DE2345951C2 - 1-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Zubereitung - Google Patents
1-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische ZubereitungInfo
- Publication number
- DE2345951C2 DE2345951C2 DE2345951A DE2345951A DE2345951C2 DE 2345951 C2 DE2345951 C2 DE 2345951C2 DE 2345951 A DE2345951 A DE 2345951A DE 2345951 A DE2345951 A DE 2345951A DE 2345951 C2 DE2345951 C2 DE 2345951C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- urea
- dichlorophenylamidino
- hydrochloride
- production
- preparation containing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
NH2 · HX'
NH
NH-C —NH2HX'
NH
CH3
NH-C-NH-C-NH-C-CH3
CH3
CH3
mit Salzsäure behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Säureanlagerungssalz des l-(2,6-Dichlorphenylamidin)-harnstoffs,
in die freie Base umwandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Säureanlagerungssalzes
des substituierten Anilins mit Cyanamid in Phenol, Kresol oder Xylenol als Lösungsmittel
durchführt.
4. Therapeutische Zubereitung, enthaltend l-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff
oder dessen Hydrochlorid.
ι iCrsiGiiüiig
10
15
in der HX' eine Mineralsäure ist, mit Cyanamid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel
mit tert-Butylisocyanat behandelt, den erhaltenen
1 - (2,6 - Dichlorphenylamidino) - 3 - tert. - butylharnstoff der allgemeinen Formel
30
55
Die Erfindung betrifft eine neue substituierte Phenylamidinharnstoffverbindung,
das Verfahren zu ihrer
einem Gehalt an dieser neuen substituierten Phenylamidinharnstoffverbindung,
die ein l-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid ist und eine blutdrucksenkende und kardiovaskuläre Wirkung
besitzt.
Die bislang angewandten blutdrucksenkenden Mittel, wie Thiazide, Reserpin, Hydralazin, -Methyldopa
und Guanethidin haben zwar eine gute Wirkung, rufen aber gleichzeitig unerwünschte Nebenreaktionen hervor,
wie eine Störung des Elektrolytgleichgewichts, orthostatischen Überdruck, gastrische Sekretionen und
spasmolytische Wirkung.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein neues
blutdrucksenkendes Mittel bereitzustellen, das die Nebenwirkungen der bekannten blutdrucksenkenden
Mittel nicht oder nur in geringstem Ausmaß zeigt.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird l-(2,6-Dichlorphenylamidinoj-harnstoff
bzw. dessen Hydrochlorid bzw. ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie diese
Verbindung enthaltende therapeutische Zubereitungen bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein 2,6-Dichlor
substituierter Phenylrest, der an eine Amidinharnstoffkette gebunden ist als Säureanlagerungssalz vorliegt.
Die neue Verbindung gemäß der Erfindung entspricht der folgenden Formel
25
NH
NH-C-NH-C-NH2
wobei diese Base auch als Säureanlagerungsprodukt der Salzsäure, also als Hydrochlorid vorliegen kann.
Es ist bekannt, daß nichttoxische Säureanlagerungssalze
pharmakologisch wirksamer Amine sich in ihrer Wirksamkeit nicht von der freien Base unterscheiden.
