DE1231692B - Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von GlycyrrhetinsaeurederivatenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο - 25
Nummer: 1 231 692
Aktenzeichen: B 81167IV b/12 ο
Anmeldetag: 25. März 1965
Auslegetag: 5. Januar 1967
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Glycyrrhetinsäure,
nämlich insbesondere Verbindungen, die aus Glycyrrhetinsäure und bestimmten Estern derselben
durch Verengerung des Ringes »A« zu einem 5gliedrigen Ring erhalten werden.
Es ist bekannt, daß Verbindungen, die in einer Cyclohexanolgruppierung eine sekundäre äquatoriale
Hydroxylgruppe besitzen, durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid in die entsprechenden Isopropylidencyclopentane
und Isopropylcyclopentene umgewandelt werden können (vgl. Meerwein, Liebigs Annalen, Bd. 405 [1914], S. 29). Diese
Reaktion kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
Verfahren zur Herstellung von
Glycyrrhetinsäurederivaten
Glycyrrhetinsäurederivaten
H3C — CH
CH3
CH3
H3C — C:
CH3
Neuere Arbeiten auf dem Steroidgebiet (B e i 11 mann
und Mitarbeiter, Bull. Soc. chim. France, 1962, S. 330 bis 344 und 441 bis 443) haben gezeigt,
daß die vorstehend genannte Reaktion auch auf Steroide anwendbar ist, die einen Ring A gemäß der
folgenden Bezeichnung enthalten:
HO
Anmelder:
Biorex Laboratories Limited, London
Vertreter:
Dr. D. Thomsen und Dipl.-Ing. H. Tiedtke,
Patentanwälte, München 2, Tal 33
Als Erfinder benannt:
Vernon Askam,
Harold John Smith,
Cardiff, Wales (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 6. April 1964 (14 052)
delt und diese Ester dann in wäßrigem Aceton oder in wäßriger Essigsäure oder in wäßrigem Dioxan
gelöst und in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Natriumacetat unter Rückfluß erhitzt werden. Ring A
unterliegt dann einer Verengerung, wodurch sich nicht nur Verbindungen der Formel (II), sondern
auch die isomeren Verbindungen der Formel (III) ergeben:
(D
Die Produkte, die eine Isopropylidengruppe enthalten, überwiegen und können durch die folgende
Formel veranschaulicht werden:
H3C-CH
CH3
CH3
(III)
(H)
Ferner können die Verbindungen der Formel (I) in bekannter Weise in die entsprechenden Methansulfonsäure-
oder Toluolsulfonsäureester umgewan-Ein ähnliches strukturelles Grundgerüst, wie die
besprochenen Verbindungen, besitzt die Glycyrrhetinsäure; diese Säure bzw. manche ihrer Derivate zeigen
in der medizinischen Anwendung gewisse entzündungswidrige Wirkungen, jedoch in Verbindung mit
gewissen Toxizitätseigenschaften.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher in der Herstellung von neuen Glycyrrhetinsäurederivaten,
bei deren Verabreichung als entzündungswidrige Substanzen geringstmögliche toxische Nebenerscheinungen
auftreten.
609 750/432
Gemäß der Erfindung wird bei diesem Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der
allgemeinen Formel
COOX
COOX
H3C — HC
wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis C6-Alkylrest ist, in der Weise gearbeitet, daß man in
an sich bekannter Weise
a) ein Glycyrrhetinsäurederivat mit Cyclohexanolgruppierung der allgemeinen Formel
COOX
HO
mit Phosphorpentachlorid gegebenenfalls
Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure reagieren läßt und das Reaktionsprodukt mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonts behandelt oder
b) daß man die entsprechenden 3-Sulfonsäureester, die durch Veresterung eines solchen Glyeyrrhetinsäurederivates mit Cyclohexanolgruppierung mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSO2CI erhalten worden sind, in dem R ein Alkyl-, ein Aryl- oder ein alkylsubstituierter Arylrest ist, mit alkalischen Mitteln behandelt.
Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure reagieren läßt und das Reaktionsprodukt mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonts behandelt oder
b) daß man die entsprechenden 3-Sulfonsäureester, die durch Veresterung eines solchen Glyeyrrhetinsäurederivates mit Cyclohexanolgruppierung mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSO2CI erhalten worden sind, in dem R ein Alkyl-, ein Aryl- oder ein alkylsubstituierter Arylrest ist, mit alkalischen Mitteln behandelt.
