DE2332045A1 - 3-substituiertmethyl-3-cephem-4carbonsaeurederivate - Google Patents
3-substituiertmethyl-3-cephem-4carbonsaeurederivateInfo
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- DE2332045A1 DE2332045A1 DE19732332045 DE2332045A DE2332045A1 DE 2332045 A1 DE2332045 A1 DE 2332045A1 DE 19732332045 DE19732332045 DE 19732332045 DE 2332045 A DE2332045 A DE 2332045A DE 2332045 A1 DE2332045 A1 DE 2332045A1
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
Ko. 3, Bosho-machi 4-chome, Higashi-ku,
Osaka-shi, Osaka-fu, Japan
3-Substituiertmsthyl-3-Cephem-4~Carbonsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Substituiert~
methyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 3-Substituiertmethyl-7-substituiertamino-3-cephem-A-carbonsäuren.
Diese Verbindungen sind u.a. wichtige Zwischenprodukte für die Synthese der 3-Substituiertmethyl-7-amino-3-cephera-4-carbonsäuren
und anderer Cephalosporin-Verbindungen.
Die Erfindung wird anhand des folgenden FormeIschemas
erläutert:
ÜMt2/1397
Fermentationsbrühe | enthaltend Cephalosporin C |
Acylierungsmittel | Stark nukleophiles Mittel |
HOOC-CH(CH2)3CONH
BH-R
(in)
COOH
"CH2OCOCH3
HOOO-CH(CH9),0ONH
ά 0
(IV)
(IV)
Stark nukleophiles
Mittel
Mittel
HOOC-CH(CH2), CONH
KH-R
COOH
Entacetylierung
H2N
0 (D
'CH2-Y
COOH
CH2-Y
COOH
Acylierungs-
mittel
worin R für eine Acylgruppe der folgenden Formeln steht:
R I1
I (A) -X-C-R und ■ (B) -COO-R,
(worin X für -CO- oder -SO2- steht, R^, R2 und R- jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeuten und R, eine Aralkylgruppe ist), und Y für den Rest
eines stark nukleophilen Mittels steht.
Die Acylgruppen der Formeln (A) oder (B) können spezifisch substituiertes oder unsubstituiertes Alkanpyl (z.B. Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl,
Caproyl, Heptanoyl, Octam^l), substituiertes oder unsubstituiertes
Cycloalkancarbonyl (z.B. Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl), substituiertes oder unsubstituiertes
Aroyl (z.B. Benzoyl, Naphthoyl), substituiertes oder unsubstituiertes
Arylalkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthylacetyl), substituiertes oder unsubstituiertes
Heterocyclocarbonyl (z.B. Nicotinoyl, Piperazin-1-carbonyl),
Morpholin-4-carbonyl, Pyrrol-2-carbonyl, Furan-2-carbonyl),
substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl),
substituiertes oder unsubstituiertes Alkansulfonyl (z.B.
Methansulfonyl, Äthansulfonyl), substituiertes oder unsubstituiertes
Arylsulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Naphthalinsulf
onyl), substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkansulfonyl
(z.B. Phenylmethansulfonyl, Phenyläthansulfonyl),
usw. sein.
In diesen Acylgruppen sind Beispiele für Substituenten,
die vorliegen können im Ringteil wie einem Cycloalkanring, einem Benzolring oder einem heterozyklischen Ring, oder
in einer Kette wie einem Alkylrest oder einem Alkylenrest,
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niederes Alkyl (ζ.B, Methyl, Äthyl, Propyl. Butyl. t-Butyl,
Pentyl, Hexyl), Aryl (z.B. Phenyl, l'aph-clr.-l), Halogen (z.B.
Chlor, Brom, Jod), nleCer-ez Alkoxy ί.ζ.Ρ., Ilcthoxy, Atlioxy,
Fropoxy), Aryloxy (z.B. Phenyl oxy, :"'apathy! oxy), niederes
Alkylthio (z.B. Kethylthio. Athylthio. Prcpylthic).
niederes Alkoxycarbcnyl (z.B. Metk^x'/carbonyl, Athoxyoarbonyl,
Propoxycarbonyl, i-utoxycarconyl*) .. maaeres Alkanoyloxy
(z.B. Aoetylcxy. Prcpioryloxy, Butyryloxy), Aroylcxy
(z.B. Benzo3rloxy), ni ede ras Alkanoylthio \zt3. Acetyl thio,
Propionylthio, Butyrylthio), Aroyitliio (z.B, Bensoyltkio), ·
Formanido, niederes Alkanoylaniii" (z.B. Acetamide, Prcpion- j
amido, Butyra^ido), Aroylamino [ζ, 'S. renza-nido), ni&dcrss j
Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Pv.tc-xyce.rcor.y^rninc), niederes j
Alkenyloxycarbonylamino (z.B. Allyicx^'caroonylaraino),
Cycloalkoxycarbonylasiino (z.B. Jyclohexyloxycarbcnyla^ino), .j
Aryloxycarbonylamino (z.B. Phenyloxycarbonylamino), !
Arylthiocarbonylamino (z.B. Phenylthiocarbonylarnino), j
Ar (nieder )alkoxycarbonyla:nino (z.B. Eenzyloxycarbonylaraino) ,j
Arylsulfon3rlamino (z.B. Benzclsulfonylaminc) >
Heterocycle (z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indol;,-1, 2-0xobenzothiazolin
3-yl, Imidazolidinyl), usw.
