DE2344451A1

DE2344451A1 - 7-eckige klammer auf beta-aminoacylamino eckige klammer zu -3-substituierte-3cephem-4-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2344451A1
Application number: DE19732344451
Authority: DE
Inventors: Masaru Kurita; Osamu Nishiwaki; Kunihiko Tanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-11-17
Filing date: 1973-09-04
Publication date: 1974-05-30
Also published as: DE2344451C2; CA1032534A; FR2206934B1; GB1438872A; FR2206934A1; CH589658A5; SE415019B; NL7312366A

Description

49 065

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Ko. 3, 4-ehorric-Doshomaehi, iligashi-ku, Osaka (Japan)

säure-Derivate und Verfahren zu ihrer Hersteilung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-|_fl-AminoaeylaminoJ-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate und Verfahren .25U ihrer Herstellung. Die gemäß der Erfindung hergestellton neuen Cephalosporansäure-Derivate besitzen eine wertvolle antibakterielle Aktivität.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also 7~iß-Amlno~ acylarainoJ-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der folgenden Formel I

R₅-C-CH₀COIiH —, S

2 ₀S K^I₂-H₃

COOM

.2-

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BAD OfHQJNAL

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Ro steht für Warserstoff oder Kiederalkyl, oder R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlen-' stoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R^ steht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, und

M steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.

Der Ausdruck "Niederalkyl", für den die Symbole R. und Rp stehen können, bezeichnet einen monovalenten, geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Beispiele für solche Niederalkyl-Radikale sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.

Der Ausdruck "Niederalkenyl", dessen Bedeutung R₁ haben kann, bezeichnet ein monovalentes, geradkettiges oder verzweigtkettiges oder cyclisches aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal enthaltend eine Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Niederalk.yl-Radikale sind Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Isobutenyl, 3-Pentenyl, 1-Cyclohexenyl usw.

Der Ausdruck "Aryl", dessen Bedeutung R. haben kann, bezeichnet ein monovalentes aromatisches Kohlenwasserstoff-Radikal, das durch Halogen, Nitro oder Niederalkoxy substituiert sein kann. Beispiele für solche Aryl-Radikale sind Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Nitrcphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl, t-Butoxyphenyl usw.

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bad

_ 3 —

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe", dessen Bedeutung R* haben kann, bezeichnet ein monovalentes 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Radikal, das ein oder mehr Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten kann, und das substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Puryl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chlorthienyl, Nitrofuryl, Methylthiadiazolyl, Methyloxadiazolyl, Methyltetrazolyl, Methoxypyridyl usw.

Der Ausdruck "Cycloalkyl¹¹, der durch die Symbole R-. und Rp zuBammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom dargestellt werden kann, bezeichnet ein monovalentes cyclisches aliphatieches Kohlenwasserstoff-Radikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Cyeloalkyl-Gruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Der Ausdruck'"Cycloalkenyl", der durch die Symbole R₁ und R₂ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom dargestellt werden kann, bezeichnet ein monovalentes cyclisches aliphatieches Kohlenwasserstoff-Radikal enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen und 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Cycloalkenyl-Radikale sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclohexadienyl usw.

Der Ausdruck "Niederalkylthio", für den R, stehen kann, bezeichnet ein monovalentes geradkettiges oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffthio-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthio-Radikale Bind Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio und t-Butylthio.

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Der Ausdruck "Heterocycle)-thio-Gruppe", für den R-, stehen kann, bezeichnet ein monovalentes 5-gliedriges Heterocycle-thio-Radikal enthaltend ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, das durch Alkyl substituiert sein kann. Beispiele für solche Heteroeyclothio-Gruppen sind Thiazolylthio,

Oxazolylthio, 1,2,4-T hiad i azolylthio, 1,3,4-Thiadiazoiylthio, 1,2,5-Thiadiazolylthio, 1,2,4-Oxadiazolylthio, 1,3,4-Oxadiazolylthio, 1,2,5-Oxadiazolylthio, 1,2,4-Triazolylthio, 1,3,4-Triazolylthio, l,2,5-Triazolylthio, 1-Methyl-lH-tetrazolylthio, 2-Methyl-2H-tetrazolylthio, ^r5-Methyl-l, 3,4-thiadiazolylthio, 3-M-ethyl-l,2,4-thiadiazolylthio, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolylthio usw.

t *

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bedeutet im wesentlichen nicht toxische Kationen wie solche der Alkalimetalle, z.B. Natrium, Kalium usw.

Die Cephalosporansäure-Derivate der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß eine 7-Amino-3-substituierte-3-cephem-4-Carbonsäure der Formel II

COOM

worin R₇, und M die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem aliphatischenß-Aminocarbonsäurederivat der Formel

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R₂-C-CII₂-COOH [III j

worin IL und Ep die gleiche Bedeutung wie oben haben und X eine geschützte Aminogruppe darstellt,

oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert und anschließend, falls erforderlich, die Schutzgruppe von der Aminogruppe entfernt wird.

Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe", für den das Symbol X in der Formel III steht, bezeichnet ein Aminoradikal mit einer Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxyearbonyl, 4-Brombenzylorycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbo.nyl 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl 8-Chinolyloxyearbonyl, Trifluoracetyl, Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-i-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylxnethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2~propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, i-Propionyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden 1,3-Bis(äthoxyearbonyl)-2-propyliden, 1-(N-Methylcarbamoyl)-2-propyliden, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-propyliden, 1-jTti-(2-Methoxyphenyl)carbamoylJ-2-propyliden, 1-pi-(4-Methoxyphenyl)carbamoylj -2-propyliden, 1-(N-Phenylcarbamoyl)-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, ^^ hexyliden usw.

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Weitere Beispiele für geschütztes Amino sind die Säuresalze der freien Aminogruppe wie Hydrochloride, Hydrobromide oder Hydrojodide.

Die Acylierungsreaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder Wasser, oder irgendeinem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Wenn das aliphatische ß-Aminocarbonsäure-Derivat der Formel III in Form der freien Säure oder des Salzes eingesetzt wird, kann die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie I^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Thionylchlorid usw. durchgeführt werden. Geeignete reaktive Derivate der aliphatischen ^-Aminocarbonsäure-Derivate der Formel III sind Carbonsäurehalogenide, aktive Amide, aktive Ester, Säureanhydride oder gemischte Anhydride mit anderen Carbonsäuren.

Die Acylierungsreaktion kann auch durchgeführt werden, nachdem die 7-Amino-3~sub3tituierten~3-cephem-4-Carbonsäure der Formel II mit einem Silylierungsmittel wie Chlortrimethylsilan, Bis-{N,N-trimethyl8ilylJacetamid, N-Trimethylsilylacetamid usw. behandelt worden ist.

Nach der Acylierung wird, falls erforderlich, die Schutzgruppe vom Aminoradikal und die Silylgruppe entfernt.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe vom Aminoradikal kann in an sich bekannter üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung des Acylierungsprodukts mit Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure usw., oder durch katalytische Reduktion, in Abhängigkeit von der jeweils zu entfernenden

- 7 -Ijchutzgruppe.

Lie Abspal tun^sre-ik tion unter Verwendung von Säuren kann beispielsweise für solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Schutzgruppe z.B. Bunzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxyearbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxyearbonyl, Aralkoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Alkyliden, substituiertes Cycloalkyliden usw. aufweisen. Lie kcitalytische Keduktion als Abspaltungsreaktion kann auf solche Verbindungen angewandt werden, die als Schut?.-gruppen z.B. Benzylüxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmfcthoxyearboriyl usw. enthalten. Wenn die Schutzgruppe eine Trifluoracetyl-Gruppe ist, kann sie durch Behandlung des Aeylierungsproduktes mit Wasser entfernt werden. Wenn cie Schutzgruppe Haioalkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl ist, kann sie durch Behandlung des Acylierungsproduktes mit Kupfer, Zink usw. entfernt werden.

Die Entfernung der Silylgruppe, die in der Kegel leicht durch die Nachbehandlung des Acylierungsreaktionsproduktes in der Acylierungcreaktion entfernt wird, kann durch Behandlung den Acylierungsreaktionsproriuktes¹ mit Wasser erfolgen.

Die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen am Aminoradikal und der Silylgruppe können ohne Isolierung des Acyl Iprungsreaktionsproduktes aus dem Reaktionsmedium erfolgen.

In alternativer Weise können einige der Verbindungen gemäß der p^rfindung dadurch hergestellt werden, daß eine 7-acylierte Aminocephalosporansäure der Formel IV

-8-

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BAD ORIQfNAL

2 ι
X¹

- -_www ^[IV] COOM

worin R^, R₂ und M die gleiche Bedeutung wie oben haben und X' für Amino oder geschütztes Amino steht,

die hergestellt worden sein kann durch Reaktion einer 7-Aminocephalosporansäure mit dem aliphatischen ß-Aminocarbonsäurederivat und, falls erforderlich, anschließende Entfernung der Schutzgruppe an der Aminogruppo, mit einem Nucleophil der Formel V

R₅·-H T

worin R,' eine Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe bedeutet,
oder mit einem Alkalimetallsalz davon umgesetzt wird.

Andere der gewünschten Verbindungen gemäß der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß eine 7-acylierte Aminocephalosporansäure der Formel IV in üblicher Weise reduziert wird.

