derartige Zusammensetzungen können zur Injektion bestimmt acin und deshalb als Trügorstoff eine "sterile, pyrogonfroie injizierbaro Flüssigkeit aufweisen. Injizierbare Zusammensetzungen werden gewöhnlieh in Form von Dosierungseinheiten vorliegen; die verschiedenen Dosierungsoinheiten, die gowöhnlich erwähnt werden, enthalten von 2 bis 100 mg, vorzugsweise von 5 bis 50 mg, einer Verbindung der Formol I oder eines nielrttoxisehen Säureadditionssalzes davon.

409827/1133 - 32 -

die von den oben erwähnten Dosiorungseinheiten verschieden sind, sind Pulver, Granulate, Lösungen, Suspensionen,

Elixiere odor Aerosole. Beispiele ftir Zusammensetzungen zur topisclien Anwendungen sind Salben, Cremen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Gels, Shampoos, Seifen oder Stäubepulver. Die Zusammensetzungen können insbesondere auf eine Anwendung in der Augenheilkunde, Ohrenheilkunde und Nasenheilkunde abgestimmt sein. Derartige Zusammensetzungen werden gewöhnlich auf Standardträgor— stoffen aufgobaut, beispielsweise aus pharmazeutisch akzeptablen vdgetabilisohen Ölen, pharmazeutisch akzeptablen FolyalkylcMirlykolon, Isopropanol, Gelatine, Benzylalkohol, Gummiarton, Glyzerin, Petrolatum, Konservierungsmitteln, Stärke, Zucker wie Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Aorosoltreib3toffe wie Chlorfluoralkano, und Farbstoffe, Goschmacksstoffo, Süßstoffe, Verdicker, Suspendierungshilfen, Disporgatoren, Emulgatoren, Netzmittel, Stabilisatoren und-Puffern.

Die Zusammensetzung kann auch die Form von Tierfutter, Tierfutterzusätzen oder Tierfutterergänzungsstoffen haben.

Zusammensetzungen, in denen der Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz davon ist, enthalten vorzugsweise von 0,5 bis iO% dieser Verbindung,

- 33 409827/113-3

Ein geeigneter parcnteraler Dosierungsbereich·für die Verbindungen der Formel I und für nichttoxische Säure— additionssalze davon liegt etwa bei 2 bis 10 mg/lcg und Tag. Die Verbindungen der Formol I und ihre nichttoxisohen Säureadditionssalze können als der einzige Wirkstoff in Dosierungsform gebracht werden, oder zusammen mit anderen Y/irkstoffon verwendet werden, um das therapeutische Spektrum auszudehnen.

Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für pharmazeutische Zusamineiisotzungen, die 2-Aminoallcyl-indole gemäß der Erfindung beinhalten; der angeführte Wirkstoff kann aber durch eine andere νβΓΜηαμη^ der Formel I oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz davon ersetzt werden, beispielsweise durch Verbindung D ,odor E oder insbesondere durch Verbindung B aus den obigen Versuchen.

Formulierung 1

■>

Topisch anzuwendende. Promo pro

2-Aminomethyl-5-ohlor-3-phenyl-indol äthoxierter Cotyl/Stearyl Alkohol Cetyl Alkohol

Stoaryl Alkohol

Potrolatum

Mineralöl

l*uffer,ausreichende Menge —..

Konservierungsmittel,ausreichende Menge — Gereinigtes T/asser ad ^q g g 2 7 / 1 1 3 3 1,0 kg

10	g - 100 g
20	g
35	g
35	g
200	g
50	g

Dor Cetylalkohol, Stoarylalkohol, der üthoxylierte Cetyl/ Stearyl—Alkohol, das Petrolatum und das Mineralöl werden in ein geeignetes Miscbgefäß eingebracht. Es wird auf 8O⁰C erhitzt, um die Mischung zum Schmelzen zu bringen. Dann wird gemischt. Dann werden die Konservierungsstoffe, die Puffer und das 2—Amxnomethyl—5—chlor—3—phenyl—indol in etwa 95$ des gereinigten Wassers, das in einem geeigneten Mischgefäß auf 80°C erhitzt worden war, zugegeben. Dann wird gemischt. Sodann wird die geschmolzene l/achsphase zur wässerigen Phase gegeben und gemischt,' während das Ganze auf etwa 40⁰C abgekühlt v/ird. Endlich wird genügend gereinigtes Wasser zugegeben, um auf ein Gewicht von 1 kg zu kommen. Es wird gemischt, bis die Mi so hung abgekühlt ist.