Beispiele für den Rest des stark nukleophilen Mittels sind die Reste von substituierten und unsubstituierten Thioharnstoffen
(z. B. Thioharnstoff, N-i-Iethylthioharnstoff,
N,N,N'-Triäthylthioharnstoff, N,M'-Dicycloliexy!thioharnstoff
, N, N-Diphenylthiohamstoff, N, K-Diraethyl-N! -phenylthioharnstoff,
N,N«-Dibenzylthioharnstoff, N-Äthyl-H»-
benzylthioharnstoff, N-Propyl-N'-pyridy!thioharnstoff,
N-Butyl-N' -pyridy!thioharnstoff, N,2;-Difury!Thioharnstoff),
Thioamide (z.B. Thioseinicarbazid, Thioacetamid,- 'Ihiopropionamid,
Thiobenzamid, Tliiophenylacetanid, Thiopyridincarbonsäurearaid),
Thiole (z.B. Kethantliiol, Athaiithiol,
Arainoäthanthiol, Propanthiol, DiLiGt'nylaminopropanthiol,
Isobutanthiol, Thiophenol, Aminothixhenol, Dinit.rothio»
phenol, Phenylmethanthiol, Pyrrolthiol, Pyrazolthiol,
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Methyliraidazolthio, Iraidazolthio, Dihydroimidazolthio,
Pyridinthiol, Methylpyrimidinthiol, Tetrazolthiol, Methyltetrazolthiol,
Indolthiol, Thiophenthiol, Thiazolthiol, Dihydrothiazolthiol, Benzothiazolthiol, Furanthiol, Pyranthiol,
Benzoxazolthiol, Oxadiazolthiol, Propyloxadiazolthiol,
Thiadiazolthiol, Methylthiadiazolthiol, Äthylthiothiadiazolthiol,
Aminothiadiazolthiol)", Amine (z.B. Methylamin,
Diethylamin, Triäthylamin, Anilin, Toluidin, Nitroanilin, A?ninobenzoesäure, Aminobenzolsulfonsäure, IJitrotoluiclin,
Naphthylamin, Pyrrolylamin), Pyrrole (z.B. Pyrrol,.Methy!pyrrol, Äthylpyrrol), Hydrazoic Acid,
Phosphorsäure, Thioschwefelsäure, usw.
Auf dem chemischen Gebiet von Cephalosporin C (d.h. 7-(5-Aiainoadipinamido)cephalosporansäure)
und seinen Derivaten ist es bekannt, das Cephalosporin N (d.h. 6-(5-Aminoadipinaraido)penicillansäure)
als Nebenprodukt in den Brühen enthalten ist, die durch Kultivieren, von einem Cephalosporin
C erzeugenden Cephalosporium-Stamm erhalten werden.
Verfahren zur Isolierung von Cephalosporin C aus einer Fermentationsbrühe sind beschrieben in der GB-PS 810 196,
wobei Cephalosporin C durch Lösungsmittelfraktion oder durch Aufrechterhalten der Brühe im stark sauren Bereich
(pH 3) und bei 37 0C isoliert wird. Gemäß GB-PS 968 324
wird Cephalosporin C dadurch isoliert, daß die Brühe mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz stark sauer gemacht
und dann bei 37 °C gehalten wird. Nach diesem Verfahren kann Cephalosporin C jedoch nur in niedrigen Ausbeuten
erhalten werden, da es eine amphotere Veivjbindung ist,
die unter den genannten Bedingungen instabil ist.
Zur Herstellung von 3-Substituiertmethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäuren
(i) ist im japanischen Patent Nr. 13023/1971 ein Verfahren beschrieben, gemäß dem aus einer Brühe isoliertes
Cephalosporin C oder ein Salz davon mit einem
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'entsprechenden substituierten TMoI umgesetzt, das erhaltene
Produkt einer Nitrosoreaktion unterworfen und dann hydrolysiert wird, wobei die. genannte Verbindung erhalten
wird. Dieses Verfahren liefert jedoch die 3-Suhstltuiertmethyl-7-araino~3-cephern-4-carbonsä"aren
in niedriger Ausbeute, und es ist für die technische Durchführung nicht vorteilhaft.
Es v/urde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der 3-Substituiertrnethyl-7~amino~3-cephem-4-carbonsäuren
(I) in großer Ausbeute über die 3-Substituiertmethyl~7-(5-"Su"bstituiertadipinamido)-3-cephein-4-carbonsäuren
(II) gefunden, die direkt aus den Cephalosporin C enthaltenden Fermentationsbrühen ohne dessen Isolierung hergestellt
v/erden. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist also ein verbessertes Verfahren zur technischen Herstellung
der Schlüsselzwischenprodukte (I) und (II), die außerordentlich wertvoll für die Synthese von Cephalosporin-Derivaten
sind.
Aus der DT-OS 1 933 187 ist es bekannt, daß das N-substituierte
Cephalosporin C (III) dadurch hergestellt v/ird, daß eine filtrierte Fermentationsbrühe unter stark sauen
Bedingungen zur Zersetzung von Cephalosporin K inkubiert, das erhaltene Gemisch enthaltend Cephalosporin C mit einem
entsprechenden N-substituierenden Mittel umgesetzt und dann das erzeugte N-substituierte Cephalosporin C (ill) mit
einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel extrahiert v/ird. Dieses Verfahren ist jedoch nicht vorteilhaft,
weil Cephalosporin C dazu neigt durch Behandlung nit einer starken Säure zersetzt zu v/erden. Gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung ist jede Säure-Inkubationsbehandlung nicht nötig, und das N-substituierte Cephalosporin
C (III), aus dem die Schlüsselzwischenprodukte (I) und (II) hergestellt werden, ist in hoher Ausbeute erhältlich.
. - 7 _ 309882/1397
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Ferraentationsbrühe enthaltend Cephalosporin C ohne Säure-Inkubation
mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, das zur Einführung einer Gruppe der.Formel „
befähigt ist, worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat (Stufe 1). Das erhaltene N-substituierte Cephalosporin C
(III) wird mit einem stark nukleophilen Mittel (Stufe 2) umgesetzt. Eine andere Verfahrensvariante besteht darin,
daß die das Cephalosporin C enthaltende Fermentationsbrühe
ohne Säure-Inkubation mit einem stark nukleophilen Mittel
(Stufe 1') und die erhaltene 3-Substituiertmethyl-7-(5-aminoadipinaraido)-3-cephem-4-carbonGäure
(IV) mit dein genannten Acylierungsraittel (Stufe 2') umgesetzt wird.