Die Umsetzung einer 7-acylierten Aminocephalosporansäure der Formel IV mit einem Nucleophil der Formel V kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dirnethylsulfoxid oder irgendeinem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt werden. Wenn das Nucleophil der Formel Y in Form des freien Thiols verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat,

-9-

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_ CJ _

einem Alkalimetallbicarbonat, einem Trialkylamin usw. Wenn die 7-acylierte Aminocephalosporansäure der Formel IV, in der X' eine geschützte Aminogruppe bedeutet, in der Reaktion eingesetzt wird, können die gewünschten Verbindungen der Formel Γ gemäß der Erfindung dadurch erhalten werden, daß die Schutzgruppe an der Aminogruppe in üblicher Weise wie oben dargelegt entfernt wird.

Die Verbindungen der Formel I*

-C-CH₂CONH-T S * · [I'J

COOM

worin R.. , R₂, R·»¹ und M die gleiche Bedeutung wie oben haben,

werden gemäß der vorstehend beschriebenen Reaktion hergestellt.

Die Reduktion der 7-acylierten Aminocephalosporansäuren der Formel IV kann in ähnlicher Weise wie in der US-PS 3 507 beschrieben ausgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion der Verbindungen der Formel IV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Dimethylformamid usw., unter Verwendung eines Katalysators wie Platin, Palladium usw., bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, Wenn 7-acylierte Aminocephalosporansäuren der Formel IV, worin X' eine geschützte Aminogruppe darstellt, der Reduktion unterworfen werden, können die erhaltenen Verbindungen der Formel I" gemäß der Erfindung dadurch erhalten werden, daß, falls erforderlich, die Schutzgruppe an der Aminogruppe in üblicher Weise wie

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BAU ORIGINAL

oben dargelegt entfernt wird.
Die Verbindungen der Formel I"

^Rl
R₂-C-CH₂COlJH | r η [_XhJ

COOM

worin R₁, R₂ und M die gleiche Bedeutung wie oben haben und R " für Wasserstoff steht,

können gemäß der oben beschriebenen Reaktion hergestellt werden.

Es ist allgemein bekannt, daß die Mehrzahl der Verbindungen gemäß der Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat und deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen, oder in den D- und L-Formen existiert. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die D- als auch die L-Formen und die DL-Gemische.

Die für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Reaktionskomponenten sind im Handel erhältlich, oder sie können nach üblichen allgemein bekannten Verfahren oder nach Analogieverfahren, die auf die Herstellung solcher Reaktionskomponenten anwendbar sind, hergestellt werden.

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein Niederschlag, der sich während einer Reaktion bildet, aus dem Reaktionsgemisch nach Verfahren, wie sie üblicherweise hierfür eingesetzt werden, entfernt werden, und die erhaltenen Reaktionsprodukte können den routinemäßig eingesetzten Reini-

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gussverfahren unterworfen werden, z.B. einer Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemiseh.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen Methoden der Salzbildung aus den Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Salze übergeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallbicarbonat, einem Alkalimetallcarbonat, oder einer organischen Base. Die Natriumsalze sind bevorzugt. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Salze besteht darin, daß die Säure in einem Lösungsmittel gelöst wird, in dem das Salz unlöslich ist, und daß dann eine Lösung der salzbildenden Verbindung der Base zugegeben wird. Dabei fällt das Salz als Niederschlag aus dem Reaktionsgemiech aus.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität und verhindern das Wachstum einer Vielzahl von Mikroorganismen einschließlich von grampositiven und gramnegativen Bakterien. Zur therapeutischen Verabreichung der Cephalosporin-Verbindungen gemäß der Erfindung werden diese in Form von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt, die die genannten Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipiens enthalten, das für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form vorliegen wie in Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form wie in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Falls gewünscht, können die Zubereitungen Hilfssubstanzen enthalten wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Puffer oder andere übliche auf diesem technischen Gebiet verwendete Zusatzstoffe.

Wenn auch die Dosis der Verbindungen in Abhängigkeit des Alters und des Sustandes des Patienten abhängen wird, hat sich

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BAD ORIGINAL

doch eine durchschnittliche Einze-ldosis von etwa 100 rag, 250 mg und bOO mg der Verbindungen gemäß der Erfindung als wirksam zur Behandlung von Krankheiten erwiesen, die durch eine bakterielle Infektion hervorgerufen werden. Im allgemeinen kennen Mengen zwischen 10 mg und etwa 1000 mg oder Beibat noch größere Mengen verabreicht werden.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Pivaloylchlorid (4.9 g) wurde auf einmal zu einer trockenen Acetonlösung (150 ml) von 3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionsäure (10.8 g) und Triethylamin (4.1 g) unter Rühren bei -10 bis -15°C gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt. Dann wurde auf einmal bei -30 bis -40⁰C unter Rühren ein Gemisch von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (14.0 g), Triäthylamin (12.2 g), Wasser (40 ml) und Aceton (160 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang bei -30 bis -40 C und dann 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Aceton aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der erhaltene Rücketand mit Äthylacetat gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, mit 10 jtiger Salzsäure auf etwa pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat (1000 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Die organische Lösung wurde dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, und das Konzentrat wurde filtriert, wobei 7-[3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido]-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.48 g), P. 150 bis 155°C (Zers.) erhalten wurde.