Formulierung 2

Topisch anzuwendende Salbe . pro kg 2~Aminomethyl-5-ehlor—3-(2-fluor- "^:

phenyl)-indol 10 g - 100 g

weißes Petrolatum ad 1,0 kg

Das Petrolatum wird geschmolzen und in einem geeigneten Mischgofäß auf 50°C erhitzt. Ein Anteil des geschmolzenen Petrolatums wird entnommen und damit eine Auf so1<t ⁵>riniung des 2-Aminomothyl-5-ohlor-3-(2-fluorphenyl)-indols hor-

409827/1133

gestellt. Diese Aufschlämmung wird durcn eine geeignete Collid-Mühlo geschickt und vermählen, Ms eine, gleichmäßige Dispersion erhalten wird. Die vermahlene Aufschlämmung wird dom Rest des geschmolzenen Petrolatums zugesetzt und gemischt, tiis das Ganze abgekühlt 1st.

Formulierung 3

Ot öl o/r i sch a.nzuwondonäe Suspension 2-Aminomothyl-5-chlor-3-(2-fluorphonyl)-indol

Cotylpyridiniumchlorid, IiP Glyoeryltriacetnt
Polyätliylcnglycol 200 q.s· ad

Formulierung 4* Vaginaltaoletten

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)—indol

Lactosehydrat, ImpalpaMes Pulver USP Na triumlaurylsulfat
Polyvinylpyrrolidon
Maisstärko, Nahrungsmittelreinheit Magnesiumstearot

mg/ml

5 *"

0,20 .880,0 1,0 ml

mg/^?al>lette mg/Tahletto

10	,0 ι	·' 5,
772	,0	777,
20	,0	20,
hO	,0	40,
150	,0	150,
8	λ£	8,

mg 1000 mg

- 36-

A09 827/1133

Foi-muliorung 5

Intramuscular odor subcutan

7.U i.n.j i/,:i.oronclos Öl m fr/ml

2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-v£ luor-

phcnyl)—indol IO — 50

Aluminiummonostearat, USP 20,0

Scsomöl, wärmobehandolt, USP cj.s. ad 1,0 ml

Die folßondoii Formulierungen 6 toie 8 verdeutlichen Zusammensetzungen, die mit einem 2-Ainin.ometliyl—3—plionyl—iiidol der Formel I konserviert sind?

Formulierung 6

Lotion mg/ml

Letametliasonvalerat I₉ 22 ".-Aminoriiothyl—5-öhlor-3-(2~f luor— .

phenyl)-indol HOL · i,00

Mineralöl, USP 19,50

Diätliylenglycolmonostearat S»E_e 6_Ä5O

Cotostearylalkoliol 6,50

Lanbritol-1/aclis 9,30

Glycerin, USP 50,00

Isopropanol 65,00

Zitronensäure 0,08

Gereinigtes Wasser, USP, ad 1,00 ml

- 37 409 ü 27/ Ί Ί 3'3

BAD ORIGINAL

Formulierung 7

Intramuscular odor intravenös

vorabroiohbare Lösung mg/ml

Gentamicin (als Sulfat) -ΆΟ,Ο

liatriumbisulfit, USP 3,2

i/inatriumsalz von ill/DA, USP 0,1 2—Aminomethyl—5-chlor—5-(2—fluor—

plionyl)—indol (als llydrochlorid) 1—3

Wasser zur Injektion q.s. ad 1,0 ml

Formulierung 8 ·

Aero s öl—Konzontrat . mg/g

Megaloiiiicin A, Phosphat · 20,0 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-fluor-

phenyl)—indol 1,0

Flüssige AT)sorptionsl)ase 90,0

Stearinsäure ' 25,0

Glycerylmonostearat ^ 25»0

Isopi-öpylmyristat ^ 50,0

Glycerin, USP . . ~ -iOO,O

Alkohol SD ^tO 80,0

Triäthanolamin .' 10,0

Gereinigtes Wasser, USP, ad 1,0 g

Liese Zusammensetzung wird in einem Aerosol-Behälter ab- ■ gefüllt, zusammen mit üblichen Polyfluoralkantreibmitteln.