Die Salze tragen lediglich zur Löslichkeit der Verbindungen bei.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung läuft nach dem folgenden Reaktionsschema ab:
Als Ausgangsverbindungsstoffe wird das 2,6-Anilin der folgenden Formel
NH2 · HX'
durch Kondensation mit Cyanamid zu einem entsprechend substituierten Phenylguanidin der folgenden
Formel umgesetzt:
NH
NH-C —NH2HX'
Diese Umsetzung wird entweder in einem polaren Medium oder ohne Verdünnungsmittel unter Anwendung
erhöhter Temperaturen durchgeführt. Es kann hierfür jedes Säureanlagerungssalz verwendet werden,
vorzugsweise wird jedoch das Salz mit einer Mineralsäure eingesetzt. Das polare Medium kann wäßrig, teilweise
wäßrig oder nicht wäßrig sein. Lösungsmittel, die
bei der gewünschten Reaktionstemperatur unter Rückflußbedingungen
sieden, wie Wasser oder Alkohol werden bevorzugt; es können jedoch auch andere Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, DiethylenglykoL. Ethylenglykol,
Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet werden. Das meist bevorzugte Lösungsmittel
ist ein mäßig saures Lösungsmittel, das nichtnukleophil ist, wie Phenol, Kresol oder Xylenol. Die
Umsetzung soll bei einer Temperatur durchgeführt werden, die so hoch ist, daß die Kondensation leicht vonstatten
geht, aber nicht so hoch ist, daß das gebildete Guanidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann
von Raumtemperatur bis etwa 2500C betragen, obgleich Reakticnstemperaturen von etwa 50 bis 1500C
bevorzugt werden. Das gebildete Guanidinsalz kann mit einer Metallhydroxid- oder Metallalkylatlösung in
die freie Base umgewandelt und auf herkömmliche Weise isoliert werden.
Dieses substituierte Phenylguanidin wird dann mit t-Butylisocyanat vorzugsweise in einem nichtpolaren
Medium unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol und Xylol und ebenfalls bei erhöhter
Temperatur zu dem 1-sübstituierten Phenylamidin-3-t-butylharnstoff
der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt:
NH
CH,
NH-C-NH-C-NH-C-CH3 CH3
30
Dieser 1-substituierte Phenylamidin-3-t-butylharnstoff
wird mit Säure vorzugsweise in einer 10%igen Lösung in einem 1:1-Gemisch aus konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und Eisessig bei erhöhter Temperatur zum gewünschten 1-substituierten Phenylamidinharnstoff
der folgenden allgemeinen Formel umgewandelt, das als Salz nach bekannten Methoden isoliert
werden kann:
NH
NH-C —NH-C —NH2
45
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auf das kardiovaskuläre System und setzt den Blutdruck herab und
ist in therapeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Überdruck hervorragend geeignet; sie können oral
oder parenteral verabreicht werden. Orale Zubereitungen können in Form von Tabletten, wäßrigen oder
öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln,
Sirups oder Elixieren vorliegen, die süßende Mittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel
oder andere übliche Zusätze enthalten können.
Der Dosierungsbereich für die ertindungsgemälSe
Verbindung umfaßt den Wert für eine maximale therapeutische Reaktion bis zur Besserung und danach eine
wirksame Mindestdosis zur Erzielung einer Erleichterung. Die verabreichten Dosen sind im allgemeinen
also so bemessen, daß sie eine therapeutisch wirksame Milderung der durch Überdruck hervorgerufenen
Erkrankungen bewirken. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis bei etwa 0,05 bis 70 und vorzugsweise bei
1 bis 25 mg/kg/Tag.
Tierversuche zeigten, daß die erfindungsgeroäße Verbindung
den Blutdruck von Ratten mit künstlich erhöhtem Blutdruck zu verringern vermag (Ryo Tabei, et al.,
Clin. Phann & Therap., Bd. 11 (1970), S. 269-274). Die
Blutdruckmessung erfolgte sowohl unter Verwendung einer Schwanzmanschette als auch durch Einführung
einer Kanüle in eine Halsschlagader. Man hat festgestellt, daß Verbindungen, die in diesem Tierversuch den
Blutdruck wirksam senken, auch beim Menschen als blutdrucksenkende Mittel wirken. Aufgrund der bei
diesen Versuchen enthaltenen Ergebnisse ist der neue erfindungsgemäße l-(2,6-Dichlorphenylamidin)-harnstoff
als ein wirksames Mittel gegen überhöhten Blutdruck anzusehen.
