DE2344765A1 - Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue penicillinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2344765A1
DE2344765A1 DE19732344765 DE2344765A DE2344765A1 DE 2344765 A1 DE2344765 A1 DE 2344765A1 DE 19732344765 DE19732344765 DE 19732344765 DE 2344765 A DE2344765 A DE 2344765A DE 2344765 A1 DE2344765 A1 DE 2344765A1
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formula
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DE19732344765
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John Peter Clayton
Harry Ferres
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Beecham Group PLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

" Keue Penicillinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 8. September 1972, Grossbritannien, ITr.41 756/72
Die Erfindung bezieht sich auf neue Penicillinderivate in Perm von Monoestern, die sich von «--Carboxypenic ill inen ableiten und bei denen die c<-Carboxygruppe verestert ist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillinderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Penicillinderivate gemäss der Erfindung weisen die .nachstehende allgemeine Formel I auf
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R - CH - CO - NH - CH CH C
ι ι } ix
CO CO N CH CO-OH
O R1
C.
/Λ
in welcher R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, Z den zur Bildung eines Lacton-, Thiolacton- oder Dithiolactonringsystems erforderlichen zweiwertigen Rest darstellt und B Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen funktioneilen Substituenten bedeutet.
Die Erfindung umfasst auch pharmakologisch zulässige Salse der vorstehend angeführten Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel I.
Die in der Formel I mit einem * gekennzeichneten Kohlenstoffatome sind asymmetrisch, und die betreffenden Verbindungen körnen daher in Form der verschiedenen optischen Isomeren sowie auch in Form von Mischungen solcher Isomeren existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die reinen optischem Iso-
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meren als auch Mischungen solcher Isomeren. Vorzugsweise weist das "^-Kohlenstoffatom des Penicillins die absolute R (Rectus)· Rauir.konf iguration auf. Die Konfiguration des Kohlenstoff atoms im Lactonring scheint dagegen eine weniger grosse Bedeutung auf zuweisen. Der Azet.idin.onring der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt vorzugsweise die in der nachstehenden Formel IA angegebene räumliche Konfiguration, die auch in den natürlich vorkommenden, antibakteriell aktiven Penicillinen vorliegt:
1 \
C ν
Wie vorstehend angegeben, hat R in der Formel I die Bedeutung einer Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe. Beispiele für diese Gruppen sind" die folgenden Reste: Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobeptyl, Phenyl,- 2- oder 3-Thienyl, Tetrahydropyranyl und Thiacyclohexanyl. Bevorzugt sind jedoch im Rahmen der Erfindung solche Verbindungen, bei denen R die Phenyl- oder 3-Thienylgruppe bedeutet.
Wie weiterhin vorstehend angegeben wurde, bedeutet Z in der Formel I den zur Bildung eines Lacton-, Thiolacton- oder Dithiolactonringsystems erforderlichen zweiwertigen Rest.
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Dieser Rest kann geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt sein, und es kann sich dabei um einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen handeln, wobei auch 2 oder mehr Kohlenstoffatome in diesem Rest mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem verknüpft sein, können.· Der Rest Z kann auch einen oder mehrere funktioneile Substituenten aufweisen, beispielsweise die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, Halogenatome, die Nitrogruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppen. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform hat Z in der angegebet.rr.i formel die Bedeutung der 1,2-phenylengruppe, die auch durch eine oder mehrere andere Gruppen substituiert sein kann, beispielsweise durch eine Alkoxy- oder Nitrogruppe oder durch Halogenatome.
Bevorzugt· sind im Rahmen der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sowohl X als auch Y jeweils Sauerstoff bedeuten. ■
Der Rest R in der angegebenen Formel I ist vorzugsweise Wasserstoff, er kann aber auch die Bedeutung einer niederen Alkylgruppe, beispielsweise Methyl oder Äthyl, einer niederen Alkenylgruppe, beispielsweise Vinyl oder Allyl, einer niederen Alkinylgruppe, beispielsweise Athinyl oder Propargyl, einer Arylgruppe, wie Phenyl, oder einer Aralkylgruppe, wie z.B. Benzyl, haben. Ausserdem kann R eine funktionelle Gruppe bedeuten, beispielsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, eine Amino- oder Carboxylgruppe, oder Halogenatome.
Pharmakologiech zulässige Salze von Verbindungen der allgemei-
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nen Formel I sind beispielsweise nichttoxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, ferner Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, wie Salze von nichttoxischen Aminen, wie von Trialky!aminen. Beispiele für solche Salze sind Aminsalze, welche sich von den folgenden Aminen ableiten : Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-
1
ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N -Bis-dehydroabietyläthylendiamin. Ausserdem kommen Salze von solchen Aminen in Frage, wie sie auch für die BiJ dung vor Salzen des Benzylpenicillin bekannt geworden sind.
Die neuen Penicillinderivate gemäss der Erfindung weisen die Besonderheit auf, dass sie in Gegenwart von menschlichem oder tierischem Serum ihre Estergruppe verlieren, so dass das zu Grunde liegende oC-Carboxypenieillin freigesetzt wird. Diese neuen Penicillinderivate werden bei oraler Verabreichung gut absorbiert und ergeben hohe Serumspiegel des zu Grunde liegenden «L-Carboxypenicillins.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Penicillinderivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
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■ ■ Γ ■
CO
0 r1 (id
X Z
Il
in welcher E, R , X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Form eines zur N-Acylierung geeigneten Derivats mit 6-Aminopenicillansäure, einem Salz oder Silylderivat dieser Säure umsetzt und im pail des Silylderivats die Silylgruppen ansc'hliessend durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt»
Der Ausdruck "Silylderivat" der 6-Aminopenicillansäure bezieht sich auf Umsetzungsprodukte, welche bei der Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem Silylierungsmittel gebildet werden. Solche Silylierungsmittel sind beispielsweise Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkoxyeilan, Dihalogenclialkoxysilan und die entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilane bzw. Verbindungen von der Art des Hexamethyldisilazans. Im allgemeinen werden die entsprechenden Umsetzungsprodukte unter Verwendung von Halogentrialkylsilanen bevorzugt, insbesondere wenn es sich dabei um Trimethylchlorsilan handelt.
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Die Silylderivate von o-Aminopenicillansäure sind sehr empfindlich gegenüber Feuchtigkeit und gegenüber der Einwirkung von Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen, und daher lassen sich die nach der Umsetzung mit dem N-Acylierungsmittel der Formel II gebildeten Verbindungen durch Hydrolyse oder Alkoholyse leicht von den Silylgruppen wieder befreien.
Ein zur N-Acylierung geeignetes Derivat ist insbesondere ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel II. Entsprechende N-Acylierungsmittel sind an sich aus der Literatur über die Synthese von oC-Carboxybenzylpenicillin bekannt.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel sind gekennzeichnet^durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem ihrer Salze als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologischen Träger- und Hilfsstoffen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
ai-Phthalidester von d-Qarboxyphenylacetamidopenicillansäure als Natriuinsalz
(a) Saurer Phthaiidester von Phenylmalonsäure
12,6'g (0,07 Mol) Phenylmalonsäure und 5,2 ml (0,07 Mol) Thionylchlorid werden in 50 ml wasserfreiem Äther, welcher 1 bis 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, 2 Stunden lang unter
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Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum aus der Reaktionsmischung entfernt. Der ölige Rückstand wird in 75 ml wasserfreiem Äther aufgelöst, und dann setzt man auf einmal 10,5 g v. (0,07 Mol) o-Phthalaldehydsäure hinzu und erhitzt diese Mischung nochmals 2 Stunden lang unter Rückfluss.