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Die Mutterlauge wurde ebenfalls unter vermindertem Druck eingeengt, und der abgeschiedene Niederschlag wurde filtriert, als nur noch wenig Äthylacetat zurückblieb. Dabei wurden 1.5 g des gleichen Produkts erhalten.

IR (Nujol)

3350, 1775, 1710, 1685, 1660, 1525 cm"¹ UV (Phosphatpuffer, pH 6.4}

²⁷² T' ^{E β 208}

Die oben erwähnte 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido]-3-(5-me thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.0 g) wurde zu 50 $iger Ameisensäure gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40⁰O gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen- von etwa 5 ml eingeengt worden war, wurden Wasser (etwa 2 ml) und Methylisobutylketon enthaltend Amberlite LA-1 (etwa 5 ml) zum Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei ein schwach-gelbes Pulver von 7-(3~ Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-eephem-4-earbonsäure (170 mg) erhalten wurde.

IR (Nujol) .

3300, 1760, 1650, 1590, 1530 cm"¹

UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
²⁷²

Beispiel 2

3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-DI-propionsäure (10.8 g) und Triethylamin (4.04 g) wurden in trockenem Aceton (200 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf -10 bis -15°C wurde Pivaloylchlorid (4.82 g) auf einmal unter Rühren zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde

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1 Stunde bei -10 bis -15°C gerührt und dann auf -40 bis -50°G abgekühlt. Zum Gemisch wurde eine Mischung aus 7-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboneäure (13.76 g), Triäthylamin (12.0 g), Wasser (40 ml) und Aceton (160 ml) auf einmal gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden bei -40 bis -50⁰C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Konzentrat wurde Äther gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde äbfiltriert, wobei 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino) -3- (2-thienyl) -DL-propionamido]]^- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl )thiome'thyl-3-cephem-4-carbonsäure (15.1 g), F. 130 bis 135°C (Zers.) erhalten wurde.

IR (Nujol)

3350, 1780, 1710, 1690, 1650 cm"¹

UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
"5 ψ. B = 255

²⁷²

Die so erhaltene 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-(2-thienyl)-DL-propionamidq) -3-(5-me thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (10 g) wurde mit 99 #iger Ameisensäure (100 ml) unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein schwach-brauner pastenartiger Rückstand erhalten wurde. Das Konzentrat wurde nacheinander mit Äther (100 ml), Äthylacetat (100 ml) und Acetonitril (100 ml) ge-

-15-

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waschen. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei ein schwachgelbes Pulver (5.6 g) erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt (4.3 g) wurde in Wasser (etwa 10 ml) gelöst. Hierzu wurde Amberlite LA-1 (etwa 60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton digeriert und mit Aceton und mit Äther gewaschen, wobei ein schwach-gelbes Pulver (1.33 g) 7-£3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionamidoJ-3-(5-me thyl-1 ,3,4-thiodiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 185 bis 186⁰C (Zers.) erhalten wurde. Nachdem die so erhaltene Mutterlauge ebenfalls unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde das Konzentrat mit Aceton und Äther gewaschen, wobei das gleiche Produkt (1.1 g) erhalten wurde. Gesamtausbeute: 2.43 g.

IR (Nujol)

3300, 1780, 1660, 1630, 1580, 1520 cm"¹

UY (Phosphatpuffer, pH 6.4)
232 πκι, Ε = 286
273 mji, E = 237

Beispiel 3

3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionsäure (5.26 g) und Triäthylamin (2.02 g) wurden zu Aceton (150 ml) gegeben und bei 5⁰C gerührt. Eine Acetonlösung (10 ml) von Pivaloylchlorid (2.41 g) wurde dazu unter Rühren bei 5°C gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann auf -30⁰C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde auf einmal eine Lösung von 7-Amino-3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure (5.7 g) und Triäthylamin (4g) in Dichlormethan (15oml] gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei -30⁰C, 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur ge-.rührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent- -16-

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— I O —

fernt worden war, wurde der Rückstand in einer 5 ^igen wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gelöst und mit Äthylacetat (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2.0 eingestellt und mit Äthylacetat (400 ml) extrahiert. Die extrahierte Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Äther digeriert, wobei ein Pulver von 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-niethylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5.8 g), F. 122 bis 126⁰C erhalten wurde.

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
T' ^{E = 186}

Die so erhaltene 7-E3-(N~tert.-Butoxycärbonylamino)-3-phenyl-DL-prοpionamidoJ-3-methylthiomethyl-3-cepheia-4-carbonsäure (3.0 g) wurde zu Ameisensäure (20 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, und dann wurde das Gemisch gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein Pulver (2.6 g) erhalten wurde. Zum Pulver wurde Acetonitril (20 ml) gegeben, und das Geraisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und getrocknet, wobei 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (2.3 g), P. 180 bis 185° C (Zers.) erhalten wurde.

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
²⁶⁵ ^, E = 222

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Beispiel 4

3-(li-tert.-Butoxycarbonylann.no)-3-phenyl-DL-propionsäure (7,89 g) und 7-A.Tiino-3-(3-methyl-i _t2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cophem-4-carbon3äure (11.35 g) wurden als Ausgangsstoffe in ähnlicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben be-^ handelt, wobei 7-r3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-(3-inethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl 3-cephem-4-carbonöäure (8.1 g) erhalten wurde. P. 187 bis 188⁰C (Zers.).

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
274 _T, E = 258

Die so erhaltene 7-£3-(N-tert.-Butoxycarbonylaraino)-3-phenyl-DL-propionamidoJ-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure (2.0 g) wurde mit Ameisensäure in i analoger Weise wie im zweiten Teil von Beispiel 3 beschrieben j umgesetzt, wobei 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionaraido)-3-(3-iethy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.8 g), P. 135 bis 140° C (Zers.) erhalten wurde.

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4) . j

^{E= 274}

Beispiel 5

Ein Gemisch aus i-Aminocyclohexan-i-essigsäure-Hydrochlorid (3.87 g) und Thionylchlorid (2.3 ml) in Bichlormethan (50 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und diezurückbleibenden schwach-gelben Kristalle wurden mit trockenem Äther gewaschen und in trockenem Dichlormethan (30 ml) ge löst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer gemischten Lösung aus 7-Ainino-3-iiiethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4.28 g), einer Diehlormethan-Loaung (20 ml) enthaltend N-(Triinethy1-

409822/1134
BAD ORIGINAL . ,

- 13 -

silyl)acetamid (433 mg/ei) und Dichlormethan (80 ml) "bei -50 bis -60°C während 15 Minuten unter Rühren gegeben. Dan erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei -50 bis -60⁰C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgerii sch wurde Wasser gegeben, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das FiI trat wurde mit Di chlorine than gewaschen. Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat auf etwa pH 3.5 eingestellt, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der im Konzentrat befindliche Niederschlag wurde filtriert, und das Filtrat wurde dann durch ein Ionenaustauscherharz (IR-45, IRC-50) geleitet. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei 7-[_2-(1 -Amino eye lohe xan-1 -y 1) acetamid o]]- 3 -methyl- 3-cephem-4-carbonsaure (2.2 g), P. 210 bis 211⁰C (Zers.) erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wurde der Niederschlag im Konzentrat abfiltriert. Das Piltrat ergab das gleiche Produkt (1.3 g)» wenn man die innere Wand des Gefäßes kratzte. Gesamtausbeute: 3.5 g.

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xmax

Beispiel 6

7-Amino-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4.28 g) und N,N-Bis (trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) wurden in Dichlormethan (80 ml) gelöst. Die Dichlormethanlösung (50 ml) enthaltend das salzsaure Salz (4.4 g) von 3-Ainino-3-phenyl-DL-propionylchlorid wurde tropfenweise bei -40 bis -5O⁰C während 10 Minuten unter Rühren zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden lang bei -40 bis -50⁰C und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (etwa 50 rnl) zugefügt, und die wäßrige Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abre.trennt, r.it Aktivkohle behandelt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriurchydrogencarbonat

409822/1134

auf pH 5 bis 6 eingestellt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei schwachbraune Kristalle von 7-(3-Amino-3-phenyl-DL-propionamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.8 g), P. 244 bis 245°C (Zers.) erhalten wurden.

IR (Nujol)

3300, 1760, 1695, 1640, 1565, 1525, 700 cm"¹

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 7-Amino-3-methyl-3-cephein-4-carbonsäure (4.28 g) und N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) in Diehlormethan (80 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam nach und nach das salzsaure Salz (5.6 g) von 3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionylchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und 1.5 Stunden lang bei -40 bis -50 C und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (etwa 50 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 5 bis 6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Aceton und mit Äther gewaschen, wobei weißliche Kristalle (3.0 g) von 7-[3-^X111x10-3-(2-thienyl)-DL-propionamidoJ-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 210 bis 213°C (Zers.) erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf ein Volumen von etwa 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei das gleiche Produkte (0.8 g) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute beträgt 3.8 g.

IR (ilujol)

3350, 1770, 1730, 1695, 1560, 1530 cm"¹

-20-

409822/113.4 BAO

Beispiel 8

Ein Gemisch von 7-Amino-3-niethyl-3-cephein-4-carbonsäure (2.14 g) und N.N-BisCtrimethyleilyDacetamid (3.1 g) in Dichlormethan (80 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde dann auf einmal bei -30 bis -50 C eine Lösung dea salzsauren Salzes (2.6 g) von 3-Amino-3-oyclohexyl-DL-propionylchlorid in trockenem Dichlonnethan (50 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1.5 Stunden lang und dann 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt, und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 5 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und nacheinander mit Aceton und Äther gewaschen, wobei schwach-gelbe Kristalle (1.1 g) von 7-(3-Amino-3-cyclohexyl-DIr-propionamido)-5-methyl-3-cephem-4—carbonsäure, F. 240 bis 241°C (Zers.) erhalten wurden.

IR (Hujol)

3300, 1770, 1690, 1640, 1570 cm"¹

UV (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xaax 262.ByI, E - 194

Beispiel 9

Bin Gemisch aus dem ealzsauren Salz (3.87 g) von 1-Aminocyclohexan-1-essigsäure und Phosphorpentachlorid (5.0 g) in trockenem Dichlonnethan (100 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit trockenem Äther gewaschen und dann in Dichlonnethan (50 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde

-21-

409822/1134

bad l^{m cm}

auf einaal bei -30 bis -4O⁰C unter Rühren zu einer lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen eines Gemisches τοη 7-Amino-3-(5-methyl-1,3t4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (6.88 g) und N,N-Bis(tri-■ethyleilyl)acetamid (6.2 g) in Dichlormethan (150 ml) bei Bauetemperatur während 1 Stunde. Das erhaltene Gemisch wurde 1.5 Stunden bei -30 bis -40⁰C und dann 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser (etwa 50 al) gegeben, und die erhaltene unlöeliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Triäthylamin auf etwa pH 5 eingestellt und bei niederer Temperatur unter vermindertem Druck leonzentriert. Zum Rückstand wurde Chloroform gegeben, und das Gemisch wurde über Äacht gerührt und dann zentrifugiert. Der erhaltene Feetetoff wurde in 99 jiigem Äthanol (200 ml) gelöst und wiederum zentrifugiert, wobei ein Festatoff erhalten wurde, der dann mit Aceton und Xther gewaschen wurde. Dabei wurde ein bräunliches Pulver (4.5 g) von 7-Γ2-(1-Aminocyelohexan-I-yl)acetamido]-3-(5-aethy1-1,3,4-thiadiasol-2-yl)thioaethyl-3-cepheB-4~carboneäure, F. 176 bis 178°C (Zers.) erhalten.

IR (Hujöl)

3200, 1770, 1660, 1610 ca"*¹

UT (Phosphatpuffer, pH 6.4)
Xmax

Beispiel 10

Zu einem Gemisch von 7-|[3-(H-tert.-Butoxyearbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamidqJcephalosporansäure (2g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0.5 g) in Phosphatpuffer (pH 6.4, 60 al) wurde nach und nach langsam Natriumhydrogencarbonat (0.5 g) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei 60⁰C gerührt, abgekühlt und mit Äther geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 56iger Salzsäure unter Kühlen

409822/1134

BAD

AB

auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand mirde mit Äther digeriert, wobei ein PulTer (0.85 g) von 7- J3-(N-tert.-Buto:xycarbonylamino)-3-phenyl-DL-propionamido3-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioeethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde. Dieses Pulvea wurde in Äthylacetat gelöst. Dann wurde der größte Teil des Äthylacetats unter vermindertem Druck entfernt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung (0.55 g), F. 148 bis 154°C erhalten wurde.

IH (tfujöl)
3350, 1

UY (Phosphatpuffer pH 6.4)

3350, 1775, 1710, 1685, 1660, 1525 cm"¹

Beispiel 11

3- pf-tert. -ButoxycarbonylaainoJ-3-phenyl-DIr-propionylchlorid und 7-Amino-3-ij -methyl-IH-teofcrazol-S-yllJthiomethyl^-cephem 4-carbonsäure als Auegangeprodukte wurden in analoger Weise wie In den obigen Beispielen behandelt, wobei 7-£3-Amino-3~ phenyl-DL-propionamido]J-3- [j -ae thyl-1 H-te trazol-5-yl3thioaethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.

Beispiel 12

3-jJi-tert .-ButoxycarbonylaminoJ-3- ( 2-thienyl) -DL-propionylchlorid und 7 Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3 cephem-4-carboneäure wurden als Ausgangsstoffe in analoger Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben behandelt, wobei 7-[3-Amino-3-(2-thienyl)-DL-propionamidol-3-(1-methyl-

-23-

409822/1134

. BAD

1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonaäure erhalten wuTde.