Beispiel A. Herstellung des 2,6-Dichlorphenylguanidin
Zu 51 g (0,325 Mol) 2,6-Dichloranilin werden 0,4 Mol
ätherischen Chlorwasserstoffs und 200 ml m-Kresol gegeben. Das Gemisch wird dann gerührt und auf
einem Dampfbad erhitzt, um den Ether und überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Anschließend werden
13,3 g (0,315MoI) Cyanamid zugeführt, worauf 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch
wird dann gekühlt, zu 150 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung gegeben, gekühlt und mit
2 1 Ether extrahiert. Die Etherschicht wird zweimal mit je 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet,
mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, der Niederschlag abfiltriert
und mit Ether gewaschen. Man erhält 2,6-Dichlorphenylguanidin.
Die freie Base wird dadurch hergestellt, daß man 2,6-Dichlorphenylguanidin-Hydrochlorid in 10%iger
. Natriumhydroxidlösung löst und mit Ether extrahiert. Der Ether wird getrocknet und zur Trockene eingedampft,
worauf man 2,6-Chlorphenylguanidin enthält.
B. Herstellung von l-(2,6-Dichlorphenylamidino)-
3-(t.-butyl)-harnstoff
Eine Mischung aus 10 g (0,05 Mol) des nach A erhaltenen 2,6-Dichlorphenylguanidin und 10 ml Xylol werden
mit 5 g (0,05 Mol) t-Butylisocyanat versetzt und 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das
Reaktionsprodukt wird gekühlt, mit Heptan verrieben und filtriert. Nach der Umkristallisation aus einem
Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser im Verhältnis 1:1 erhält man l-(2,6-Dichlorphenylamidino)-3-(2,6-Dichlorphenylamidino)-3-(t-butyl)-harnstoff.
C. Herstellung des l-(2,6-Dichlorphenylamidino)-
harnstoff-hydrochlorids
Eine Mischung aus 32,1 g des nach B erhaltenen 1 (2,6 - Dichlorphenylamidino) - 3 - (t - butyl) - harnstoff
(0,106 Mol) und 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoitsäure wird V2 Stunde unter KückiluQbedingungen
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und mit 10 ml einer 1 : 1-Mischung aus HCl und H2O
gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird dann aus Ethanol-Ether umkristallisiert, worauf man (2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff-hydrochlorid
erhält.
Die freie Base erhält man analog der Verfahrensstufe A.
Claims (2)
1. 1 - (2,6 - Dichlorphenylamidino) - harnstoff oder
dessen Hydrochloric!.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Säureanlagerungssalz des 2,6-Dichloranilins der Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29147472A | 1972-09-22 | 1972-09-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2345951A1 DE2345951A1 (de) | 1974-04-04 |
| DE2345951C2 true DE2345951C2 (de) | 1986-10-23 |
Family
ID=23120445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2345951A Expired DE2345951C2 (de) | 1972-09-22 | 1973-09-12 | 1-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Zubereitung |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS593471B2 (de) |
| AR (1) | AR200024A1 (de) |
| BE (1) | BE805138A (de) |
| CA (1) | CA1041908A (de) |
| CH (2) | CH614430A5 (de) |
| DE (1) | DE2345951C2 (de) |
| ES (1) | ES418987A1 (de) |
| FR (1) | FR2200002B1 (de) |
| GB (5) | GB1451478A (de) |
| IL (1) | IL43280A (de) |
| NL (1) | NL7313040A (de) |
| PH (1) | PH12016A (de) |
| SE (2) | SE416952B (de) |
| ZA (1) | ZA737475B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4326074A (en) | 1972-09-22 | 1982-04-20 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
| US4488993A (en) * | 1972-09-22 | 1984-12-18 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
| US4220658A (en) * | 1972-09-22 | 1980-09-02 | William H. Rorer, Inc. | Treatment of hypertension with amidinoureas |
| US4025652A (en) * | 1975-03-31 | 1977-05-24 | William H. Rorer, Inc. | Amidinoureas |
| US4713382A (en) * | 1985-05-30 | 1987-12-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents |
| DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
-
1973
- 1973-09-10 PH PH15001A patent/PH12016A/en unknown
- 1973-09-12 DE DE2345951A patent/DE2345951C2/de not_active Expired
- 1973-09-13 CA CA181,015A patent/CA1041908A/en not_active Expired