Anschließend wird die so hergestellte 3-Substituiertinethyl-7-(5-substituiertadipinamido)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) entacetyliert, wobei die 3-Substituiertmethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
(i) (Stufe 3) erhalten wird.
Die einzelnen Stufen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung v/erden nachfolgend unter Bezugnahme auf das vorstehende
Formelschema im einzelnen erläutert.
In der Stufe 1 wird eine Fermentationsbrühe enthaltend Cephalosporin C ohne Säure-Inkubation der Reaktion -mit
einem Acylierungsmittel unterworfen.
Die Brühe, die in der Regel in alkalischer Form erhalten wird, wird neutralisiert oder schwach angesäuert, um das
darin enthaltene Cephalosporin C vor Zersetzung zu schützen.
Dann wird die so eingestellte Brühe filtriert, und das Filtrat wird für die Reaktion eingesetzt.
Das Acylierungsmittel kann irgendein Reagenz sein, das eine Acylgruppe wie oben erläutert einführen kann. Dementsprechend
können als Acylierungsmittel aliphatische Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren, heterozyklische Carbonsäuren,_ «
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aliphatische Sulfonsäuren, aron.;ti£c'ic: ^Sulfonsäuren, heterozyklische
Sulfonsäuren und ihre ree:u;:i're Derivate eingesetzt
v/erden.
Als reaktive Derivate seien beispielsweise genannt Cinr-edride,
tür;:, ve äziiuaa, antike -i£t:er u.sv;. „uasbesoruere
können verwendet v;eraen Cäureazide, bialkylphosohorsäure- j
miscnannyaricE, Pnenvirnospnorse-ureniccnannuirice, uipiuenyj.·- j
hydride, halogeniert© Phcsphorsäureriischanhydricfe, Dialkylphosphorigesäureraischararye-.ride
, Scluref eiige säur amis οηε,η-hydride.
Thioschwef elseureuischerrhyarid;« Hydrohalo.ronsauremischanhydride-(z.B.
Caurechloriie, Cäurebromide) } ochwefelsäurernischanhydricLs,
nikvlcarbcnsäureinisehanhydriie,
aliphatische Carbonsäure-! 2.3, i?"iv£.l'insäure-, Pentar.sdv.re7
I ε op ent an säur ej" 2—AthTrlbute.nsäure-r :':r ichl or essigsaure·) r;ii sch—
aniiydride, aromatische Carbonsäure- '',ζ.Σ, benzoesäure^ nisch
anliydride, asyrnnetrischs Säureanhydride und andere Cäureanhydride:
Säureamide ηit MmidaEol, -^-substituiertem Inidazol,
Dimethylpyrazol, 4-substituicrtem lüiidazol, Γ-insthylpyrazol,
Triazol, Tetrasol usi;. : 3ster T.vie Cya.nc:;iethyl
ester, I-iethoir/nethylester, Vinirlester, Prcpargylester, p-Nitrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, ^richlorphenylester,
Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester,
Phenylazopheni'lester, Phenyl thioester, p-IJitrophenyl thioester,
p-Cre sy !thioester j Carbo:;ymethyl thioester. Pyranylester,
Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinol3'lthioester,
N,K-Dirüethylhydro::yamine3ter, 1-Hydroxy-2{iH)-pyridonester,
N-Hydr oxy sue c inimi de ster, N-Hydr o::yphthaliii:L de ster usw,
Wenn das Acylierungsmittel in Form einer freien Saure vorliegt,
kann vorzugsweise ein Kondensationsaittel angewandt I
werden wie NjlT'-Dicyclchexylcarbodiirnid, IT-Cyclohexyl-N1-morpholinoäthylcarbodiiir.ia,
IT-C^'clohexyl-l·"; - (4-diäth5rlaraino
cyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,M1-Diisopropylcarbodiimid,
N-A'thyl-N' - (3-dinethylaminopropyl) carbodiimid,
H,N' -Carbonyldi (2-rnethyliraidazol), PentamethvJir.·
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keten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkyiphosphit,
Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid,
Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoli\amsal2,
2-Äthyl-5-(m-suliophenyl)-isoxazoliumhydroxidinnermolekulares
Salz, (Chlormethylen) dime thylanTinoniumchlorid usv/.
Als Acylierungsrnittel kann auch ein Ar alkoxy carbonyl ierungsmittel
wie ein Aralkylhaloforinat (z.B. Benzylchlorforraat, Benzylbromformat, Phenäthylchlorformat) verwendet
v/erden.
Die Reaktion kann vorzugsweise unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, d.h.
unter Einstellung des Reaktionsgemisches auf einen geeigneten pH-YJert mit einer Base wie Alkalimetallhydroxid
(z.B. Natriumhydroxid, KaliumhydroxM), Alkalimetallbicarbonat
(z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Alkalimetallphosphat
(z.B. Natriumphosphat, Kaliumphosphat), Alkalimetallhydrogenphosphat (z.B. Natriumhydrogenphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat), Alkalimetalldihydrogenphosphat (z.B. Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat)
oder einer tertiären organischen Base (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, Pyridin).
Bei dieser Reaktion ist die Verwendung eines zusätzlichen Lösungsmittels nicht unbedingt erforderlich.FaQ.s gewünscht
kann ein Lösungsmittel angev/andt v/erden, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt, wie Chloroform, ·
Äther, Benzol, Toluol oder Dioxan.
In allgemeinen ist die Gegenwart einer aliphatischen Bicycloverbindung
mit zwei tertiären Stickstoffatomen (z.B. 1 ,S-Diazabicyclo-U^tOlnon-S-en, 1 ,^Diazabicyclotz^^l
octan, 1,8-DiazaMcyclot^,^t6!\undecen-7 im Reaktionssystem
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■von Vorteil, beispielsweise ura die Reaktion in kurzer Zeit
durchzuführen, die Operation aufgrund eier Pufferwirlamg
zu vereinfachen, höhere Ausbeuten am acylierten Produir/fc
zu realisieren usw.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, und die Rr-ktion kann in einem weiten Temperaturbereich
durchgeführt werden, z.B. unter Kühlung oder unter Erwärmen
oder bei Raumtemperatur.