Beispiel 13

Eine Lösung von N-tert.-Butoxyearbonyl-A-alanin (2.97 g) und Triäthylamin (1.82 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise bei -10 C unter .Rühren zu einer Lösung von Äthylchioroformat (1.95 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei -1O⁰C gerührt. Zum Gemisch wurde eine Lösung von 7-Amino-3-methyl-3-eephem-4-carbonsäure (3.21 g) gelöst in Dichlormethan (60 ml) mit N,N-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) gegeben. Nachdem 6 Stunden bei -10⁰C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit 5 zeiger wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl (4.42 g) von 7-N-teΓt.-Butoxycarbonyl-|?ι-alaninamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.

IR (Plüssigkeitsfilm)

3255, 1780, 1730, 1'700, 1680 cm"¹

Eine Lösung von 7-N-tert.-Butoxycarbonyl-^-alaninamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2.62 g) in Ameisensäure (40 ml) wurde 3 Stunden bei 10 bis 15°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und gefriertrocknet. Dabei wurde ein Pulver erhalten, das in 5 $igem wäßrigen Methanol ( 15 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen, wobei ein reines Pulver (1.6 g)

-24-

409822/1134

von 7-^-Alaninamido-3-met]iyl-3-cepheiri-4-carbcnGäure erhal ten wurde.

IR (nujol)

3260, 313O, 1740, 16ί>3, 1612 cm"¹

NMR (in D₂O + NaHCO₅)

ppm : 2.08 (s, 3H)

2.5Ο (t, 2H, J=6.5Hz) 3.29 (t, 2H, J=6.5Hz) 3.60, 3.25(AB-q, 2H, J=I7Hz) 5.Ο7 (d, IH, J=4.5Hz) 5.55 (d, IH, J=4.5Hz)

Analyse:	C	44	.94,	H	5.	48,	N	1	4	.23
berechnet	C	45	.06,	H	5.	23,	N	1	3	.93
gefunden
Beispiel 14

Eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-A-a]anin (2.97 g) und Triäthylamin (1.82 g) in Dichiormethan (60 ml) wurde bei -10⁰C unter Rühren .tropfenweise zu einer Lösung von Äthylchloroformat (1.95 g) in Dichlormethan (60 ml) gegeben. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei -10⁰C gerührt. Zum Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (6.16 g) gelöst in Dichlormethan (60 ml) mit Ν,Ν-Bis(trimethylsilyl)acetamid (6.1 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei -5 bis O⁰C und dann 3 Stunden bei 5 bis 10⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit einer 5 $igen wäßrigen Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzen-

ZfL^I...

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BAD

triert, wobei ein Öl (6.7 g) von 7-H-tert.-Butoxycarbonyl-ftalaninamido-3-(5-methyl-1, 3,4-thiadiaί5ol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde.

Dieses Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie über Silicagel (Eluent: Chloroform + Methanol) gereinigt, wobei das reine Produkt (5.88 g) erhalten wurde.

IR (Flüssigkeitsfilro)

3250, 1780, 1730, 1710, 1680 cm"¹

Eine Lösung von 7-N-tert.-Butoxycarbonyl-^-alaninamido-3-(2-methyl-1,3»4-thiadiazol-5-y1)thiome thyl-3-cephem-4-carbonsäure (1.92 g) in Ameisensäure (20 ml) wurde 3 Stunden bei 10 bis 15 C gerührt. Nachdem die Ameisensäure bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde zum Rückstand Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und dann gefriertrocknet. Dabei wurde ein Pulver erhalten. Nachdem dieses Pulver in 5 $igem wäßrigen Methanol suspendiert worden war, wurde die Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Dabei wurde 7-ß-Alaninamido-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuΓe (1.1 g) erhalten.

-26-

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IR (nujol)

3400, 3250, 1768, l6f;0, 1615 cm"¹

NIiR (D₂O + DCl)

ppm : 2.83 (s, 3H)

2.86 (t, 2H, J=6-5Hs)

3-58 (t, 2H, J^e.5Hz)

3-98, 3.7O (AB-q, 211, J=IOHz)

4-63, 4,50 (AB-q, 2H, J=13Hz)

5.I9 (d, LE, J-5Hz)

5.7I (d, IH, J-5Hz)

Patentansprüche:

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Claims

065.

Anmelder: Pujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka (Japan)

Patentansprüche;

/\i Y-^ß-Ami

säure-Derivate der Formel

R₀-C-CH₀CONH .

COOM

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R₂ steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R₁ und Ro bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, Bteht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, und

M steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.

2. Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,
Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder

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234U51

R.. und Rp bedeuten gemeinsam mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, M iet Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.

Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Ro iat Wasserstoff, oder

R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl,

R, ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, M ist Wasserstoff.

Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl oder 2-Thienyl, Rp ist Wasserstoff, oder

R₁ und R₂ bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,

R₅ ist Methylthio, 5-Methyl-1 ^^-thiadiazol^-ylthio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio oder 1-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.

Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Phenyl, Rp ist Wasserstoff,

R₅ ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.

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BAD A? ^ί

6. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: B. ist 2-Thienyl, Rp ist Wasserstoff, R, ist 5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.

7. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Phenyl, R₂ ist Wasserstoff, R, ist Methylthio, M ist Wasserstoff.

8. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Phenyl, Ro ist Wasserstoff, R₅ ist 3-Methyl-l_f2,4-thiadiazol-5-ylthio, Ii ist Wasserstoff.

9. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Phenyl, R₂ ist Wasserstoff, R, ist i-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.

10. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist 2-Thienyl, R₂ ist Wasserstoff, R₅ ist 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, M ist Wasserstoff.

-4-

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11. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R₁ ist Wasserstoff,

Rp ist Waoserstoff,

R₃ ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.

12. Derivate der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ und R₂ bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,

R₃ ist 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, M ist Wasserstoff.

13. Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,

Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, R, ist Wasserstoff,

M ist Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation.

14. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R- ist Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,

Rp ist Wasserstoff, oder

R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl,
R, ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff.

15. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekenn-

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6. zeichnet, daß die Symbole die folgenden 2344451 Anspruch 13, dadurch gekenn- -6- R₁ ist Wasserstoff, Cyclohexyl, Phenyl c Bedeutungen haben: die folgenden Bedeutungen haben: R₂ ist Wasserstoff, oder 3der 2-Thienyl, R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlen stoffatom Cyclohexyl, 7. R-, ist Wasserstoff, Anspruch 13, dadurch gekenn- M ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R₁ ist Wasserstoff, R₂ ist Wasserstoff, 8. R, ist Wasserstoff, Anspruch 13, dadurch gekenn- M ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R₁ ist Phenyl, R₂ ist Wasserstoff, - 9. ΙΪ, ist Wasserstoff, Anspruch 13» dadurch gekenn- H ist Wasserstoff. die folgenden Bedeutungen haben: 1 Derivate der Formel I nach • zeichnet, daß die Symbole R₁ ist 2-Thienyl, R₂ ist Wasserstoff, R, ist Wasserstoff, M ist Wasserstoff. 1 Derivate der Formel I nach zeichnet, daß die Symbole R₁ ist Cyclohexyl, R₂ ist Wasserstoff, R, ist Wasserstoff, M ist Wasserstoff.

0 98 22/1134 &AD ORIGINAL

20. Derivate der Formel I nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ und R₀ bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclohexyl,

Rp i3t Wasserstoff,
R, ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff.

21. Verfahren zur Herstellung von 7~Lß-AminoacylarainoJ-3-Bubstituierten-3-cephem-4-carbonsäure-Derivaten der Formel

R₀-C-CH₀COKH

^d 0

-COOM

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rp steht für Wasserstoff oder Riederalkyl, oder R.. und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R, steht für Wasserstoff, Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe, und

M steht für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation,

dadurch gekennzeichnet , daß eine 7-Amino-3-substituierter-3-cephem~4-carbonsäure der Formel

409822/1134 BAD ORIGINAL

COOM

worin B, für Wasserstoff, Alkylthio oder eine Heterocyclo-thio-Gruppe steht und M Wasserstoff oder ein Kation ist,

mit einem aliphatischen ß-Aminocarbonsäurederivat der Formel

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rg ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder Rj und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, X ist geschütztes Amino,

oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert und anschließend, falls erforderlich, die Schutzgruppe am Aminoradikal entfernt wird.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

COOM

409822/1134

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R.. ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R-.¹ ist Niederalkylthio oder eine Heterocyclo-thio-G-ruppe,

M ist Wasserstoff oder ein Kation,

dadurch gekennzeichnet, daß eine 7-acylierte Aminocephalosporansäure der Formel

R₂-C-CH₂CONH

CH₂-OCOCH

COOM

worin R₁, R₂ und M die obige Bedeutung haben und X¹ für Amino oder geschütztes Amino steht, mit einem Nucleophil der Formel

R,'-H

worin R-¹ die obige Bedeutung hat,

umgesetzt und dann, falls erforderlich, die Schutzgruppe an der Aminogruppe entfernt wird.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel -

fr

R₀-C-CH₀CONH 2 , 2

NH₂

COOM

409822/1134

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R₁ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Biederalkenyl, Aryl oder eine Heterocyclo-Gruppe, Rp ist Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R₁ und Rp bedeuten zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, R « ist Wasserstoff,
M ist Wasserstoff oder ein Kation, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

E₂-C-CH₂CONH

1
-CH₂CONH τ- f ^

^¹ J ^Νν^~ CH₀-OCOCH,

ο T ^d >

COOM

worin R₁, R_? und M die obige Bedeutung haben und X¹ für Amino oder geschütztes Amino steht,

reduziert und dann, falls erforderlich, eine Schutzgruppe an der Aminogruppe entfernt wird.

24. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Trägerstoffen oder Verdünnungaiiitteln.

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