- 1973-09-17 CH CH1605977A patent/CH614430A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-17 CH CH1330773A patent/CH605703A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-20 AR AR250179A patent/AR200024A1/es active
- 1973-09-21 ZA ZA737475A patent/ZA737475B/xx unknown
- 1973-09-21 NL NL7313040A patent/NL7313040A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-09-21 FR FR7333963A patent/FR2200002B1/fr not_active Expired
- 1973-09-21 IL IL43280A patent/IL43280A/en unknown
- 1973-09-21 JP JP48107418A patent/JPS593471B2/ja not_active Expired
- 1973-09-21 BE BE135886A patent/BE805138A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-21 SE SE7312880A patent/SE416952B/xx unknown
- 1973-09-21 ES ES418987A patent/ES418987A1/es not_active Expired
- 1973-09-24 GB GB3221175A patent/GB1451478A/en not_active Expired
- 1973-09-24 GB GB2491476A patent/GB1451479A/en not_active Expired
- 1973-09-24 GB GB2499276A patent/GB1451480A/en not_active Expired
- 1973-09-24 GB GB4465473A patent/GB1451477A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-05-30 GB GB23574/75A patent/GB1514198A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-02 SE SE7612176A patent/SE416953B/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605703A5 (de) | 1978-10-13 |
| AR200024A1 (es) | 1974-10-15 |
| GB1451480A (en) | 1976-10-06 |
| GB1451478A (en) | 1976-10-06 |
| FR2200002B1 (de) | 1977-07-15 |
| DE2345951A1 (de) | 1974-04-04 |
| PH12016A (en) | 1978-10-06 |
| GB1514198A (en) | 1978-06-14 |
| SE416952B (sv) | 1981-02-16 |
| IL43280A0 (en) | 1973-11-28 |
| ZA737475B (en) | 1974-10-30 |
| IL43280A (en) | 1977-06-30 |
| SE7612176L (sv) | 1976-11-02 |
| JPS4985046A (de) | 1974-08-15 |
| AU6047973A (en) | 1975-03-20 |
| CH614430A5 (en) | 1979-11-30 |
| SE416953B (sv) | 1981-02-16 |
| GB1451477A (en) | 1976-10-06 |
| NL7313040A (de) | 1974-03-26 |
| JPS593471B2 (ja) | 1984-01-24 |
| FR2200002A1 (de) | 1974-04-19 |
| BE805138A (fr) | 1974-01-16 |
| ES418987A1 (es) | 1976-07-01 |
| GB1451479A (en) | 1976-10-06 |
| CA1041908A (en) | 1978-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620501A1 (de) | Neue Sydnonimin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2345951C2 (de) | 1-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Zubereitung | |
| DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
| DE1795567A1 (de) | Rifamycin SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2166270A1 (de) | Aminoaethansulfonylderivate | |
| DE2629756C2 (de) | ||
| DE971002C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| DE2435248A1 (de) | 1,3-diamino-2-propanole, ein verfahren zu deren herstellung und ein dieselben enthaltendes mittel | |
| AT216494B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Maleinsäuremonoamide und deren Alkalimetallsalze | |
| DE1670698C3 (de) | Sulfomamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1620171A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen | |
| DE1770009C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazolinyl-Verbindungen | |
| DE2806654C2 (de) | ||
| DE1670059A1 (de) | Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT220150B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen | |
| AT307441B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Bis(4-halogenbenzylamino)-guanidinsalze | |
| DE2029991B2 (de) | 2-hydroxy-5-aminobenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE3121137A1 (de) | Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung" | |
| DE1122070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen Disulfamylanilinverbindungen | |
| DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT236975B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen | |
| AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
| AT226710B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen | |
| CH398613A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| OD | Request for examination | ||
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 2366149 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |