DE2344451A1 - 7-eckige klammer auf beta-aminoacylamino eckige klammer zu -3-substituierte-3cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
7-eckige klammer auf beta-aminoacylamino eckige klammer zu -3-substituierte-3cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
49 065
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Ko. 3, 4-ehorric-Doshomaehi,
iligashi-ku, Osaka (Japan)
säure-Derivate und Verfahren zu ihrer Hersteilung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-|_fl-AminoaeylaminoJ-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate
und Verfahren .25U ihrer Herstellung. Die gemäß der Erfindung hergestellton
neuen Cephalosporansäure-Derivate besitzen eine wertvolle antibakterielle Aktivität.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also 7~iß-Amlno~
acylarainoJ-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate
der folgenden Formel I
R5-C-CH0COIiH —, S
2
0S K^I2-H3
COOM
.2-
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BAD OfHQJNAL
worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen
haben:
R1 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl,
Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Ro steht für Warserstoff oder Kiederalkyl, oder
R1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlen-'
stoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R^ steht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine
Heterocyclo-thio-Gruppe, und
M steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares
Kation.
Der Ausdruck "Niederalkyl", für den die Symbole R. und Rp
stehen können, bezeichnet einen monovalenten, geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für solche Niederalkyl-Radikale sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl usw.
Der Ausdruck "Niederalkenyl", dessen Bedeutung R1 haben kann,
bezeichnet ein monovalentes, geradkettiges oder verzweigtkettiges oder cyclisches aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal enthaltend eine Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome.
Beispiele für solche Niederalk.yl-Radikale sind Vinyl,
Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Isobutenyl,
3-Pentenyl, 1-Cyclohexenyl usw.
Der Ausdruck "Aryl", dessen Bedeutung R. haben kann, bezeichnet
ein monovalentes aromatisches Kohlenwasserstoff-Radikal,
das durch Halogen, Nitro oder Niederalkoxy substituiert sein kann. Beispiele für solche Aryl-Radikale sind Phenyl, Naphthyl,
Tolyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Nitrcphenyl, Methoxyphenyl,
Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl, t-Butoxyphenyl usw.
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bad
_ 3 —
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe", dessen Bedeutung R*
haben kann, bezeichnet ein monovalentes 5- oder 6-gliedriges
heterocyclisches Radikal, das ein oder mehr Heteroatome wie
Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten kann, und das substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Niederalkyl
oder Niederalkoxy. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Puryl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl,
Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,
Chlorthienyl, Nitrofuryl, Methylthiadiazolyl, Methyloxadiazolyl,
Methyltetrazolyl, Methoxypyridyl usw.
Der Ausdruck "Cycloalkyl11, der durch die Symbole R-. und Rp
zuBammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom dargestellt werden
kann, bezeichnet ein monovalentes cyclisches aliphatieches Kohlenwasserstoff-Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für solche Cyeloalkyl-Gruppen sind Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck'"Cycloalkenyl", der durch die Symbole R1 und R2
zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom dargestellt werden kann, bezeichnet ein monovalentes cyclisches aliphatieches
Kohlenwasserstoff-Radikal enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen und 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für
solche Cycloalkenyl-Radikale sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl, Cyclohexadienyl usw.
Der Ausdruck "Niederalkylthio", für den R, stehen kann, bezeichnet
ein monovalentes geradkettiges oder verzweigtkettiges
Kohlenwasserstoffthio-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für solche Niederalkylthio-Radikale Bind Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,
Isobutylthio und t-Butylthio.
9.8 22/1134
Der Ausdruck "Heterocycle)-thio-Gruppe", für den R-, stehen
kann, bezeichnet ein monovalentes 5-gliedriges Heterocycle-thio-Radikal
enthaltend ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, das durch Alkyl
substituiert sein kann. Beispiele für solche Heteroeyclothio-Gruppen
sind Thiazolylthio,
Oxazolylthio, 1,2,4-T hiad i azolylthio, 1,3,4-Thiadiazoiylthio,
1,2,5-Thiadiazolylthio, 1,2,4-Oxadiazolylthio, 1,3,4-Oxadiazolylthio,
1,2,5-Oxadiazolylthio, 1,2,4-Triazolylthio,
1,3,4-Triazolylthio, l,2,5-Triazolylthio, 1-Methyl-lH-tetrazolylthio,
2-Methyl-2H-tetrazolylthio, r5-Methyl-l, 3,4-thiadiazolylthio,
3-M-ethyl-l,2,4-thiadiazolylthio, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolylthio
usw.
t *
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bedeutet im
wesentlichen nicht toxische Kationen wie solche der Alkalimetalle, z.B. Natrium, Kalium usw.
Die Cephalosporansäure-Derivate der Formel I können dadurch
hergestellt werden, daß eine 7-Amino-3-substituierte-3-cephem-4-Carbonsäure der Formel II
COOM
worin R7, und M die gleiche Bedeutung wie oben haben,
mit einem aliphatischenß-Aminocarbonsäurederivat der Formel
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R2-C-CII2-COOH [III j
worin IL und Ep die gleiche Bedeutung wie oben haben und
X eine geschützte Aminogruppe darstellt,
oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert und anschließend,
falls erforderlich, die Schutzgruppe von der Aminogruppe entfernt wird.
Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe", für den das Symbol
X in der Formel III steht, bezeichnet ein Aminoradikal mit einer Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxyearbonyl,
4-Brombenzylorycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbo.nyl
4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl,
I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl,
2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl
8-Chinolyloxyearbonyl, Trifluoracetyl, Trityl, 2-Nitrophenylthio,
2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,
2-Hydroxy-i-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylxnethylen,
1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2~propyliden,
3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden,
i-Propionyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden
1,3-Bis(äthoxyearbonyl)-2-propyliden, 1-(N-Methylcarbamoyl)-2-propyliden,
1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-propyliden, 1-jTti-(2-Methoxyphenyl)carbamoylJ-2-propyliden,
1-pi-(4-Methoxyphenyl)carbamoylj
-2-propyliden, 1-(N-Phenylcarbamoyl)-2-propyliden,
2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden,
2-Acetylcyclohexyliden, ^^
hexyliden usw.
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Weitere Beispiele für geschütztes Amino sind die Säuresalze der freien Aminogruppe wie Hydrochloride, Hydrobromide oder
Hydrojodide.
Die Acylierungsreaktion kann in üblicher Weise durchgeführt
werden, z.B. in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder Wasser, oder irgendeinem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel.
Die Reaktion kann vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Wenn das aliphatische ß-Aminocarbonsäure-Derivat der Formel
III in Form der freien Säure oder des Salzes eingesetzt wird, kann die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie I^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid usw.
durchgeführt werden. Geeignete reaktive Derivate der aliphatischen ^-Aminocarbonsäure-Derivate der Formel III sind Carbonsäurehalogenide,
aktive Amide, aktive Ester, Säureanhydride oder gemischte Anhydride mit anderen Carbonsäuren.
Die Acylierungsreaktion kann auch durchgeführt werden, nachdem die 7-Amino-3~sub3tituierten~3-cephem-4-Carbonsäure der Formel
II mit einem Silylierungsmittel wie Chlortrimethylsilan, Bis-{N,N-trimethyl8ilylJacetamid,
N-Trimethylsilylacetamid usw.
behandelt worden ist.
Nach der Acylierung wird, falls erforderlich, die Schutzgruppe vom Aminoradikal und die Silylgruppe entfernt.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe vom Aminoradikal kann in an sich bekannter üblicher Weise durchgeführt werden,
z.B. durch Behandlung des Acylierungsprodukts mit Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw., oder durch katalytische
Reduktion, in Abhängigkeit von der jeweils zu entfernenden
- 7 -Ijchutzgruppe.
Lie Abspal tun^sre-ik tion unter Verwendung von Säuren kann
beispielsweise für solche Verbindungen eingesetzt werden,
die als Schutzgruppe z.B. Bunzyloxycarbonyl, substituiertes
Benzyloxyearbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxyearbonyl,
Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertes
Phenylthio, substituiertes Aralkyliden, substituiertes
Alkyliden, substituiertes Cycloalkyliden usw. aufweisen.
Lie kcitalytische Keduktion als Abspaltungsreaktion kann
auf solche Verbindungen angewandt werden, die als Schut?.-gruppen
z.B. Benzylüxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl,
2-Pyridylmfcthoxyearboriyl usw. enthalten. Wenn die
Schutzgruppe eine Trifluoracetyl-Gruppe ist, kann sie durch
Behandlung des Aeylierungsproduktes mit Wasser entfernt werden.
Wenn cie Schutzgruppe Haioalkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl
ist, kann sie durch Behandlung des Acylierungsproduktes
mit Kupfer, Zink usw. entfernt werden.
Die Entfernung der Silylgruppe, die in der Kegel leicht durch
die Nachbehandlung des Acylierungsreaktionsproduktes in der
Acylierungcreaktion entfernt wird, kann durch Behandlung den
Acylierungsreaktionsproriuktes1 mit Wasser erfolgen.
Die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen am Aminoradikal
und der Silylgruppe können ohne Isolierung des Acyl Iprungsreaktionsproduktes
aus dem Reaktionsmedium erfolgen.
In alternativer Weise können einige der Verbindungen gemäß
der p^rfindung dadurch hergestellt werden, daß eine 7-acylierte
Aminocephalosporansäure der Formel IV
-8-
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BAD ORIQfNAL
BAD ORIQfNAL
2 ι
X1
X1
- -www [IV]
COOM
worin R^, R2 und M die gleiche Bedeutung wie oben haben
und X' für Amino oder geschütztes Amino steht,
die hergestellt worden sein kann durch Reaktion einer 7-Aminocephalosporansäure
mit dem aliphatischen ß-Aminocarbonsäurederivat und, falls erforderlich, anschließende Entfernung
der Schutzgruppe an der Aminogruppo, mit einem Nucleophil der Formel V
R5·-H T
worin R,' eine Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe
bedeutet,
oder mit einem Alkalimetallsalz davon umgesetzt wird.
oder mit einem Alkalimetallsalz davon umgesetzt wird.
Andere der gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung können
dadurch hergestellt werden, daß eine 7-acylierte Aminocephalosporansäure
der Formel IV in üblicher Weise reduziert wird.
Die Umsetzung einer 7-acylierten Aminocephalosporansäure der
Formel IV mit einem Nucleophil der Formel V kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol,
Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dirnethylsulfoxid oder
irgendeinem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt werden. Wenn das Nucleophil der
Formel Y in Form des freien Thiols verwendet wird, wird die
Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat,
-9-
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_ CJ _
einem Alkalimetallbicarbonat, einem Trialkylamin usw. Wenn die 7-acylierte Aminocephalosporansäure der Formel IV, in
der X' eine geschützte Aminogruppe bedeutet, in der Reaktion eingesetzt wird, können die gewünschten Verbindungen der
Formel Γ gemäß der Erfindung dadurch erhalten werden, daß die Schutzgruppe an der Aminogruppe in üblicher Weise wie
oben dargelegt entfernt wird.
Die Verbindungen der Formel I*
-C-CH2CONH-T S * · [I'J
COOM
worin R.. , R2, R·»1 und M die gleiche Bedeutung wie oben
haben,
werden gemäß der vorstehend beschriebenen Reaktion hergestellt.
Die Reduktion der 7-acylierten Aminocephalosporansäuren der
Formel IV kann in ähnlicher Weise wie in der US-PS 3 507 beschrieben ausgeführt werden, beispielsweise durch katalytische
Reduktion der Verbindungen der Formel IV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Dimethylformamid usw., unter
Verwendung eines Katalysators wie Platin, Palladium usw., bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, Wenn 7-acylierte Aminocephalosporansäuren
der Formel IV, worin X' eine geschützte Aminogruppe darstellt, der Reduktion unterworfen werden,
können die erhaltenen Verbindungen der Formel I" gemäß der
Erfindung dadurch erhalten werden, daß, falls erforderlich, die Schutzgruppe an der Aminogruppe in üblicher Weise wie
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BAU ORIGINAL
oben dargelegt entfernt wird.
Die Verbindungen der Formel I"
Die Verbindungen der Formel I"
Rl
R2-C-CH2COlJH | r η [XhJ
R2-C-CH2COlJH | r η [XhJ
COOM
worin R1, R2 und M die gleiche Bedeutung wie oben haben
und R " für Wasserstoff steht,
können gemäß der oben beschriebenen Reaktion hergestellt werden.
Es ist allgemein bekannt, daß die Mehrzahl der Verbindungen gemäß der Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat
und deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen, oder in den D- und L-Formen existiert. Die vorliegende Erfindung
umfaßt sowohl die D- als auch die L-Formen und die DL-Gemische.
Die für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten
Reaktionskomponenten sind im Handel erhältlich, oder sie können nach üblichen allgemein bekannten Verfahren oder
nach Analogieverfahren, die auf die Herstellung solcher
Reaktionskomponenten anwendbar sind, hergestellt werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein Niederschlag,
der sich während einer Reaktion bildet, aus dem Reaktionsgemisch nach Verfahren, wie sie üblicherweise hierfür
eingesetzt werden, entfernt werden, und die erhaltenen Reaktionsprodukte
können den routinemäßig eingesetzten Reini-
-11-
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gussverfahren unterworfen werden, z.B. einer Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemiseh.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen Methoden der Salzbildung aus den Säuren in ihre pharmazeutisch
annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Salze übergeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid,
einem Alkalimetallbicarbonat, einem Alkalimetallcarbonat,
oder einer organischen Base. Die Natriumsalze sind bevorzugt. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Salze
besteht darin, daß die Säure in einem Lösungsmittel gelöst wird, in dem das Salz unlöslich ist, und daß dann eine Lösung
der salzbildenden Verbindung der Base zugegeben wird. Dabei fällt das Salz als Niederschlag aus dem Reaktionsgemiech aus.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität und verhindern das Wachstum einer Vielzahl
von Mikroorganismen einschließlich von grampositiven und gramnegativen Bakterien. Zur therapeutischen Verabreichung
der Cephalosporin-Verbindungen gemäß der Erfindung werden
diese in Form von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt, die die genannten Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch
annehmbaren organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipiens enthalten, das für die orale oder
parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen wie in Kapseln,
Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form wie in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Falls gewünscht, können
die Zubereitungen Hilfssubstanzen enthalten wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Puffer oder andere
übliche auf diesem technischen Gebiet verwendete Zusatzstoffe.
Wenn auch die Dosis der Verbindungen in Abhängigkeit des Alters und des Sustandes des Patienten abhängen wird, hat sich
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
doch eine durchschnittliche Einze-ldosis von etwa 100 rag,
250 mg und bOO mg der Verbindungen gemäß der Erfindung als
wirksam zur Behandlung von Krankheiten erwiesen, die durch eine bakterielle Infektion hervorgerufen werden. Im allgemeinen
kennen Mengen zwischen 10 mg und etwa 1000 mg oder
Beibat noch größere Mengen verabreicht werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert.
Pivaloylchlorid (4.9 g) wurde auf einmal zu einer trockenen
Acetonlösung (150 ml) von 3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionsäure
(10.8 g) und Triethylamin (4.1 g) unter Rühren bei -10 bis -15°C gegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde 1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt. Dann wurde auf
einmal bei -30 bis -400C unter Rühren ein Gemisch von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(14.0 g), Triäthylamin (12.2 g), Wasser (40 ml) und Aceton (160 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang
bei -30 bis -40 C und dann 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Aceton aus dem Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der erhaltene Rücketand mit Äthylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde
abgetrennt, mit 10 jtiger Salzsäure auf etwa pH 1 eingestellt
und mit Äthylacetat (1000 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Die organische Lösung wurde dann unter
vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, und das Konzentrat wurde filtriert, wobei 7-[3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido]-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.48 g), P. 150 bis 155°C (Zers.) erhalten wurde.
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Die Mutterlauge wurde ebenfalls unter vermindertem Druck eingeengt,
und der abgeschiedene Niederschlag wurde filtriert, als nur noch wenig Äthylacetat zurückblieb. Dabei wurden 1.5 g
des gleichen Produkts erhalten.
IR (Nujol)
3350, 1775, 1710, 1685, 1660, 1525 cm"1
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4}
272 T' E β 208
Die oben erwähnte 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido]-3-(5-me
thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.0 g) wurde zu 50 $iger Ameisensäure gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 400O gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen- von etwa 5 ml eingeengt worden war, wurden
Wasser (etwa 2 ml) und Methylisobutylketon enthaltend Amberlite
LA-1 (etwa 5 ml) zum Rückstand gegeben, und das Gemisch
wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei ein schwach-gelbes Pulver von 7-(3~
Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-eephem-4-earbonsäure
(170 mg) erhalten wurde.
IR (Nujol) .
3300, 1760, 1650, 1590, 1530 cm"1
UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
272
272
3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-DI-propionsäure
(10.8 g) und Triethylamin (4.04 g) wurden in trockenem Aceton (200 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Abkühlen
der Lösung auf -10 bis -15°C wurde Pivaloylchlorid (4.82 g)
auf einmal unter Rühren zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde
-14-
409822/1134
1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt und dann auf -40 bis -50°G
abgekühlt. Zum Gemisch wurde eine Mischung aus 7-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboneäure
(13.76 g), Triäthylamin (12.0 g), Wasser (40 ml) und Aceton (160 ml) auf einmal gegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde 1.5 Stunden bei -40 bis -500C und dann 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand
wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Konzentrat
wurde Äther gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde äbfiltriert, wobei 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)
-3- (2-thienyl) -DL-propionamido]]^- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
)thiome'thyl-3-cephem-4-carbonsäure (15.1 g), F. 130 bis 135°C (Zers.) erhalten wurde.
IR (Nujol)
3350, 1780, 1710, 1690, 1650 cm"1
UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
"5 ψ. B = 255
"5 ψ. B = 255
272
Die so erhaltene 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-DL-propionamidq)
-3-(5-me thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(10 g) wurde mit 99 #iger Ameisensäure (100 ml) unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei ein schwach-brauner pastenartiger Rückstand erhalten wurde. Das Konzentrat wurde nacheinander mit Äther
(100 ml), Äthylacetat (100 ml) und Acetonitril (100 ml) ge-
-15-
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waschen. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei ein schwachgelbes Pulver (5.6 g) erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt
(4.3 g) wurde in Wasser (etwa 10 ml) gelöst. Hierzu wurde Amberlite LA-1 (etwa 60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton digeriert und mit Aceton und mit Äther
gewaschen, wobei ein schwach-gelbes Pulver (1.33 g) 7-£3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionamidoJ-3-(5-me
thyl-1 ,3,4-thiodiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 185 bis 1860C (Zers.) erhalten wurde. Nachdem die so erhaltene Mutterlauge
ebenfalls unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde das Konzentrat mit Aceton und Äther gewaschen, wobei
das gleiche Produkt (1.1 g) erhalten wurde. Gesamtausbeute: 2.43 g.
IR (Nujol)
3300, 1780, 1660, 1630, 1580, 1520 cm"1
UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
232 πκι, Ε = 286
273 mji, E = 237
232 πκι, Ε = 286
273 mji, E = 237
3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionsäure
(5.26 g) und Triäthylamin (2.02 g) wurden zu Aceton (150 ml) gegeben und bei 50C gerührt. Eine Acetonlösung (10 ml) von
Pivaloylchlorid (2.41 g) wurde dazu unter Rühren bei 5°C gegeben,
und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann auf -300C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde auf
einmal eine Lösung von 7-Amino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure
(5.7 g) und Triäthylamin (4g) in Dichlormethan (15oml] gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei -300C, 1
Stunde bei 0 bis 50C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur ge-.rührt.
Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent- -16-
409822/1134
— I O —
fernt worden war, wurde der Rückstand in einer 5 ^igen wäßrige
Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gelöst und mit
Äthylacetat (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt
und mit Äthylacetat (400 ml) extrahiert. Die extrahierte Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Äther
digeriert, wobei ein Pulver von 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-niethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(5.8 g), F. 122 bis 1260C erhalten wurde.
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
T' E = 186
T' E = 186
Die so erhaltene 7-E3-(N~tert.-Butoxycärbonylamino)-3-phenyl-DL-prοpionamidoJ-3-methylthiomethyl-3-cepheia-4-carbonsäure
(3.0 g) wurde zu Ameisensäure (20 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, und dann wurde das Gemisch
gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein Pulver (2.6 g) erhalten
wurde. Zum Pulver wurde Acetonitril (20 ml) gegeben, und das Geraisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert
und getrocknet, wobei 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(2.3 g), P. 180 bis 185° C (Zers.) erhalten wurde.
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
265 ^, E = 222
265 ^, E = 222
-17-
AO9822/1134
3-(li-tert.-Butoxycarbonylann.no)-3-phenyl-DL-propionsäure
(7,89 g) und 7-A.Tiino-3-(3-methyl-i t2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cophem-4-carbon3äure
(11.35 g) wurden als Ausgangsstoffe
in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben be-^
handelt, wobei 7-r3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-(3-inethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl
3-cephem-4-carbonöäure (8.1 g) erhalten wurde. P. 187 bis
1880C (Zers.).
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
274 T, E = 258
274 T, E = 258
Die so erhaltene 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(2.0 g) wurde mit Ameisensäure in i analoger Weise wie im zweiten Teil von Beispiel 3 beschrieben j
umgesetzt, wobei 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionaraido)-3-(3-iethy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.8 g), P. 135 bis 140° C (Zers.) erhalten wurde.
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4) . j
E= 274
Ein Gemisch aus i-Aminocyclohexan-i-essigsäure-Hydrochlorid
(3.87 g) und Thionylchlorid (2.3 ml) in Bichlormethan (50 ml)
wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und diezurückbleibenden
schwach-gelben Kristalle wurden mit trockenem Äther gewaschen und in trockenem Dichlormethan (30 ml) ge
löst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer gemischten Lösung aus 7-Ainino-3-iiiethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4.28 g),
einer Diehlormethan-Loaung (20 ml) enthaltend N-(Triinethy1-
409822/1134
BAD ORIGINAL . ,
BAD ORIGINAL . ,
- 13 -
silyl)acetamid (433 mg/ei) und Dichlormethan (80 ml) "bei -50
bis -60°C während 15 Minuten unter Rühren gegeben. Dan erhaltene
Gemisch wurde 2 Stunden bei -50 bis -600C und dann
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgerii sch
wurde Wasser gegeben, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das FiI trat wurde mit Di chlorine than gewaschen.
Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat
auf etwa pH 3.5 eingestellt, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der
im Konzentrat befindliche Niederschlag wurde filtriert, und das Filtrat wurde dann durch ein Ionenaustauscherharz (IR-45,
IRC-50) geleitet. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei 7-[_2-(1 -Amino eye lohe xan-1 -y 1) acetamid o]]- 3 -methyl- 3-cephem-4-carbonsaure
(2.2 g), P. 210 bis 2110C (Zers.) erhalten wurde.
Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde der Niederschlag im Konzentrat abfiltriert. Das
Piltrat ergab das gleiche Produkt (1.3 g)» wenn man die innere Wand des Gefäßes kratzte. Gesamtausbeute: 3.5 g.
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xmax
Xmax
7-Amino-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4.28 g) und N,N-Bis
(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) wurden in Dichlormethan (80 ml) gelöst. Die Dichlormethanlösung (50 ml) enthaltend
das salzsaure Salz (4.4 g) von 3-Ainino-3-phenyl-DL-propionylchlorid
wurde tropfenweise bei -40 bis -5O0C während 10 Minuten
unter Rühren zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch
wurde 1.5 Stunden lang bei -40 bis -500C und dann 1.5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (etwa 50 rnl)
zugefügt, und die wäßrige Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abre.trennt, r.it Aktivkohle behandelt,
mit einer wäßrigen Lösung von Natriurchydrogencarbonat
409822/1134
auf pH 5 bis 6 eingestellt und bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei schwachbraune Kristalle von 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.8 g), P. 244 bis 245°C (Zers.) erhalten wurden.
IR (Nujol)
3300, 1760, 1695, 1640, 1565, 1525, 700 cm"1
Ein Gemisch aus 7-Amino-3-methyl-3-cephein-4-carbonsäure
(4.28 g) und N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) in Diehlormethan
(80 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam nach und nach das
salzsaure Salz (5.6 g) von 3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionylchlorid
gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und 1.5 Stunden lang bei -40 bis
-50 C und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde Wasser (etwa 50 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde
abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und mit einer wäßrigen
Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 5 bis 6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander
mit Aceton und mit Äther gewaschen, wobei weißliche Kristalle (3.0 g) von 7-[3-^X111x10-3-(2-thienyl)-DL-propionamidoJ-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 210 bis 213°C (Zers.) erhalten
wurden. Die Mutterlauge wurde auf ein Volumen von etwa 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und bei
Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das gleiche Produkte
(0.8 g) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute beträgt 3.8 g.
IR (ilujol)
3350, 1770, 1730, 1695, 1560, 1530 cm"1
-20-
409822/113.4 BAO
Ein Gemisch von 7-Amino-3-niethyl-3-cephein-4-carbonsäure
(2.14 g) und N.N-BisCtrimethyleilyDacetamid (3.1 g) in Dichlormethan
(80 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde dann auf einmal bei -30 bis
-50 C eine Lösung dea salzsauren Salzes (2.6 g) von 3-Amino-3-oyclohexyl-DL-propionylchlorid
in trockenem Dichlonnethan (50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen
Temperatur 1.5 Stunden lang und dann 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser
gegeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt, und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
auf pH 5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und nacheinander mit Aceton und Äther gewaschen,
wobei schwach-gelbe Kristalle (1.1 g) von 7-(3-Amino-3-cyclohexyl-DIr-propionamido)-5-methyl-3-cephem-4—carbonsäure,
F. 240 bis 241°C (Zers.) erhalten wurden.
IR (Hujol)
3300, 1770, 1690, 1640, 1570 cm"1
UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xaax 262.ByI, E - 194
Xaax 262.ByI, E - 194
Bin Gemisch aus dem ealzsauren Salz (3.87 g) von 1-Aminocyclohexan-1-essigsäure
und Phosphorpentachlorid (5.0 g) in trockenem Dichlonnethan (100 ml) wurde 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei niederer
Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit trockenem Äther gewaschen und dann in
Dichlonnethan (50 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
-21-
409822/1134
bad lm cm
auf einaal bei -30 bis -4O0C unter Rühren zu einer lösung
gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen eines Gemisches τοη 7-Amino-3-(5-methyl-1,3t4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(6.88 g) und N,N-Bis(tri-■ethyleilyl)acetamid
(6.2 g) in Dichlormethan (150 ml) bei Bauetemperatur während 1 Stunde. Das erhaltene Gemisch wurde
1.5 Stunden bei -30 bis -400C und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser (etwa 50 al) gegeben, und die erhaltene unlöeliche Substanz wurde
abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Triäthylamin auf etwa pH 5 eingestellt und bei niederer Temperatur unter vermindertem
Druck leonzentriert. Zum Rückstand wurde Chloroform gegeben,
und das Gemisch wurde über Äacht gerührt und dann zentrifugiert.
Der erhaltene Feetetoff wurde in 99 jiigem Äthanol
(200 ml) gelöst und wiederum zentrifugiert, wobei ein Festatoff erhalten wurde, der dann mit Aceton und Xther gewaschen
wurde. Dabei wurde ein bräunliches Pulver (4.5 g) von 7-Γ2-(1-Aminocyelohexan-I-yl)acetamido]-3-(5-aethy1-1,3,4-thiadiasol-2-yl)thioaethyl-3-cepheB-4~carboneäure,
F. 176 bis 178°C (Zers.) erhalten.
IR (Hujöl)
3200, 1770, 1660, 1610 ca"*1
UT (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xmax
Xmax
Zu einem Gemisch von 7-|[3-(H-tert.-Butoxyearbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamidqJcephalosporansäure
(2g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol
(0.5 g) in Phosphatpuffer (pH 6.4, 60 al) wurde nach und nach langsam Natriumhydrogencarbonat
(0.5 g) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei 600C gerührt, abgekühlt und mit Äther geschüttelt. Die wäßrige
Schicht wurde abgetrennt, mit 10 56iger Salzsäure unter Kühlen
409822/1134
BAD
AB
auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand mirde mit Äther digeriert, wobei
ein PulTer (0.85 g) von 7- J3-(N-tert.-Buto:xycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido3-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioeethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde. Dieses Pulvea wurde in Äthylacetat gelöst. Dann wurde der größte Teil des
Äthylacetats unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei
die gewünschte Verbindung (0.55 g), F. 148 bis 154°C erhalten
wurde.
IH (tfujöl)
3350, 1
3350, 1
UY (Phosphatpuffer pH 6.4)
3350, 1775, 1710, 1685, 1660, 1525 cm"1
3- pf-tert. -ButoxycarbonylaainoJ-3-phenyl-DIr-propionylchlorid
und 7-Amino-3-ij -methyl-IH-teofcrazol-S-yllJthiomethyl^-cephem
4-carbonsäure als Auegangeprodukte wurden in analoger Weise wie In den obigen Beispielen behandelt, wobei 7-£3-Amino-3~
phenyl-DL-propionamido]J-3- [j -ae thyl-1 H-te trazol-5-yl3thioaethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde.
3-jJi-tert .-ButoxycarbonylaminoJ-3- ( 2-thienyl) -DL-propionylchlorid
und 7 Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
cephem-4-carboneäure wurden als Ausgangsstoffe in analoger
Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben behandelt, wobei 7-[3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionamidol-3-(1-methyl-
-23-
409822/1134
. BAD
1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonaäure erhalten
wuTde.
Eine Lösung von N-tert.-Butoxyearbonyl-A-alanin (2.97 g)
und Triäthylamin (1.82 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise bei -10 C unter .Rühren zu einer Lösung von
Äthylchioroformat (1.95 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben.
Dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei -1O0C gerührt. Zum
Gemisch wurde eine Lösung von 7-Amino-3-methyl-3-eephem-4-carbonsäure
(3.21 g) gelöst in Dichlormethan (60 ml) mit N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) gegeben. Nachdem
6 Stunden bei -100C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 5 zeiger wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen.
Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl (4.42 g) von 7-N-teΓt.-Butoxycarbonyl-|?ι-alaninamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde.
IR (Plüssigkeitsfilm)
3255, 1780, 1730, 1'700, 1680 cm"1
Eine Lösung von 7-N-tert.-Butoxycarbonyl-^-alaninamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
(2.62 g) in Ameisensäure (40 ml) wurde 3 Stunden bei 10 bis 15°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung
wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und gefriertrocknet. Dabei wurde ein Pulver erhalten, das
in 5 $igem wäßrigen Methanol ( 15 ml) suspendiert und bei
Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit einer geringen
Menge Methanol gewaschen, wobei ein reines Pulver (1.6 g)
-24-
409822/1134
von 7-^-Alaninamido-3-met]iyl-3-cepheiri-4-carbcnGäure erhal ten
wurde.
IR (nujol)
3260, 313O, 1740, 16ί>3, 1612 cm"1
NMR (in D2O + NaHCO5)
ppm : 2.08 (s, 3H)
2.5Ο (t, 2H, J=6.5Hz)
3.29 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.60, 3.25(AB-q, 2H, J=I7Hz)
5.Ο7 (d, IH, J=4.5Hz) 5.55 (d, IH, J=4.5Hz)
Analyse: | C | 44 | .94, | H | 5. | 48, | N | 1 | 4 | .23 |
berechnet | C | 45 | .06, | H | 5. | 23, | N | 1 | 3 | .93 |
gefunden | ||||||||||
Beispiel 14 | ||||||||||
Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-A-a]anin (2.97 g) und
Triäthylamin (1.82 g) in Dichiormethan (60 ml) wurde bei -100C
unter Rühren .tropfenweise zu einer Lösung von Äthylchloroformat
(1.95 g) in Dichlormethan (60 ml) gegeben. Dann wurde das
Gemisch 30 Minuten bei -100C gerührt. Zum Gemisch wurde
tropfenweise eine Lösung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(6.16 g) gelöst in Dichlormethan (60 ml) mit Ν,Ν-Bis(trimethylsilyl)acetamid
(6.1 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei -5 bis O0C und dann 3 Stunden bei 5 bis 100C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit einer 5 $igen wäßrigen Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzen-
ZfL^I...
409822/1134
BAD
BAD
triert, wobei ein Öl (6.7 g) von 7-H-tert.-Butoxycarbonyl-ftalaninamido-3-(5-methyl-1,
3,4-thiadiaί5ol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wurde.
Dieses Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie über Silicagel (Eluent: Chloroform + Methanol) gereinigt, wobei
das reine Produkt (5.88 g) erhalten wurde.
IR (Flüssigkeitsfilro)
3250, 1780, 1730, 1710, 1680 cm"1
Eine Lösung von 7-N-tert.-Butoxycarbonyl-^-alaninamido-3-(2-methyl-1,3»4-thiadiazol-5-y1)thiome
thyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.92 g) in Ameisensäure (20 ml) wurde 3 Stunden bei
10 bis 15 C gerührt. Nachdem die Ameisensäure bei Raumtemperatur
unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde zum Rückstand Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit
einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und dann gefriertrocknet. Dabei wurde ein Pulver erhalten. Nachdem dieses
Pulver in 5 $igem wäßrigen Methanol suspendiert worden war, wurde die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Dabei wurde 7-ß-Alaninamido-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuΓe
(1.1 g) erhalten.
-26-
409822/1134
IR (nujol)
3400, 3250, 1768, l6f;0, 1615 cm"1
NIiR (D2O + DCl)
ppm : 2.83 (s, 3H)
2.86 (t, 2H, J=6-5Hs)
3-58 (t, 2H, J^e.5Hz)
3-98, 3.7O (AB-q, 211, J=IOHz)
4-63, 4,50 (AB-q, 2H, J=13Hz)
5.I9 (d, LE, J-5Hz)
5.7I (d, IH, J-5Hz)
Patentansprüche:
409822/1134
Claims (1)
- 065.Anmelder: Pujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka (Japan)Patentansprüche;/\i Y-^ß-Amisäure-Derivate der FormelR0-C-CH0CONH .COOMworin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:R1 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R2 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R1 und Ro bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, Bteht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, undM steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.2. Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,
Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder409822/1134234U51R.. und Rp bedeuten gemeinsam mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, M iet Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Ro iat Wasserstoff, oderR1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl,R, ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, M ist Wasserstoff.Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl oder 2-Thienyl, Rp ist Wasserstoff, oderR1 und R2 bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,R5 ist Methylthio, 5-Methyl-1 ^^-thiadiazol^-ylthio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio oder 1-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Phenyl, Rp ist Wasserstoff,R5 ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.409822/1134BAD A? ί6. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: B. ist 2-Thienyl, Rp ist Wasserstoff, R, ist 5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.7. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Phenyl, R2 ist Wasserstoff, R, ist Methylthio, M ist Wasserstoff.8. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Phenyl, Ro ist Wasserstoff, R5 ist 3-Methyl-lf2,4-thiadiazol-5-ylthio, Ii ist Wasserstoff.9. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Phenyl, R2 ist Wasserstoff, R, ist i-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.10. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist 2-Thienyl, R2 ist Wasserstoff, R5 ist 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.-4-409822/113411. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R1 ist Wasserstoff,Rp ist Waoserstoff,R3 ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.12. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 und R2 bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,R3 ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.13. Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, R, ist Wasserstoff,M ist Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.14. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R- ist Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,Rp ist Wasserstoff, oderR1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl,
R, ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff.15. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekenn-409822/11346. zeichnet, daß die Symbole die folgenden 2344451 Anspruch 13, dadurch gekenn- -6- R1 ist Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl c Bedeutungen haben: die folgenden Bedeutungen haben: R2 ist Wasserstoff, oder 3der 2-Thienyl, R1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlen stoffatom Cyclohexyl, 7. R-, ist Wasserstoff, Anspruch 13, dadurch gekenn- M ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R1 ist Wasserstoff, R2 ist Wasserstoff, 8. R, ist Wasserstoff, Anspruch 13, dadurch gekenn- M ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R1 ist Phenyl, R2 ist Wasserstoff, - 9. ΙΪ, ist Wasserstoff, Anspruch 13» dadurch gekenn- H ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach • zeichnet, daß die Symbole R1 ist 2-Thienyl, R2 ist Wasserstoff, R, ist Wasserstoff, M ist Wasserstoff. 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R1 ist Cyclohexyl, R2 ist Wasserstoff, R, ist Wasserstoff, M ist Wasserstoff. 0 98 22/1134 &AD ORIGINAL20. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 und R0 bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,Rp i3t Wasserstoff,
R, ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff.21. Verfahren zur Herstellung von 7~Lß-AminoacylarainoJ-3-Bubstituierten-3-cephem-4-carbonsäure-Derivaten der FormelR0-C-CH0COKHd 0-COOMworin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:R1 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rp steht für Wasserstoff oder Riederalkyl, oder R.. und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, steht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, undM steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation,dadurch gekennzeichnet , daß eine 7-Amino-3-substituierter-3-cephem~4-carbonsäure der Formel409822/1134 BAD ORIGINALCOOMworin B, für Wasserstoff, Alkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe steht und M Wasserstoff oder ein Kation ist,mit einem aliphatischen ß-Aminocarbonsäurederivat der Formelworin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rg ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder Rj und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, X ist geschütztes Amino,oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert und anschließend, falls erforderlich, die Schutzgruppe am Aminoradikal entfernt wird.22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCOOM409822/1134worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R.. ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R-.1 ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-G-ruppe,M ist Wasserstoff oder ein Kation,dadurch gekennzeichnet, daß eine 7-acylierte Aminocephalosporansäure der FormelR2-C-CH2CONHCH2-OCOCHCOOMworin R1, R2 und M die obige Bedeutung haben und X1 für Amino oder geschütztes Amino steht, mit einem Nucleophil der FormelR,'-Hworin R-1 die obige Bedeutung hat,umgesetzt und dann, falls erforderlich, die Schutzgruppe an der Aminogruppe entfernt wird.23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel -frR0-C-CH0CONH 2 , 2NH2COOM409822/1134worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Biederalkenyl, Aryl oder eine Heterocyclo-Gruppe, Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R1 und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R « ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff oder ein Kation, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelE2-C-CH2CONH1
-CH2CONH τ- f ^^1 J Νν^~ CH0-OCOCH,ο T d >COOMworin R1, R? und M die obige Bedeutung haben und X1 für Amino oder geschütztes Amino steht,reduziert und dann, falls erforderlich, eine Schutzgruppe an der Aminogruppe entfernt wird.24. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Trägerstoffen oder Verdünnungaiiitteln.409822/1134
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