Die sich bildende gelbe Reaktionslösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 150 ml gesättigter llatriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird rasch mit 100 ml Äther gewaschen und dann mit 5n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,0 angesäuert (die Bicarbonatschicht muss so schnell wie möglich sauer eingestellt v/erden, da die Phthalidestergruppe bei, alkalischen pH-Werten sehr labil ist). Aus der sauren Lösung fällt ein gelbes Öl aus und dieses wird zweimal mit je 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit zweimal je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrieren der getrockneten Methylendichloridlösung im Vakuum bis auf etwa 1/4 ihres ursprünglichen Volumens kristallisiert der betreffende Ester in Form eines weissen Peststoffes in einer Menge von 6,0 g aus. Er hat einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°C· In einer zweiten Kristallisationsstufe werden weitere 4,6 g des Esters mit einem Fchmelzpunkt von 128 bis 1300C gewonnen. Insgesamt beträgt daher die Ausbeute 48,5 Prozent.
Die Infrarotspektroskopie mit KBr ergibt unter anderem die folgenden starken Banden: 1770 cm" 1700 cm" 1420 em
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1275 cm"1 1265 cm"1 1215 cm"1 1145 cm"1 1050 cm"1 960 cm"1 750 cm"1 695 cm"1.
Das Kernmagnetische Reaonanzspektrum zeigt die folgenden Ergebnisse: ^f(CD5)2C0/D20_7 : d = 7,9 Ms 7,3 (1 OH Multiplet Phenyl- und phthalid-aromatische Gruppen und CO9 -;CH -);
NC0 -
6*= 4,97 (iH.s.Ph.CH - GO2H ).
GO2 -
Beim Stehenlassen entwickelt sich ein drittes Maximum "bei 6*= 3,83» welches auf die Methylengruppe im Phenylessigsäurephthalidester zurückzuführen ist, der sich "bei der Decarboxylierung des sauren Phthalidesters von Phenylmalonsäure bildet.
Analyse von C1-H12O6 : G, # H, f*
berechnet : 65»38 3,85
gefunden ι 64,83 4,02
(b) ei -Phthalid ester von oc~carboxyphenylacetamidopenicillansäure als Natriumsalz
6,2 g (0,02 Mol) des so hergestellten sauren Phthalidesters von Phenylmalonsäure und 1,5 ml (0,02 Mol) Thionylchlorid werden in 100 ml trockenem Methylendichlorid, welches 1 bis 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. In dem Mass, wie die Umsetzung fortschreitet, lösen sich die Reaktionskomponenten langsam unter Bildung einer klaren gelben Lösung auf. Das Lösungsmittel und überschüssiges
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Thionylchlorid v/erden anschliessend im Vakuum entfernt, und dann setzt man 20 ml wasserfreies Benzol hinzu. Auch dieses Benzol wird im Vakuum abgedampft, um sicherzustellen, dass auch die letzten Reste des Thionylchlorids entfernt werden. Das so gebildete Säurechlorid des sauren Phthalidesters von Phenylmalonsäure scheidet sich als viskoses blassgelbes öl ab und wird in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgelöst.
4,3 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser v/erden mit 20 ml In-Natriumhydroxid, 30 ml In-Ijatriumbicarbonat und 50 ml Aceton behandelt,und diese Mischung wird iann auf etwa 100C abgekühlt. Anschliessend setzt man auf einmal die Lösung des Säurechlorids hinzu und lässt die Reaktionsmischung unter Rühren bei Zimmertemperatur etwa 2 stunden stehen. Die Reaktionsmischung wird dann dreimal mit je 100 ml Ä'ther ausgewaschen und dann mit 100 ml Äther überschichtet. Man säuert diese überschichtete Lösung mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 an. Die Ä'therschicht wird dann abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert .
Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der Ätherlösung setzt man unter Rühren eine etwa 2n-Lösung von Natrium-2-äthylhexoat in Methylisobutylketon tropfenweise hinzu, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildet. Es werden dann 4,6 g (Ausbeute : 43 j 5 Prozent) eines weissen amorphen Feststoffes abfiltriert
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und gut mit wasserfreiem Äther ausgewaschen. Beim Biochromatogramm unter Verwendung einer Mischung aus Butanol, Äthanol und Wasser als Lösungsmittel bildet sich eine einzige aktive Zone, welche gegenüber B. Subtilis einen R~-Yfert von 0,67 zeigt.