- 38 409827/1133

Claims

worin Alk eine zweiwertige gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropyliden- oder Cyclopropylengruppe; X ein Halogenatom oder eine Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, Y ein Wasserstoff- oder Ilalogcnatom, jedoch ein Ifalogenatom, wenn X die Nitrogruppe ist, M ein Wasserstoff- oder: Halogenatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro- oder Methylgruppe ist, wobei Y ein Halogenatom ist, und X an der 5-Stellung steht, wenn mindestens einer der Substituenten M und Z ein Wasserstoffatom ist; sowie von deren Säureadditionssalzen; wobei bei diesem Verfahren entweder a) eine Verbindung der Formel

- 59 -

40982 7/1133

360713

(in)

worin 1·ί, X, Y und K wie oben definiert sind, Pg ein Uassorstoffatom oder eine Schutzgruppe ist und Q oine (iruppe bedeutet, die direkt zu — Alk. IUi₀/ist', worin Alk v/io oben angegeben definiert ist, reduziert wird; oder

T)) aus einer Vorbindung der Formel

Alk.NR⁵R

5*6

worin It ein Wasserstoffatom odor eine Amino—IJlockierungs

r β
gruppe ist, Il und It Wasserstoff atone oder Amino— jJlockierungsgruppen sind oder zusammen eine oinzige Amino-Bloclciorungsgruppo bilden, mindestens einer der Subntituentcn It , lt^J und ii eine Amino-Bloclcierungsgruppo

U 0 9 B -- 7 / ι 1 3 3

BAD ORiGINAU

ist, und M,Alk, X, Y und Z obige Bedeutung haben, die Amino-Blockierungsgruppe oder -gruppen entfernt werden; und das erhaltene 2-Aminoalkyl-3-pnenyl-indol der oben angegebenen Formel I als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes davon isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel

worin M, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert; sind, und Pg ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, sowie Q eine direkt zu -Alk.NHg reduzierbare Gruppe bedeutet, worin Alk wie in Anspruch 1 definiert ist,

4 0 9 8 2 7/113 3

reduziert wird; und das erhaltene 2-Aminoalkyl-3-phenyl-indol der in Anspruch 1 angegebenen Formel I als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes davon isoliert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatom darstellt und'Q eine Cyano-, Cyanomethyl-, i-Cyanoäthyl- oder 2-Cyanoäthylgruppe bedeutet, und die Re-

duktion mittels eines Borhydrides oder eines komplexen Metallhydrides oder elektrolytisch, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

k» Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatom darstellt und Q eine Cyano-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoäthyl- oder 2-Cyanoäthylgruppe bedeutet, und die Reduktion mittels Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid oder Kalzium borhydrid oder Natriumborhydrid in Anwesenheit von Bortrifluorid oder von Aluminiumchlorid in Gegenwärt' eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch h, wobei das Lösungsmittel ein Atherlösungsmittel ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche k bis 6, wobei die

Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis

409827/1133 " -4

hinauf zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.

8, Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatom bedeutet und Q eine Carbamoyl—, Carbamoylmethyl—, 1-Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyl—, Thiocarbamoyl-, Thiocarbamoyl· methyl-, l-Thiocarbamoyläthyl— oder 2-Thiocarbamoyläthylgruppe bedeutet, und die Reduktion mittels eines komplexen Metallhydrids, oder Borhydrids, oder einem Alkalimetall und einem Alkohol, oder elektrolytisch, oder katalytisch, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird,

9. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatora und Q eine Carbamoyl—, Carbamoylmethyl—, 1—Carbamoyläthyl-, 2-Carbamoyläthyl-, Thiocarbamoyl—, Thiocarbamoylraethyl-, l-Thiocarbamoyläthyl- oder 2—Thiocarbamoyläthylgruppe bedeutet, und die Reduktion mittels Diboran, oder Lithiumaluminiutnhydrid, oder Kalziumborhydrid, oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid oder Aluminium-Chlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Lösungsmittel ein Ätherlösungsmittel ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran ist.

- 43 - ■ 409827/1.133

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis Ii, vrobei die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bia_v hinauf zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatom und Q eine Nitroalkylgruppe -Alk.NO_, worin Alk wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine 2-Nitrovinyl-, " 2-Nitro-i-propenyl-, 3-Nitroallyl- oder 2-Nitro-i-methylvinylgruppe bedeutet, und die Reduktion mittßls eines komplexen Metallhydrids oder katalytisch oder mittels eines Alkalimetalle und eines Alkohols durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Pg ein Wasserstoffatom darstellt und Q eine Nitroalkylgruppe —Alk.NO«» worin Alk wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine 2-Nitrovinyl—, 2-Nitro-i—propenyl—, 3-Nitroallyl- oder 2-Nitro-l—methyl-, vinylgruppe bedeutet, und die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs-

mittels durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Lösungsmittel ein Ätherlösungsmittel ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran ist.

17."Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis l6, wobei die

Reaktion bei einer Temperatur von.Raumtemperatur bis

40 9 827/1133 - 44 -

hinauf zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt ^

18. Verfahren nach Anspruch 2, worin Pg ein Wasserstoffatom und Q eine Iminoalkylgruppe -CR:NQ ist, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Q ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet, und wobei die Reduktion mittels eines Borhydrids oder eines Alkalimetallamalgams in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 2, worin Pg ein WasscrstoII-atom und Q eine Iminoalkylgruppe — CIt:NQ bedeutet, worin Π wie in Anspruch ^definiert ist und Q ein Wasserstof fatoni oder eine Gruppe OR bedeutet, worin R ein Wasserstoll'atoui oder cine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet, und wobei die Reduktion mittels Diboran in einem inortcn organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

20. Vorfahren nach Anspruch 2, worin Pg ein Wasserstoffatom und Q eine Iminoalkylgruppe -CR:NQ bedeutet, worin R wie in Anspruch 1ß definiert ist und Q ein

1 1

Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR ist, worin R

ein Wasserstoflatora oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl gruppe oder eine Acylgruppe ist, und wobei die Reduktion

409827/1133 - 45 -

mittels Natriumamalgam in einem Puffer bei pH 5 bis 6 durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei der pH-Wert bei 5,3 bis 5,5 liegt.

Verfahren nach Anspruch 2, wobei ein Ketimin'der For» mel III in Anspruch 2, worin- Pg ein Wasserstoffatom und Q die Gruppe' ~CR:NII bedeutet, worin E'wie -in Anspruch lB definiert ist, mit Ameisensäure und/oder Animonium'foriuiat reduziert wird₀ .

23ο Verfahren nach Anspruch I₅, worin eiwe Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel III _p woria- M₉ X₉ Y und Z wie in Anspruch i definiert sindp Pg.ein Wasser— stoffatom und Q eine Gruppe ==CO_eR bede«tet_s worin R wie in Anspruch M definiert ist, mit Ammooiumfornsiat reduziert wird» ...

2k, Verfahren nach Anspruch 23, wobei mindestens zwei äquivalente Ammoniuinformiat verwendet werden.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24,- wobei das erhaltene N-Formyl-^-aininoalkyl^-phenyl-indol zum freien Arain hydrolysiert wird.

409827/1133 =■ 46 -

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Hydrolyse

iiiiLLeIs verdünnter Mineralsäure durchgeführt· wird.

27. Verfahren nach Anspruch 2, wobei weder X noch Z eine Nitrogruppe bedeutet, Pg ein Wasserstoffatöra und Q die Gruppe —CR:NQ bedeutet, worin R wie in Anspruch

1 2 V

definiert ist und-Q eine Aminogruppo NR R bedeutet,

ο
worin R ein Wasserstoffatoca oder eine niedere Allcylgruppe und E ein Wasserstoff atom oder eine" niedere Alkyl-,Aralkyl-, Aryl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und wobei die RettalrfciOB mittels Ziran und Mineralsäure oder ΖΪΗΠ-II—chips-id uaö. Salzsäure durchgeführt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Mineralsäure Salzsäure ist,

29. Verfahren nach Anspruch I₉ wobei die Araiho-Blqckierungsgruppe oder —gruppen aus einer Verbindung der Formel

Z AIk-NR⁵R^

409827/1133 - Ί7 -

worin M,Alk, X-, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind "und II¹ oiu Wasserstoffatom oder eine Aminonioekierungsgruppe, R^ und R Wasserstoffatome odor Aniino-Blockiorungsgruppen sind oder zusammen eine einzige Amino—Floekierungsgruppe bilden, und wobei mindestens einer der Substitucnten R¹, R und Il eine Amino—Blockierung'sgruppe bedeutet, entfernt werden und das erhaltene 2—Aminoalkyl-3-phenyl-indol der in Anspruch 1 angegebenen Formel I als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung isoliert wird.