Wenn die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung
besitzen, wird die Verengerung des Ringes A unter Anwendung von Phosphorpentachlorid ausgeführt.
Benzol und Toluol sind früher als Lösungsmittel bei ähnlichen Reaktionen auf dem Steroidgebiet verwendet
worden; da aber die Glycyrrhetinsäureverbindungen der allgemeinen Formel (IV) in diesen
beiden Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind, wird gemäß der Erfindung zweckmäßig die Reaktion
mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von trockenem Chloroform ausgeführt. Die Reaktion wird im
allgemeinen bei einer Temperatur etwas unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt; Phosphorpentachlorid
wird hierbei unter Rühren zur Lösung des Ausgangsstoffes zugegeben. Es ist auch zweckmäßig,
die Umsetzung in Gegenwart eines Salzes aus einer schwachen Säure und einer starken Base, z. B. Natriumacetat,
auszuführen. Die Reaktion soll im allgemeinen unter Ausschluß von Feuchtigkeit stattfinden;
auch ist hierbei der Ausschluß von Luft erwünscht. Dies kann man durch Anwendung wasserfreier Ausgangsstoffe
und mittels Durchleiten von trockenem Stickstoff durch das Reaktionsgemisch erreichen.
Nach Zugabe des gesamten Phosphorpentachlorids wird das Reaktionsgemisch einige Zeit gerührt,
wieder zweckmäßig bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur; das Reaktionsgemisch wird
dann mit einem Überschuß einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, z. B.
Natriumcarbonats oder Natriumbicarbonats, behandelt und anschließend in üblicher Weise, z. B. durch
Kristallisation, aufgearbeitet.
Die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) kann auch in eine
Sulfonsäureestergruppe umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung in Pyridinlösung bei einer Temperatur
etwas unterhalb von Raumtemperatur mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel
RSOoCl, worin R ein Alkyl- oder Arylrest oder ein durch einen Alkylrest substituierter Arylrest ist;
hierbei werden als Säurechloride Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid bevorzugt. Anschließend
an die Umsetzung wird mit Eis und Wasser rasch abgekühlt. Der Sulfonsäureester kann dann
abfiltriert oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und beispielsweise durch
Kristallisation gereinigt werden.
Die Sulfonsäureester werden dann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit einem alkalisehen
Mittel, wie Calciumcarbonat, oder mit einem Salz aus einer schwachen Säure und einer starken
Base, wie Natriumacetat, erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch enthält als Hauptbestandteil Verbindungen
der allgemeinen Formel (V) zusammen mit einer geringeren Menge von Verbindungen der allgemeinen
Formel (VI). Die Komponenten können beispielsweise durch Kristallisation getrennt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen gute entzündungshemmende Wirkungen und zeichnen
sich im Vergleich zu bekannten konstitutionsähnlichen Stoffen durch ihre niedrigen Toxizitätswerte aus.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung des 3-(p-Toluolsulfonsäureester}-derivates des 18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters
7,1 g 18/j-Glycyrrhetinsäuremethylester wurden in
100 ml Pyridin gelöst, das über Kaliumhydroxyd getrocknet worden war. Das Gemisch wurde in
einem Eisbad gekühlt, und 19,6 g p-Toluolsulfonylchlorid
wurden dazu gegeben. Die Lösung wurde in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Calciumchloridrohr
zum Ausschluß von Feuchtigkeit versehen war, in einem Eisbad 48 Stunden belassen;
das Eis wurde nicht zersetzt, als es schmolz. Die Lösung wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen
und mit 1,51 Wasser verdünnt. Die Suspension
wurde filtriert und das erhaltene Produkt dann getrocknet und aus Petroläther (Kp. 100 bis 1200C)
umkristallisiert, wobei man ungefähr 550 ml für 2 bis 3 g festen Stoff brauchte. Die Mutterlaugen
wurden dazu verwendet, den unlöslichen Stoff von neuem zu extrahieren. Die Petrolätherlösung wurde
zur Kristallisation gekühlt. Ausbeute: 88% der Theorie. Die Verbindung kann auch aus Methanol
umkristallisiert werden.