Nach Beendigung der Reaktion kann das IT-substituierte
Cephalosporin C (111) beispielsweise dadurch isoliert werden, daß das Reaktionsgemisch, das auch das N-substituierte
Cephalosporin N und andere N-substituierten Aminoverbindungen
als Nebenprodukte enthält, mit einem Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Methylisobuty!keton) extrahiert, das
Lösungsmittel vom erhaltenen Extrakt entfernt und der Rückstand mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel (z.B.
Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril) behandelt wird und die ausgefallenen Kristalle
gesammelt werden. Die Kristalle können mit einem mit i/asser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen
Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol,Toluol), einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff) oder einem Ester (z.B. Äthylacetat) zur weiteren Reinigung behandelt werden.
In der Stufe 2 wird das N-substituierte Cephalosporin C
(III) mit einem stark nukleophilen Mittel zur Reaktion gebracht.
Das N-substituierte Cephalosporin C (III) kann in Form eines
Extraktes, z.B. des dieses enthaltenden Äthylacetat-Extrakte oder als Pulver oder in Form von Kristallen verwendet werden.
Diese Formen können in der Stufe 1 erhalten werden. Davon ist die Verwendung in Form von Kristallen besonders
bevorzugt. -* 11 -
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Als nulileophiles Mittel kann eines der oben erwähnten
Mittel in freier Form oder als Hetallsalz (z.B. NatriumsalE,
Kaliumsalz) verwendet werden.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
unter neutralen oder leicht alkalischen Bedingungen durchgeführt.
Das am meisten geeignete Lösungsmittel ist Wasser oder ein
Gemisch davon mit einem hydrophilen Lösungsmittel.
Wenn das nukleophile Mittel in einer freien Form eingesetzt wird, ist die Gegenwart einer Ba .ce im Reaktionssystem
vorteilhaft. Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid), Alkalimetallbicarbonate
(z.B. Natriumbicarbonat, Kaliunbicarbonat),
Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) Trialkylamine (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin) usw.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt.
In der Regel wird die Reaktion jedoch bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Die hergestellte 3-Substituiertmethyl-7-(5-substituiertadipinamido)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) kann in Form eines Salzes wie eines Alkalimetallsalzes (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Ammoniumsalz oder organisches Aminsalz (z.B.
Dicyclohexylaminsalz, Triäthylaminsalz) isoliert v/erden.
In alternativer V/eise kann die 3-Substituiertmethyl-7-(5-substituiertadipinamido)~3-cephem-4-carbonsäure
(II)
her
dadurch/gestellt v/erden, daß die genannte Brühe zunächst mit dem stark nukleophilen Mittel (Stufe 1') und dann die erhaltene 3-Substituiertmethyl-7-(5-arninoadipinavaido)-3-cephem-4-carbonsäure (IV) mit dem Acylierungsmittel (Stufe 21) umgesetzt wird.
dadurch/gestellt v/erden, daß die genannte Brühe zunächst mit dem stark nukleophilen Mittel (Stufe 1') und dann die erhaltene 3-Substituiertmethyl-7-(5-arninoadipinavaido)-3-cephem-4-carbonsäure (IV) mit dem Acylierungsmittel (Stufe 21) umgesetzt wird.
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Die Reaktionen in :-:tui'e 1 '' ui
liche;i in der gleichen V,Tsi?cfe
1 durch;· sführt vrercen.
In der Stufe i -wird die 3->^ubstitu^or\::::rÄ;r ;'l~?'-(^-£ubstituiertadig)inanido}"17--cophs::>'i-;~oarkcn.Häure
(II) der Lki1>acetylierung
unterworfen.
Die Entacetylierung "1:2nn durch sine =3.-.rie "ron hsaktir-ren
erfolgen, d.h. (a) Unsetsung ηit eins"; Silylierungsaittel,
(b) Reaktion mit einem Inino~ilalcginieru:.?.g£;r.ittel_, (c)
Reaktion mit einem Imino-Terd-chorun-rciuixtel ^rri
drolyse.
(d) H
Die Reaktion der Verbindung (II) mit einen 3ilylierdungsmittel wird in der Regel in einen Lösungsmittel durchgeführt
.
Als Silylierungsnittel können, cie üolichervfeise auf dem
Gebiet der Chemie der Ceplialosporin-Derivate verwendeten
Mittel eingesetzt vrerden. Beispiele hierfür sind: Trialkyllialosilane
wie Trimethylchlcrsilan; Dialkyldihalosilane wie Dinethyldichlorsilan; Alkyltrihalosilane v.rie
I-letIryltricli?Lorsilan: He::aalk\'"lc2'clotrisilaz3ne wie Her.amethylcyclotrisilazan;
Octaalkylcyclotetrasilazane wie Octamethylcyclotetrasilasan; 7i?rialk}/lsilylacetaniae wie
Trimethylsilylacetaniid; Bis-triallq/lsilylacetamide v.rie
Bis-trimethylsilylaoetamidj Dialkylsilylacetamide wie
Dimethylsilylacetamid; Monoalkylsilylacetamide v;ie Kononiethylsil3rlacetaiiiid,
usv:. Diese Silylierungsrnittel werden
in der Regel in einer Menge von nicht weniger als 2 i:ol Pro MoI der Verbindung (II) eingesetzt.
Als Lösungsmittel können in der Regel Chloroform oder Dichlormethan
verwendet werden. Irgendein anderes inertes Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran cder Dio::a:a ist auch
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brauchbar.
Falls gev/ünscht, kann eins Base wie ein Alkalimetallal-'.roxld
(z.B. ITatriumäthoxid, Kaliumäthoxid) oder eine organische
tertiäre Base (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin,
II-Athylpiperazin, Pyr'idin) zum Reaktianssystem gegeben werden.
Die Reaktionstenperatur ist nicht besonders beschränkt.
Bevorzugt ist jedoch eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 40 0C, obwohl die Reaktion auch sogar unter
-Kühlung durchgeführt werden kann.
Das Reaktionsprodukt wird mit einen Imino-Halogenienmgsnittel
behandelt. Als Imino-Halogenierungsmittel können
die auf dem Gebiet der Chemie betreffend Cephalosporin-Derivate üblichen Mittel verwendet v/erden. Spezielle Beispiele
sind Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid,
Phosgen usw. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders , beschränkt. In der Regel wird' die Reaktion jedoch unter
Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das erhaltene Produkt wird dann mit einem Imino-Verätherungsfmittel
behandelt wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Hjutanol) oder einem
Iletallalkoxid wie ein Alkalinetallalkoxid (z.B. Natriumalkoxid,
Kaliumalkoxid). Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt. Die Reaktion kann jedoch in der Regel
unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführtvarden.
Das erhaltene Produkt wird schließlich der Hydrolyse unterworfen.
Die Hydrolyse kann durch Behandlung mit einer basischen Substanz (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
Triäthylamin) oder einer sauren Substanz (z.B. Salzsäure, Essigsäure) in einem wässrigen Medium wie Wasser oder einem
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Gemisch davon nit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel
(z.B. Methanol, Äthanol) durchgeführt werden. In sehr bequemer Weise kann das Reaktionsgemisch der vorhergehenden
Stufe in Y'asser eingegossen werden, so daß die
Hydrolyse in zufriedenstellender und ausreichender Vieise
erfolgt.
In alternativer Weise kann das Reaktionsprodukt, daß aus der Ree-ktion der Verbindung (II) mit dem Silyli erdungsmittel
erhalten wird, mit Trialkyloxoniunfluorborat (z.B.
Triäthyloxoni-juufluorborat) behandelt werden. Anschließend
folgt die Hydrolyse. Die Behandlung mit Trialkyloxoniumfluorborat
wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter 3rwärmen
durchgeführt. Die anschließende Hydro3_yse kann nach ansich bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie auch oben
beschrieben wurden.
Die so hergestellten 3-Substituiertmethyl-7~amino-3-cephem-4-carbonsäuren
(I) besitzen eine antibakterielle Aktivität, und sie sind deshalb als solche nützlich als antibakterielle
Mittel. Sie sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenen Cephalosporin-Derivaten wie
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-7-(1H-tetrazol-1-ylacetarnido)-3-cephem-4-car>bonsäure,
die sehr nützlich als Medikamente zur Behandlung von Infektionskrankheiten durch pathogene Mikroorganismen sind.
Bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung sind anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert.
Darin haben die nachfolgenden Zeichen die folgenden Bedeutungen:
% , Maximuraabsorption;
*N.nf* Absorption am Inflexionspunkt;
' 1 ei
0C, Grad Celsius. *- 15 -
0C, Grad Celsius. *- 15 -
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4 9 ** «rf
7-Amino-3-(5-methyl-1;3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Cephalosporin Uli wird in einem «Nährmedium enthaltend
Stärke und Haisquellv.rasser bei etwa 30 C etwa 80 Stunden
lang gezüchtet. Die Fermentationsbriilie wird auf etwa'
pH 6.5 eingestellt und filtriert. Zum Filtrat (1.0 Liter) wird unter Rühren Dikaliuinhydrogenphosphat (25 g) gegeben,
und dazu wird tropfenweise in 10 Minuten eine Lösung von
Benzoylchlorid (2.6 ml) in Aceton (50 ml) gegeben. Nach Zugabe einer 10bigen wässrigen Natronlauge unter Einstellung
des pH-1/ertes auf 7.0 bis 7.5 wird das erhaltene Gemisch
filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit 20^iger Schwefelsäure auf pH 1.0 bis 1.5 eingestellt
und dann mit Äthylacetat (350 ml + 300 ml + 150 ml) extrahiert. Der Extrakt wird filtriert und mit einer
3/oigen wässrigen Natriunacetatlösung (250 ml + 150 ml)
geschüttelt. Die wässrige Lösung wird sbgetrennt. 2O?oige
Schwefelsäure (35 ml) wird zugefügt, um den pH auf 1.5 einzustellen, und das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat
(200 al +150 ml + 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid
(200 al) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende gelbe ölige Produkt wird mit
einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther behandelt und filtriert. Nach dem Trocknen wird 7-L5-(Benzamido)adipinamido[l
-cephalosporansäure (4.6 g) als schwachgelbes Pulver erhalten.
(2) 7-V5-(Benzamido)adipinamido][-cephalosporansäure (4.6 g)
wird zu einem Gemisch aus Natriumhydrogencarbonat (2.25 g), 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (1.15 g) und Wasser
(46 Eil) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 35 Minuten a\if 80 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser
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eingegossen, mit einer bii-S
gestellt und mit Äthylacetat extrahiert, Der Extrakt \-ird !
ν. nt er verhinderten Druck konzentriert, wobei 7~ 1.5-Benz e\:\:1~ j
do)adipirLC.rnicldl-3-(5-'38™hyl~'' , 5 ,4-tIiiadia2cl-2-3rl)thio~ - j
methyl~3-cephsrQ-4-carbonsaure ('-.A g) sis .gelbes Pulver j
erhalten wir el.
(3) Zu einsr Suspension von ^-\J;~(3enzaniao)adipinajni:loj·-
3-(5~methyl-'i, 3,4~thiadiazol-2-yl)thioif.etli;-OL-3~cephsr:-4- s
carbonsäure (4.4 g) in Dichlornie-Ghan (43.3 nl) werden i
Chlortrinethylsilan (6.4 ml) und Dimethylanilin (6,5 ei) !
unter Rühren gegeben, und aas erhaltene Genisch v/ird eine ι
Stunde am Rückfluß erhitzt. Bas Reaktiensgemisch wird auf
-40 bis -50 0C abgekühlt. Dazu v/ird Phosphorpentachlorid
(4.6 g) unter Rühren gegeben, und das erhaltene C'er.isch
wird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt, Zum
'Re akti ons gemisch v/ird dann trockenes Methanol (Io ml) gegeben,
und das Rühren v/ird eine Stunde fortgesetzt, Nach tropfenweiser Zugabe von !fässer (10 ml) wird das erhaltene
Gemisch mit Triethylamin bei 0 bis 10 0C auf pH 3.5 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle v/erden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Aceton und Äther nacheinander gewaschen
und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3?4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
( als gelbes Pulver erhalten wird.
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer): 274 1^->
B
7g
7-Araino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Das Piltrat (10 Liter), wie es in Beispiel 1 erhalten
wurde, v/ird mit 10biger wässriger Natronlauge unter Rühren
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auf pH 7.0 eingestellt. Dazu wird bei O bis 10 0C unter
Rühren eine Lösung von Benzoylchlorid (222 nil) in Aceton
(450 ml) tropfenweise zugefügt, und der pH-Y,rert wird mit'
10>oiger wässriger Natronlauge auf 7.0 bis 7.5 eingestellt.
Nachdem festgestellt wurde, daß das Reaktionsgemisch im Ninhydrin-Test negativ ist, wird es filtriert, und die
filtrierte Substanz wird mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung^Mx 20/3iger Schwefelsäure auf pH 3.5 eingestellt
und mit Äthylacetat geschüttelt, um die Benzoesäure zu entfernen. Die wässrige Lösung wird mit 20S$iger Schwefelsäure
auf pH 1.0 bis 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird filtriert, und das Filtrat wird
mit 3/^iger wässriger TJatriurnacetatlösung (1.5 Liter + 0.75
Liter) geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit on-Salzsäure
auf pH 1.0 bis 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat (1.75 Liter +1.0 Liter +0.75 Liter)extrahiert. Der Extrakt
wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand.wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 7-\]?-(Benzamido)-adipinamidc~l-cephalosporansaure
(45.0 g) als gelbes Pulver erhalten wird.
(2) Zu einem Gemisch von 7-\J?-(Benzainido)adipinamidq[J-cephalosporansäure
(29.15 g) , 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-th|iol
(7.45 g) und Natriujiihydrogencarbonat (14.2 g) wird Y/asser
(291 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei 60 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Äthylacetat zum
Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit 6n-Salzsäure auf pH 5.0 eingestellt. Die wässrige
Lösung wird abgetrennt und unter Eiskühlung mit 6n-Salzsäüre auf pH 1.0 bis 1.5 eingestellt. Das abgeschiedene Öl wird
durch Dekantieren gewonnen, in Aceton gelöst und konzentriert, wobei 7-V5-(Berizamido)adipinamido3-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
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(3) (a) Zu einer Suspension von 7-T5-(Benza.rnido)aciipin~
-3-(5-^ethyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)thioπethyl·-3-
-cephem^-carbonsäure (24,9'g) in Biclilorraetlian (250 ml)
werden Chlortrimethylsilan (43.1 ml) und Dimethylanilin
(37.4 ml) nacheinander unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunde an Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgenisch v;ird au:? -40 bis -50 C abgekühlt, und
dann wird Phosphorpentachlorid (25.2 g) unter Rühren zugefügt,
und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen
Temperatur zwei Stunden gerührt. !lach tropfenv/ciser Zugabo
von Methanol (57 ml) wird das Rühren noch eine Stunde fortgesetzt. Bann werden 57 ral Wasser tropfenweise zum
Reaktionsgei-iisch gegeben, und das Rühren wird bei etwa
-20 0C noch etwa 30 Uinuten lang fortgesetzt. Das Reaktion:
gemisch wird mit Triäthylanin bei 0 bis 15 0C auf pH 3.5
eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Aceton, Methanol und Äther nacheinander
gewaschen und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-raethyl-1,3»4-thiaaiazol-2-yl)thioinethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(4.9 g) als schwachgelbes Pulver erhalten wird.
(3) (b) Zu einer Suspension von 7~\j?-(Benzamido)adip5.namido3-3-(5-nethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(13.5 g) in Dichlormethan (135 ml)
werden Chlortrimethylsilan (23.4 nil) und Dimethylanilin
(20.1 ral) tropfenweise unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf -40 bis -50 0C wird unter Rühren
Phosphorpentachlorid (14.2 g) zugefügt. Das Rühren wird noch 1.5 Stunden lang fortgesetzt. Es wird dann nicht weiter
gekühlt, und das Rühren wird noch 15 Minuten fortgesetzt.
Zum Reaktionsgemisch werden innerhalb etwa 10 Uinuten bei -5 bis -10 0C 32,4 ml Methanol tropfenweise zugegeben,
und das Rühren wird bei der gleichen Temperatur noch eine Stunde fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wird
Wasser (32.4 ml) bei - 5 bis -10 0C in'etwa 5 Minuten zugefügt,
und das Rühren wird bei der gleichen Temperatur,, Q
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30 Minuten fortgesetzt. Die wässrige Schicht wird vom
Reaktionsgemisch abgetrennt, Aceton (70 ml) wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit Triäthylaiain bei 0 bis
•15 0C auf pH 3.5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle
v/erden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, 7obigem
Aceton-v.rasser und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet,
wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4~ΐhiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephera-4-,carbonsäure
(4.3 g) als schwachgelbes Pulver erhalten wird.
(3) (c) Zu einer Suspension von 7-\J>-(Benzamido)adipina2iido!l-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure
(11.θ g) in Dichlormethan (118 ml) werden Chlortrimethylsilan (20.5 ml) und Dinethylanilin
(17.6 ml) nacheinander unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß eihitzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf -10 0C abgekühlt, eine Lösung
von Phosphorpentachlorid (6.2 g) in Dichlormethan (7o ml) wird in etwa 15 Minuten unter Rühren tropfenweise zugegeben,
und dann wird das Rühren zwei Stunden bei -7 bis -10 0C
fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wird Methanol (28.2 ml) tropfenweise in etwa 8 Minuten bei -5 bis -10 C zugegeben,
und das Rühren wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang fortgesetzt. Wasser (28.2 ml) wird bei
-5 bis -10 0C in etwa 5 Minuten tropfenweise zugegeben, und
das Ruhren wird bei der gleichen Temperatur etwa 30 Minuten lang fortgesetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt,
Aceton (70 ml) wird zugegeben, und der pH-Wert wird mit Triethylamin bei 0 bis 15 °C auf 3.5 eingestellt. Die ausgefällten
Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, 70&Lgem Aceton-Wasser und Äther nacheinander
gewaschen und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadi&zol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(3.7 g) als schwachgelbes Pulver erhalten wird.
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- 'd'J
Λ. U *+ \J
7-Araino-:'-(
Benzolsvilrcoirrlchlorid ξ
Reaktion ±c.r·eh.gsführt,
P inani doll-c ephalo sp ο r an
v/ird.
t'fi'ir j
— ·'—:β""ölsUlli!oiianicc J£:cL
'.-reii 3 5 Fulver* G2?iis.J/teiL
(2)
Wasser (300 ml) wird 1.3 Stunden bei 70 0C gerührt. Bas
Reaktionsgemisch Ti:ird schnell abgekühlt, eine geringe
!!enge Aceton wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird
mit Äthylacetat extrahiert, Ter 3:ctra::- wird unter verhindertem
Druck konzentriert, v;obei 7~\J5—( Benzolsuli onarnidc)-adipinamido^J-3-(5--nethyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)
thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(32,8 g) als v;eii3es Pulver erhalten wird.
In ähnlicher ¥eise v/erden die folgenden Verbindungen erhalten:
7-V.5- (Chloracetaraido) adipinarnidqj -3— (5-m.ethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(gelbes Pulver):
+ NaI-ICO3) ppm: 1.76 (4H, I-Iultiplet),
2.40 (2H, Multiplet), 2.75 (3H, Singlet), 3.60 (2H), 4.10
(1H, Multiplet), 4.20 (2H1 Singlet), 5.10 (IH, Doublet),
5.60 (1H, Doublet).
7-\_5- ( 2-1 lethylbenzaHido) adipinamido^- 3- (5-nethyl~ 1,3/:-
thiadiazol~2-yl)thionethyl~3-cepho-v::-4-ca?.''bonaLlure (vs.ißes
Pulver) : - 21 -
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MIR Spektrum (D9O + NaHCO,,) ppn: 1.35 (4H, Kultiplet),
2.40 (3H, Singlet}, 2.50 (2H, Multiplet), 2.75 (3H, Singlet),
3.50 (21$, 4.1 (1H), 4.40 (2H), 5.05 (ill, Doublet),
5.60 (IK, Doublet, 7.3 (4H, Multiplet).
7-^5-(4-Brombenzamido)adipinamido3~3-(5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cepher.i-4-carbonsäure
(gelbes Pulver):
NRII Spektrum (D2O + MaHCO7) ppm: 1.90 (4H, Multiplet),
2.50 (211, Multiplet), 2.75 (3H, Singlet), 3.35 (2H), 4.25 (2H), 4.55 (IH, Hultiplet), 5.05 (1H, Doublet), 5.65 (1H,
Doublet, 7.65 (4K).'
(3) 7-\5- (Benzol sulf onamido) adip inaraidq} - 3- (5-nethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(32.8 g) v/ird in Dichlormethan (300 ml)suspendiert, Chlortrimethylsilan
(44.5 g) und Dimethylanilin (44.5 g) v/erden nacheinander unter Rühren tropfenweise zugefügt, Lind das
erhaltene Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch v/ird auf -40 bis -50 0C abgekühlt,
Phosphorpentachlorid (16.3 g)" wird unter Rühren zugegeben,
und das Rühren v/ird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden lang fortgesetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von Methanol
(160.ml) in etwa 10 Minuten wird das Rühren bei der gleichen
Temperatur noch etwa 1 Stunde lang fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird mit V/asser (160 ml) vermischt und
mit Triethylamin bei 0 bis 10 0C auf pH 3.5 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Y/ssser., Aceton und Äther nacheinander gewaschen
und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl~1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(9.6 g) als schwachgelbes Pulver erhalten v/ird.
Ivie in diesem Beispiel jedoch unter Verwendung von 7-\j?-(2-Hethylbenzamido)
adipinarnidc~l-3- (5-iiethyl-i , 3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephern-4-carbonsäure
oder 7-\J5-(4-Brom-
. - 22 -
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benzamide) -aeiipinaraidqj.—':— (5-niethyl-1,3 >
4-thiadiazol-2~"l) ■ thioiaeT-hji-3~cep}iei;i-4~caiitonsäure statt 7-L5~(BenzolEulf
onarniclo ) aäipinanidcQ-3- { 3~nethyl~ 1,3,4-tlii£diazal-2-yl) th'ioraet]iyl-5-C6ph3ra-4-carl:-orv5äurG,
wird 7-Anino-3-(3-methyl-1,
3»4-thiadiazol~2~vl)thioLiethyl-3-cephem~4-car~
bonsäure erhalten.
7-Anino-3- (5-~r:;ethyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl~
3-ceplien-4-carbonsäure .