Das InfrarotSpektrum (KBr) zeigt u.a. die folgenden starken Banden : 1770 cm"1 1665 cm"1 1600 cm"1 1310 cm"1 1210 cm"1 1130 cm"1 970 cm"1 750 cm"1.
Das Kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die folgenden Ergebnisse : /~(CD,)2SO/D2O_7 : ^- 7,80 (4H.m.Phthalid-aromatische Gruppen; 6"' = 7,57 (1H«S.
6^= 7,30 (5H. breit es Singlet. Phenyl-aromatische·. Gruppen; 6^= 5,42 (3H.m. ß-Iacbamgrupp en und <<-Proton) ; 6*'-- 4,05 (1H.S C-3 ProtoT^; tf - 1,48 (6H.m.gem.Dimethyle). NHpOH-Test : = 186,6 Prozent.
Analyse für C25H21N2O8S Na :
C, i> H, fo N, ^ S, f.
berechnet : 56 ,39 . 3 ,95 5 ,26 6 ,02
gefunden ; 55 ,00 4 ,23 5 ,04 5 ,91
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- 12 - 23U765
Beispiel 2
οί-Phthal id ester von. <*■- Carboxy-^-thienylacetaaidopenicillansäure als Natriumsalz
(a) Saurer Phthalidester von 3-Thienylmalotisäure
13,0 g (0,07 Mol) 3-Thienylmalonsäure und 5,2 ml (0,07 Mol) Thionylchlorid werden in 75 ml wasserfreiem Äther, welcher 1 bis 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand v/ird in 100 ml wasserfreiem Äther aufgenommen und dann setzt man auf einmal 10,5 g (0,07 Mol) o-Phthalaldehydsäure zu und erhitzt diese Mischung weitere 2 Stunden unter Rückfluss. Die sich bildende tiefgelb gefärbte Reaktionslösung wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Diese Bicarbonatlösung wird rasch mit 100 ml Äther gewaschen und dann mit 5n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,0 angesäuert (die Biearbonatlösung muss so rasch wie möglich sauer eingestellt werden, weil die Phthalidestergruppe bei alkalischen pH-Werten sehr labil ist). Aus der sauer eingestellten Lösung scheidet sich ein orange gefärbtes öl ab und wird mit zweimal 100 ml Methylendichlorid aufgenommen. Diese Methylendichloridlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrieren der getrockneten Methylendichloridlösung im Vakuum bis auf etwa 1/4 des ursprünglichen Volumens kristallisiert beim Abkühlen ein gelb gefärbter Peststoff in einer Menge von 8,2 g
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— Λ j —
mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129°C aus. Beim Stehenlassen bilden sich weitere 5,0 g dieses Produktes mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1290C. Die Gesamtausbeute beträgt daher 59,4 Prozent.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt u.a. die folgenden starken Banden : 1770 cm"1 1700 cm"1 1280 cm"1 1145 cm"1 1050 cm"1 96o cm"1 750 cm"1 720 cm"1.
Das Kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt das folgende Ergebnis :(CDOL) ti = 8,0 bis 7,0 (SH-Multiplets. Phthalid-und Thienylaromatische Gruppen und COp - CH -
</= 5,22 (1H.S.
co2 -
Ausserdem v/ird ein kleines Maximum bei o = 4,88 beobachtet, welches von der Methylengruppe im Phthalidester der 3-Thienylessigsäure herrührt, die sich durch Decarboxylierung aus dem sauren Phthalidester der 3-Thienylmalonsäure bildet.
Analyse von C. cH1o0/-S : C, i» H, $> S, $
berechnet : gefunden :
56 ,60 3 ,14 10, 06
56 ,64 3 ,34 9, 95
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(b) tx-phthalidester von oi-Carboxy^-thienylacetamidopenicillanssure als IJatriumsalz
6»4 g (0j02 Mol) saurer Phthalidester von 3-Thienylmalonsäure und 1,5 ml (etwa 0,02 Mol) Thionylchlorid werden in 100 ml trockenem Methylendichlorid, v/elches 1 bis 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. In dem Mass^wie die Umsetzung fortschreitet/lösen sich die Reaktionskomponenten langsam unter Bildung einer klaren gelben Lösung auf. Anschliessend werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, dann setzt man 2o ml wasserfreies Benzol hinzu und verdampft nochmals im Vakuum, um sicherzustellen, dass auch letzte Reste von Thionylchlorid entfernt werden.
Das Säurechlorid des sauren Phthalidesters von 3-Thieny!malonsäure scheidet sich als viskoses blassgelb gefärbtes Öl aus und wird in 100 ml wasserfreiem Aceton aufgelöst.
4,3 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser werden mit 20 ml 1n-Natriumhydroxid, 30 ml In-Natriumbicarbonat und 50 ml Aceton behandelt und diese Mischung v/ird dann auf etwa 100C abgekühlt. Die Säurechloridlösung v/ird dann auf einmal zugesetzt und diese Reaktionsmischung unter Rühren 2 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wird die Reaktionsmischung dreimal mit je 100 ml Äther ausgewaschen und dann mit 100 ml Äther überdeckt. Diese überschichtete Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-^Wert von 1,5 angesäuert. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und
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die v/ässrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend setzt man zu der gerührten Ätherlösung des Penicillins tropfenweise eine etwa 2n-Lösung von Natriun-2-äthylhexoat in MethylisobutylUeton hinzu, bis kein weiterer Niederschlag gebildet wird. Es werden 2,9 g .(Ausbeute: 26,8 Prozent) eines blassgelo gefärbten amorphen Feststoffes abfiltriert und gut mit wasserfreiem Äther ausgewaschen.
Das Biochromatogramm, welches mittels einer Mischung aus Butanol, Äthanol und Wasser als Lösungsmittel erhalten wird, zeigt eine einzige aktive Zone, welche gegenüber B· Subtili3 einen E^-Wert von 0,67 aufweist.
Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt u.a. folgende starke Banden: 1770 cm"1 1670 cm"1 1600 cm"1 1310 cm"1 1130 cm"1 970 cm"1 750 cm~1.
Das Kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die folgenden Ergebnisse :
/~(CD, )2SO/D2O_7 ; c^= 7,80 (4H.m.Phthalid-aroiaatische Gruppen) ; <f= 7,60 bis 7,05 (4H.m.Thienyl-aromatische
Gruppen und"^CH 0
= 5,40 (3H-m.ß-Lactamgruppen und cd-Proton); = 4,08 (1H.S.C-3 Proton); er"= 1,45 (6h.bi.gem.Dimethyle)
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ie
NH2OH-TeSt = 181,8 Prozent.
Analyse von
C,
H1
N,
S, 96
berechnet : 51 ,30 3 ,53 5 ,20 11 ,90
gefunden : 50 ,79 3 ,79 5 ,10 11 ,92
Beispiel3
(a) oC-C^^-Dimethoxyphthalid^ester von gi-Carboxyphenyl·- acetamidopenicillansäure als Natriumsalz
Die Ai'beitsweise von Beispiel 1 v/ird wiederholt, d.h., der saure 5,6-Dimethoxyphthalidester von Phenylmalonsäure und Thionylchlorid werden in Methylendichlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid umgesetzt und dieses wird dann als TT-Acylierungsmittel verwendet, um die 6-Aminopenicillansäure zu acylieren. Das so gebildete Penicillinderivat wird in üblicher Weise als Natriumsalz in Form eines weissen Feststoffes in 28prozentiger Ausbeute isoliert.
Das Kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die nachfolgenden Ergebnisse :
/~(CD3)2S0/D20_7 : G"*= 1 f49 (6H, m, gem. Dimethyle); 3,54 (1H.breit s. C-3 Proton); 3,92 (6H. s. -0-CH5 }
5,32 (3H, m, gem. Dimethyle und PhCH-) ; 7,32 (8H· m. Phenyl, Phthalid-aromatische Gruppen und Phthalid C-3 Proton) ; 8,1 bis 9,4 (1H. austauschbar in D2O. -CONH).