Das 3 - (p - Toluolsulfensäureester) - derivat des
18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters schmilzt bei 142°C
unter Zersetzung; [a]2S = 110,4° (c = 2% in Chloroform).
Analyse: C3SH54O6S (Molekulargewicht 638).
Berechnet ... C 71,45%, H 8,5%, S 5,0%;
gefunden ... C 71,4%, H 8,5%, S 4,9%.
gefunden ... C 71,4%, H 8,5%, S 4,9%.
Umlagerung des 3-(p-Toluolsulfonsäureester)-derivates des 18/J-Glycyrrhetinsäuremethylesters
2,2 g des 3-(p-Toluolsulfonsäureester)-derivates des 18jö'-Glycyrrhetinsäuremethylesters und 1,19 g wasserfreies
Natriumacetat wurden in 285 ml Eisessig gelöst und die Lösung in einen mit einem Kühler versehenen
Kolben gegeben und 6 Stunden auf 90 bis 95 0C erhitzt. Das Volumen der Lösung wurde auf ungefähr
50 ml vermindert, indem Essigsäure beim Vakuum einer Wasserstrahlpumpe abdestilliert wurde, und
die verbleibende Lösung wurde in 350 ml Wasser gegossen. Es wurde Natriumchlorid zugegeben und
die Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat
und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde
abdestilliert; es verblieben 1,7 g eines Rückstandes, der bei 177 bis 195°C schmolz.
Der Rückstand wurde extrahiert mit 40 ml Petroläther (Kp. 60 bis 800C). Der Petroläther wurde abdestilliert
und der Rückstand aus 160 ml Methanol umkristallisiert, wodurch sich 0,69 g weiße Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 196,5 bis 2010C ergaben, die nach weiterer Umkristallisation aus 82 ml
Methanol 0,44 g Kristalle von ll-Oxo-18ß-A-neooleana-3,12-dien-30-carbonsäuremethylester
[das ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin X ein Methylrest ist] mit einem Schmelzpunkt von
204 bis 207°C lieferten.
Analyse: C31H46O3 (Molekulargewicht 466).
Berechnet ... C 79,75%, H 9,94%;
gefunden ... C 80,52%, H 9,98%.
gefunden ... C 80,52%, H 9,98%.
Umlagerung des 18/i-Glycyrrhetinsäuremethylesters
mit Phosphorpentachlorid
6,93 g 18/)-Glycyrrhetinsäuremethylester wurden in
520 ml alkoholfreiem Chloroform [hergestellt nach der von Vogel beschriebenen Methode, Practical
Organic Chemistry, 1951, S. 174, section 25 (B)] gelöst. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von
2,5 bis 4°C abgekühlt. 4,62 g wasserfreies Natriumacetat, das bei 1003C getrocknet worden war, wurden
zugegeben und das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt. 4,62 g Phosphorpentachlorid wurden zugegeben
und das Rühren 37 Minuten fortgesetzt. 14,4 g Natriumbicarbonat und 433 ml Wasser wurden
dann zugegeben, und das Gemisch wurde ungefähr 4 Stunden gerührt. Währenddessen wurde kein
Eis mehr zum Kühlbad zugegeben.
Die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit
einen pH-Wert von 7 hatte. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das
Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Dieser weiße Rückstand wurde in 34 ml Chloroform
gelöst; es wurden unter Umschwenken 266 ml Methanol zugegeben, so daß das Produkt sich in
kristalliner Form ausschied. Nach Istündigem Stehenlassen wurden die Kristalle abfiltriert; man erhielt
4,4 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 217°C. Umkristallisation aus 103 ml Äthylacetat
ergab 3,3 g farblose Platten mit einem Schmelzpunkt von 219,5 bis 221,5°C; [a]f = 205,5° ±1 (c = 1%
in Chloroform). Das Produkt, der ΙΙ-Οχο-Ιδβ-Α-ηεο-oleana
-3,12- dien - 30- carbonsäuremethylester, wurde weiter gereinigt durch nochmalige Umkristallisation
aus Äthylacetat.
Analyse: C31H16O3 (Molekulargewicht 466).
Berechnet ... C 79,75%, H 9,94%;
gefunden ... C 79,6%, H 9,71%.