30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Amino-Blockierungs gruppen Aeylgruppen sind.

31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die Aeylgruppen durch Hydrolyse entfernt werden.

32, Vorfahi*en nach Anspruch 31, wobei die Aeylgruppen durch .saure Hydrolyse entfernt werden.

33, Verfahren nach Anspruch 32, wobei die Aeylgruppen ausfiewählt sind aus der Gruppe enthaltend Formyl-, Acetyl-, Bcnzoyl-, Carbanioyl-, Benzyloxycarbonyl- und Phthaloylgruppon, wobei die letztgenannte Gruppe durch R^J und R zusammen dargestellt wird.

409827/1133 -^₈-

3>i, Verfahren nach Anspruch 30, wobei mindestens einer der Subs titucn Leu R¹, R^ und R eine ßenzyloxycarbonylgruppo ist, die durch milde katalytisch^ Hydrierung entfernt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 32, wobei R und R^ Wasserstoffatonie sind und R eine Foriuylgruppe ist.

36. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Verbindung der Formel IV ein Isocyanat der Formel

,(IVA) Z

Alk.NCO

bedeutet, worin M,Alk, X, Y und Z wie in Anspruch' 1 definiert sind und R¹ ein Wasserstoffatom oder cine Acylgruppe bedeutet, und mit verdünntem Alkali oder verdünnter Mineralsäure hydrolysiert wird.

37. Verfahren nach Anspruch 36, wobei R* ein Wasserstoffatom ist.

- 49 409827/1133

38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei die Verbindung der Formel IVA in situ beim Hofmann—Abbau des unsubsti— . Luierlon- Amids der Säure der Formel

.M .

,(IVB)

worin M,Alk, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mittels Brom und verdünnter Natriuuiliydroxidlösung, oder Natriumhypobromid oder -hypochlorid gebildet wird, und durch einen Überschuß von Natriumhydroxid zu der Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I hydrolysiert wird.

39. Verfahren nach Anspruch 37, wobei die Verbindung der Formel IVA in situ beim Curtius-Abbau des Hydrazide der Säure der in Anspruch 38 definierten Formel IVB mittels Natriumnitrit und Salzsäure gebildet wird, und mittels eines Überschusses von Salzsäure in die Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I hydrolysiert wird.

hO. Verfahren nach Anspruch. 37* wobei die Verbindung der

409827/1133 BAD ORIGINAL

50 -

Formel· IVA in situ beim Abbau vom Schmidt-Typ einer Säure der in Anspruch 38 definierten Formel IVB oder eines Chlorids davon mit Natriuiuaeyd und Salzsäure oder Schwefelsäure gebildet wird, und durch einen Überschuß von Säure in die Verbindung der in Anspruch definierten Formel I hydrolysiert wird.

^Jii. Verfahren nach einem der vorhergehenden Aneprüche, wobei das 2-Aminoalkyl-3-pb.enyl-indol der Formel I in Form der freien Base isoliert wird»

h2. Verfahren nach einem der Ansprüche V bis hO, wobei das 2-Aminoalkyl-3-phenyX-indol der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird.

Ί3. Verfahren nach Anspruch Ί2, wobei das Salz ein nichttoxisches Salz ist.

Vi. Verfahren nach Anspruch 43, wobei das Salz mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Ccrnsteinsäure gebildet wird.

h^rj. Verfahren nach Anspruch i, im wesentlichen wie oben beschrieben.

- 51 409827/1133

BAD ORIGINAL

^;i6. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I und Siiuroadditionssalze davon, hergestellt nach einem Verjähren nach einem der vorhergehenden Ansprüche. ·

, 2-Ai:iinoalkyl-3-phenyl—indole der Formel

Alk.NH₂

worin Alk eine zweiwertige gesättigte acyclische Kohlenwassers^offgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropyliden- oder Cyclopropylengruppe, X ein Halogenatoitt oder eine Nitro—, Methoxy— oder Trifluormethylgruppe, Y ein Wasserstoff-oder Halogenatom, jedoch ein Halogenatom, wenn X die Nitrogruppe ist, M ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl— oder Trifluormethylgruppe, und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro— oder Methylgruppe ist, wobei Y ein Halogenatom bedeutet und X in 5-Stellung steht, wenn mindestens einer der Substituenten M und Z ein Wasserstoffatom ist, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

. 2-Aminoalkyl-3-phenyl-indole nach Anspruch k"7 mit der ^Formel 409 827/1133

II

worin X oin Hal ogenatom oder eine Trif luorinethylgruppo, Y oin Wasserstoff-, Brom- oder Chloratoiu, IV ein Wasserst offatom oder eine Methylgruppo ist, und einer der Substituenten M und Z ein 2-KIuor- oder 2-Chloratoni und der andere ein V/asserstoif- oder Ilalogenatoin oder

methyl
eine Nitro- oder Trifluo^ruppe ist, und die Säureadditionssalzc dieser Verbindungen.

49. Verbindungen nach Anspruch 48, wobei Y ein Wasserstoffa L oin, It ein Wasserstoff atom, einer dor Subs ti tuen ten M und Z oin 2-Fluoratoin und das andere ein Ilalpgonatoni oder cine Nitro— oder Trifluorinethylgruppe ist, und die nichttoxischen Saurcadditionssalze dieser Verbindungen.

30. Verbindungen und Salze nach Anspruch 49, wobei X ein Ohloratoni ist.

51. Verbindungen nach Anspruch 48, wobei die M,Z-substituierte Phenylgruppe eine 2,6-Difluorphenyl— oder 2,4—Dichlorphcnylgruppe ist, und die nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen-,·

k 0 9 8 7 7 / 1 1 3 3

BAD ORIGINAL

- 53 -

52. Verbindungen- nach Anspruch h8, wobei Y Brom oder Chlor, M ein 2-Fluoratom und Z ein Wasserstoff atom ist, und flio nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

5*5. 2-AminoH]ethyl-5-chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-indol.

ί _i ·

5'i. 2-Aiiiinoniethyl-6-bram-5-chlor-3-phenyl-indol.

55. 2-Aniinomethyl-5-chlqr-3-(2,4-dichlorphenyl)-indol

56. 2—(i-Aniinoäthyl)-6-bron]-5-chlor-3-phenyl-indol.

57. 2-Aniinoniethyl-5,7-dichlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-indol.

58. 2-Aminomethyl-5,6-diehlor-3-(2,^/t-dichlorphenyl)-indol.

59. 2-Aininomethyl-5-chlor-3-(3>ⁱi-dichlorphenyl)—indpl.

60. 2-Aminoraethyl-5-chlor-3-(2,4~dichlorphenyl)-6-nitro-indol. Gl, 2-Aiiiinomethyl-o-chlor—3—(2,4t—dichlorphenyl)— 5-fluor-indol.

62. 2-Aiiiin 0111 ethyl-3-(2, ^-dichlorphenyl)-5-j ο d-indol.

63. 2-AniinoHiethyl-3-(2,^-dichlorphenyl)-5-trifluorniethyl-indol.

4 0 9 0 2 7/1133 ' " ^5k "

»j'i. 2-Aiiiinoinothvl -6-chlor-3»(2,^-dichlorphonyl )-indol .

G^r>. 2—Aniinomolhyl—5—chlor—3—(2 , ^-dichlorphcnyl )—6-111 e lh oxy—in do 1

66. 2-Amin0111 c Lhy 1.-3-(2-chlor-6-mglhyl-phenyl )-3*-!iic lhoxy-i.ndo 1

67. 2-Am in oni ethyl .-5-ohl or-3-( 3 »'l-diin ethyl phony 1 )-indol .

60. Din Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate mid Succinate der Verbindungen der Ansprüche 53 his 67.

69. Zusaiumensctzun^, die als wirksamen Bestandteil ein 2-Aininoalkyl-3-phenyl-indol der Formel

(D

IJ

¹J¹ Alk. NH₂ H

worin Alk eine zweiwertige gesättigte acyclische' Kohlenwasseretof!gruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropyliden- oder Cyclopropylengruppe, X ein Halogenatom oder eine Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, M ein Wasserstoffoder Ilalogenatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, und Z ein Wasserstoff- oder Halogeoatom oder eine Nitro-, oder

- 55 -

4 0 9 8 2 7/1133

Methyl gruppe ist., wobei Y ein Ilalogenatoni ist, wenn X cine Nitrogruppe ist, oder ein Säurcadditionssalz . dieser Vorbindung, zusammen mit einem geeigneten Trägers toi'Γ , Kxzipicnt oder Verdünnungsmittel enthält,

und mit der Maügabc, daß, im Falle Y/mindestens einer der Sub:; 1 i tuen ten M und Z Wassers toffa tome darstellen, und d(;r Trägers toll Wasser und/oder ein übliches organisches Lösungsmittel ist, der Trägerstoff steril und pyrogenfrei ist.

70. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 69» wobei der Träger ••mittels des 2-Aininoalkyl-3-pncnyl-indols -oder eines Salzes davon als Konservierungsmittel gegenüber inikrobiöllern Befall geschützt ist«,

71. Zusammensetzung nach Anspruch 70, wobei der Trägerstoff Papier, Leder, fotografische Emulsion, .Zeltleinwand oder Seilniaterial ist.

72. Zu saniin en setzung nach Anspruch 70, wobei der Trägerstoff ein Nahrungsmittel, ein Nahrungsmittelzusatz oder eine Nahrungsmittelergänzung ist, und das Konservierungsmittel eine Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz dieser Verbindung ist.

73. Zusammensetzung nach Anspruch 70, wobei der Trägerstoff

4 03827/1133 _rr

- 56 -

BAD ORIGINAL

cine medizinische oder kosmetische Präparation ist, Htnl da;; Koiiücrvicruiiiiiiiiii 11el eine Verbindung der in Anspruch 6^C) definierten Formel I oder ein nicht— toxisches Saureadditionssalz davon ist,

7'i. Zusammensetzung nach Anspruch 73» wobei die medizinische oder.kosmetische Präparation in flüssiger Form vorliegt.

75. Zusammensetzung nach Anspruch 7^li, wobei die medizi— nische oder kosmetische Präparation eine Lotion, Creme, Salbe, Lösung, Suspension oder Aerosolpräparation ist.

76. Zusammensetzung nach einem der· Ansprüche 70 bis 75» die von 0,05 his 1 Gew.-% einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung enthält.

77. Zusammensetzung nach Anspruch 76, die von 0,1 bis 0,5 Gew.-% einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung cn thäl t.

78. Zusammensetzung nach Anspruch 69, dio als pharmazeutisch

- 57 -

4098 :> 7/1133 BAD ORiGiNAt

wirksamen Bestand teil ein 2-Aminoalkyl-3-phcnyl-indol der in Anspruch 69 definierten Formel I oder· ein iiich btoxisclics- Säurcadditionssalz dieser Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trä'gerstoff oder Exzipient enthält.

79. Zusammensetzung naöh Anspruch 78 in Form eines geformten Produktes.

80. Zusammensetzung nach Anspruch 79 in Form einer Dosierungseinheit.

81. Zusammensetzung nach Anspruch 80 in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Dragees, Pastillen oder Suppositoricn.

82. Zusammensetzung nach Anspruch 78, die als Träger eine sterile pyrogenfreie in j iz.i erbare Flüssigkeit aufweist.

83. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 80 bis 82 in Forin von Dosierungseinheiten, wobei jede dieser Dosicrungiicinnci ten von 2 bis 100 mg einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes dieser Verbindung enthält.

40982 7/1133 . . _fifi

- 5b -

- 58 ~ 7360713

S^;i. £usamm'enselzun<r nach Anspruch 83» worin jede DosicrurigHcinhci t von 5 bis 50 »ng einer Verbindung der in Anspruch G⁽) derinierfccn Formel I oder eines nicht— toxi.sohon Sünrcadditionssalzos dieser Verbindung enthält.

85. Zusammensetzung nach Anspruch 78 in Form eines Tier~ Futters, eines Tierfutterzusatzes oder einer Tier— Tuttercrgänzung.

86. Zusammensetzung nach Anspruch 78, die als Trägers to ff üiindestens einen Bestandteil aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend pharmazeutisch annehmbare vegetabilische Öle, pharmazeutisch annehmbare Polyalkylenglylcole, Isopropanol-, Gelatine, Benzylalkohol, Glyzerin, Petrolatum, Guimniarten, Konservierungsmittel, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiucistearat, Aerosol— treibmittel, und Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Suspendierungsinittel, Dispersionsmittel, Eniulgierungsmittel, Netzmittel, Stabilisierungsmittel und Pufferungsmittel.

67. Zusammensetzung nach Anspruch 86 in Form einer Salbe, Creme, Lotion, Lösung, Aerosol, Gel, Suspension, Shampoo, Seife oder Stäubepulver, zur topisclien Anwendung.

- 50 -

409827/1133

fiii. Zus aminenSetzung nach Anspruch 86 in Form eines Pulvers, Granulats, Lösung, Suspension, Elixiers oder Aerosol.s, /Air oralen Anwendung.

i-,<). Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7·¹· his S8_S die von 0,5 bis 10 Gew.—/« einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel. I, oder ein nicht toxisches Säurcadditionssa]ζ dieser Verbindung enthält,

90. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 69 bis 89_S wobei das' 2-Aminoalkyl-3-phcnyl-indol gemäß einem der Ansprüche 48 bis 68 definiert ist»

91. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 69 bis 89» wobei das 2—Aminoalkyl—3—phenyl—indol gemäß dem Anspruch ^9 oder 50 definiert ist.

92. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 70 bis,77 _f wobei das 2-Aininoalkyl-3-phenyl-indol 2-Ainin oni ethyl-5-chlor-3-(2,*i-dichlorphenyl)-indol oder 2-Aniinomethyl-5-ehlor-3-(2-fluorphonyl)-indol oder ein Sänrcadditionssalz dieser Verbindungen ist.

93. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 78 bis 89, wobei daa 2-Aminoalkyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-indol, 2-Arainomethyl-5-chlor-

- 60 -409 «27/ 1 1 3-3

BAD ORIGINAL

7360713

3-(2,6-difluorphenyl)-indol, 2-(l-Aminoäthyl)-5-chlor-3-phcnyl-indol, 2-Aminomethyl-6-brom-5-chlor-3-phenyl-indol oder 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(2 , Ί-dichlorphGnyl)-indol, odor ein nichttoxisches Saureadditionssalz einer dieser Verbindungen ist.

9'i. Zusammensetzung nach Anspruch 69, im wesentlichen wie oben beschrieben.

95. Zusammensetzung nach Anspruch 69, im wesentlichen wie oben beschrieben in einem der Formulierungsbeispiele.

96. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 78 bis 95> wobei eine Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz dieser Verbindung in eine neue Form gebracht wird, die-zur pharmazeutischen Anwendung geeignet ist.

97. Verfahren nach Anspruch 96, wobei eine Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder ein nichttoxischos Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff oder Exzipiont zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemischt wird; mit der Maßgabe, daß

409827/1133 - 61 -

iij] Falle Y und mindestens einer der Substitueuten
M und Z Wassers toffatoino bedeuten, und der TrägcrsLoir Wasser und/oder ein übliches organisches Lei-.sungsnii t tcl ist, der Trägerstoff steril und pyrogen-Irei ist.

98. Verfahret] zur Konservierung einer Zusammensetzung
/-i og on üb or liiilcrobicllein Befall, wobei in diese Zusammen se tzuug eine wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder eines Säurcadditionssalzes dieser Verbindung,eingebracht wird.

99. Zusammensetzung, die gegenüber mikrobiollera Befall durch eine Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder durch ein Säureadditionssalz dieser Verbindung konserviert ist.

100. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung als Konservierungsmittel gegen
niikrobiellcm Befall.

101. Die neue industrielle Anwendung der 2-Aminoalkyl-3-phe.nyl-indole der in Anspruch 69 definierten Formel I und ihrer Säureadditionssalze als Konservierungsmittel.

409ö27/ 1 133

BADORIQiNAl.

102. Vorfahren, hoi dom cine Verbindung der in .Anspruch 69 definierten Formel I, oder ein Säurcadditionssalz dieser Verbindung durch ein Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis ²*5 hergestellt wird, wobei Q, R, X, Y und Z wie in Anspruch 69 definiert sind, und wobei diese Verbindung oder Salz in die Form einer Zusammensetzung gebracht wird.

103. Verfahren zum Hervorrufen einer anfciniikrobicllen Wirkung in einem Tier oder in einen Menschen, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 69 definierten Formel I, oder ein nicht toxisches Säureadditionssalz dieser Verbindung diesem Lebewesen verabreicht wird.

10Ί. Jede neue Verbindung, Zusammensetzungj jedes Verfahren und jede Methode wie vorstehend geoffenbart.

4098 27/1133