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Infrarotspektrum: ^max (KBr) : 1768 1600 1500 1349 1286 1122 und 974 cm"1.
Das unter Verwendung von Butanol, Äthanol und Y/asser als Lösungsmittel erhaltene Biochromatogramm zeigt eine einzige aktive Zone mit einem R~-Wert gegenüber B. Subtilis von 0,54· Der Hydroxylamin-Test ergibt einen Wert von 180,5 Prozent.
(b) oC-(5,6-Dimethoxyphthaliä!)ester von ot-Carboxy-3-
1 ι ι ι .... Ii J
thienylacetamidopenicillansäure als Natriumsalz
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsmaterial der saure 556-Dimethoxyphthalidester von 3-Thieny!malonsäure eingesetzt wird. Man erhält das gewünschte Endprodukt in Form des Natriumsalzes als Weissen amorphen Peststoff, wobei die Ausbeute nicht sehr gross ist.
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Claims (11)

  1. pat entansprüehe
    1/ Neue Penicillinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen
    R - CH - CO - NH - CH-
    CO.
    CH,
    CH C
    N—.— CH - CO - OH
    V J
    (D
    in welcher R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, Z den zur Bildung eines Lacton-, Thiolacton- oder Dithiolactonringsysteme erforderlichen zweiwertigen Rest darstellt und R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen funktionellen Substituenten bedeutet.
  2. 2. Penicillinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■ dass R die Phenyl- oder 3-Thienylgruppe ist.
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  3. 3. Penicillinderivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y beide Sauerstoff und R Wasserstoff ist.
  4. 4· Penicillinderivate nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass Z die 1,2-Phenylen- oder die 4,6-Dimethoxy-1,2-phenylengruppe ist.
  5. 5. Der cxf-Phthal id ester von oC-Carboxyphenylacetamidopenicillansäure der nachstehenden Formel
    -CH-CO-NH-CH-CH C
    OOH
    und dessen pharmakologisch zulässigen Salze.
  6. 6. Der ctf-Phthal id ester von o<L-Carboxy-3-thienylacetamidopenicillansäure der nachstehenden Formel
    A09812/12U
    ^S^^CH -CO-NH
    CH-CH C I I
    COO
    CO N CH - COOH
    und dessen pharmakologisch zulässigen Salze.
  7. 7· Der «x-3 ,5-Dimethory phthal id ester von oc-Carboxy phenyl · acetamidopenicillansäure der nachstehenden Formel
    ,(JH - CO - NH - CH - PH C
    coo
    CO i
    -CH COOH
    und dessen pharmakologisch zulässigen Salze,
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  8. 8. Der ^-J> ,5-Dimethoxyphthalidester von oc-Carboxy-3-
    thienylacetamidopenieillansäure der nachstehenden Formel
    - CO - NH - CH - CH C
    COO
    CO— N-
    OCH_
    CH - COOH
    X^^OCH,
    und dessen pharmakologisch zulässigen Salze.
  9. 9· Verfahren zur Herstellung der Penicillinderivate nach
    Anspruch 1, Formel (i), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (II)
    R-CH-CO-OH
    CO
    (II)
    in welcher R, R , X, Y und Z die vorstehend angegebene Be-
    40981 2/1214
    _ 22 _ 23U765
    deutung haben, in Form eines zur N-Acylierung geeigneten Derivates mit 6-Aminopenicillansäure, einem Salz oder Silylderivat dieser Säure umsetzt und im Fall des Silylderivates die Silylgruppen anschliessend durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur IT-Acylierung geeignetes Derivat ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischtes Anhydrid einer Verbindung der Formel (II) einsetzt.
  11. 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel (i) oder deren Salz als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen pharmakologischen Träger- und Hilfsstoffen.
    409812/1214
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