Berechnet ... C 79,75%, H 9,94%;
gefunden ... C 79,6%, H 9,71%.
Die Struktur des Produktes wurde durch das magnetische Kernresonanzspektrum sichergestellt,
das zeigte, daß der 5gliedrige Ring A eine der folgenden Strukturen haben konnte:
H3C-C
H3C-CH
CH3
CH3
Die Bildung von Aceton durch Ozonolyse bestätigte, daß die erste Struktur allein in dem Produkt
vorhanden sein muß.
Beispiel 4
Gleichzeitige Bildung der Verbindungen V und VI
Gleichzeitige Bildung der Verbindungen V und VI
7,5 g 18/S-Glycyrrhetinsäure wurden in 560 ml
trockenem alkoholfreiem Chloroform aufgelöst. Zu der gerührten Lösung, die bei 4°C gehalten wurde,
wurden 5 g wasserfreies Natriumacetat und nach 10 Minuten 5,0 g Phosphorpentachlorid zugefügt.
Nach weiteren 30 Minuten wurden 10,4 g Natriumbicarbonat und 300 ml Wasser zugegeben; das Reaktionsgemisch
wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bis zu einem Volumen von etwa 40 ml eingedampft;
dann wurden 300 ml Methanol schnell unter Rühren hinzugegeben. Es schieden sich Kristalle ab, die
nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 2,6 g Methyl-ll-oxo-18j3-A-neo-oleana-3,12-dien-30-oat in
Form von farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 2300C ergaben.
Die Mutterlaugen, die beim Eindampfen entstanden, ergaben vier weitere Anteile an Kristallen;
der erste Anteil betrug 0,93 g, der zweite Anteil 0,49 g, der dritte Anteil 0,13 g und der vierte Anteil
0,44 g. Der erste Anteil, der hauptsächlich aus dem
3,12-Dien bestand, wurde verworfen; die übrigen Anteile wurden jedoch zusammengefaßt und aus.
Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,56 g Methylll-oxo-18/J-A-neo-oleana-3(5),12-dien-30-oatinForm
von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 18 IC ergaben. Nach weiterer Umkristallisation
betrug der Schmelzpunkt 186 bis 187°C; [a]f = +201° (c = 1% in Chloroform).
Gleichzeitige Bildung der Verbindungen V und VI
In ähnlicher Weise wie gemäß Beispiel 4, jedoch ausgehend von 8,1 g Glycyrrhetinsäure, wurden
4,85 g 3,12-Dien mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229° C (nach einmaligem Umkristallisieren) und
0,59 g 3(5),12-Dien mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187'C erhalten. Die optischen Rotationen der
beiden Materialien betrugen +205 bzw. +202c.
Analysen:
COOX
H3C — HC
CH3
wobei X ein Wasserstoffatom oder ein Ci- bis Ce-Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Glycyrrhetinsäurederivat mit Cyclohexanolgruppierung der allgemeinen Formel
COOX
3,12-Dien:
Berechnet .
gefunden .
gefunden .
3(5),12-Dien:
Berechnet .
gefunden .
Berechnet .
gefunden .
C 79,8%, H 9,9%; C 79,6%, H 9,8%.
. C 79,8%, H 9,9%; . C 80,0%, H 9,8%.
Claims (1)
- Patentanspruch:25Verfahren zur Herstellung von Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen FormelnCOOXHOmit Phosphorpentachlorid gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes einer schwachen Säure reagieren läßt und das Reaktionsprodukt mit der wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats behandelt oderb) daß man die entsprechenden 3-Sulfonsäureester, die durch Veresterung eines solchen Glycyrrhetinsäurederivates mit Cyclohexanolgruppierung mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel RSO2CI erhalten worden sind, in dem R ein Alkyl-, ein Aryl- oder ein alkylsubstituierter Arylrest ist, mit alkalischen Mitteln behandelt.Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Tabelle ausgelegt worden.3540609 750/432 12.66 © Bundesdruckerei Berlin
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---|---|---|---|
GB14052/64A GB1027569A (en) | 1964-04-06 | 1964-04-06 | 11-oxo-18ª‡- and -18ª‰-a-neo-oleana-dien-30-oic acid derivatives |
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