Natrium-7- (5-aminoadipinanido) -3- (5~r.i3thyl-1,3,4-thiadia-2ol-2-37l)thior.iethyl-3-cephem-4-carboxylat
(10.2 g), das durch Reaktion des v,Tie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen
Filtrats mit 5-IIethyl-i ,3,Zi-thiadia2ol-2-thiol hergestellt
wurde, wird in einen Gemisch aus einer 10bigen wässrigen
Dinatriunhydrogenphosphat-Lösung (75 :nl) und Aceton (25 nl)
gelöst. Dazu v/ird tropfenweise bei Raumtemperatur unter
Rühren in 5 Minuten eine Lösung von 2»I-Iethylbenzoylchlorid
(6.15 g) in Aceton (10 ral) gegeben. Das Re akti ons gemisch
wird durch Zugabe von 10biger wässriger Dinatriunhydrogenphosphat-Lösung
auf pH 6.3 bis 7.5 eingestellt. Das Reaktionsgenisch
xiird mit Athylacetat geschüttelt. Die wässrige
Schicht v/ird abgetrennt, mit on-Salzsäure auf pH 1 bis 1.5
eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene gelbe Pulver wird mit
Äther gewaschen und getrocknet, wobei 7-\J>-(2-Hethylbenzaiüido)adipinanibH-3-(5-nethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carbonsäure
(2.ο g) als weiSes Pulver erhalten wird.
Wie in den Beispielen 2 (3) (a)- bis (3) (c), ,jedoch unter
Verwendung des obigen Produktes anstaue von 7-IJ5-( Bens amido
adipinamido_V-3- (5-nethyl-1,3,4-thiadia2ol-2-yl) thior.iethyl-
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S-cephen^-carbonsäure wird 7-Aiaino~3-(5-i^ethyl-1,3»4
diazόl-2-yl)ΐhiomeΐhyl-3-cephem-4- carbonsäure erhalten.
Beisüiel 5
7-Anino-3-(5-raethyl-1, 3,4-thiadiazol-··2-yl)thiomethyl-
·cephem-4-carbon3äure
Natrium-7~(5-aminoadipinamido)-3-(5-methyl-1,3)4
zol-2-yl)thiomethyl-3-cepher:^~4-carboxylat (7.65 g), erhalten
durch Reaktion des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellen Filtrats mit 5-Methyl-1, 3,z:-thiadiazol-2-thiol,
v;ird in einem Gemisch aus einer 10/oi^cn wässrigen DinatriUinh3/drogenpilosphat■-L·ösung
(50 ml) und Aceton (15 ml) gelöst, und eine Lösung von p-Brombenzoylchlorid (5.0 g)
in Aceton (10 ml) wird dazu bei Raumtemperatur unter Rühren in 5 Minuten tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgenisch
wird durch Zugabe einer 10bigen wässrigen Dinatriumhydrogenphosphat-Lösung
auf pH 6.5 bis 7.5 eingestellt und filtrier! Das Filtrat wird mit 6n-Salzsäure auf pH 1 bis 1.5 eingestellt.
Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und der IDxtrakt wird mit '/asser gewaschen, über
ilagnesiurasulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt, wobei 7~\j>- (4-Brombenzamido) adipins.mido[\-3- (5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometliyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1.1 g) als gelbes Pulver erhalten wird.
Wie in den Beispielen 2 (3) (a) bis (3) (c), jedoch unter Verwendung des obigen Produktes anstelle von 7-V5~(Benzamido)adipinanidcZ\~3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wird 7-Amino-3-(5-methyl~ 1,3,4-thiadiazol-2-3''l) thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
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τ π | 4 0 ; | T O ·Μ | |
233, | ι | ||
ι
! |
|||
j | |||
ι | |||
\ϋ Lit | |||
7-Αηιηο-3- o-netiiyo.-1 . ^, --^aiaciaco^-^-y^;-;
3-cephcm-4-carbonsäure
(1) Zu dem ?iltrat (50 Liter), las vie in
schrieben erhalten wurde, v/ird .-.cetcn (et*·:?.
geben, und dann wird Eenzoylchlerid unter lebhaftem,Rühren ·
zugefügt, v,robei der pH-'7er*; auf 7 bis 5 gehalten wird, I
bis das erhaltene Gemisch einen negativen ITinhrdrin-Test j
ergibt. Das Rühren wird 3C Minuten fortgesetzt. Dann wird j
das Reaktionsgemisch auf pH 4.5 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird auf pH ",5 eingestellt und mit Äthylacetat
(30 Liter) extrahiert, Der Extrakt wird mit eine?? gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (15 Liter)
gewaschen und mit 3;:iiger wässriger llatriumacetatlösung
(7 Liter) extrahiert. Der Extrakt wird mit 5n-Salzsäure
auf pH 1.5 eingestellt, und die wässrige εchient wird mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird
mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 7-\J5-(Benzamido)-adipinamido^-cephalosporansäure
(245 g) erhalten wird.
(2) Ein Gemisch aus 7-\]5-(3enzamido)adipinamido3-cephalosporansäure
(242 g), Wasser (2.42 Liter), Natriumliydrogencarbonat
(117 g) und 5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol
(61.5 g) wird 6 Stunden bei 60 + 10C gerührt. Nachdem der
pH-Wert auf 5.0 eingestellt worden war, wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht
wird mit 6n-Salzsäure (500 nl) und Eis (500 g) vermischt.
Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration gesammelt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet,
wobei 7-\]5-(Benzamido)adipinamidoQ-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
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(3) Zu einer Suspension von 7~\^-(Benzamido)adipinamido}-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(150 g) in Dichlormethan (1.5 Liter) v/erden Chlortrinethylsilan (26o ml) und Pimethylanilin (224 ml)
na ehe inan.de r unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch
wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf -40 bis -50 0C wird Phosphorpentachlorid
(158 g) unter Rühren zugefügt, und das erhaltene Gemisch
wird zv/ei Stunden gerührt. Nach tropfenv/eiser Zugabe von
Methanol (346 ml) wird das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Dann wird \Jasser (348 ml) zugegeben, und das erhaltene Gemisch
wird dreissig Minuten bei 0 C gerührt. Die Wasserschicht
wird· abgetrennt, 70/oiges Aceton-Wasner wird hinzugegeben,
und der pH-l/ert wird mit Triethylamin auf 3.5 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Nasser und Aceton nacheinander gewaschen
und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(42 g) erhalten wird.
Beiευiel 7
7-Amino-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-V[3-3enzamido)adipiiiamido_\-cephalosporansr.mre (29.4 g),
hergestellt wie im Beispiel 1 (1) beschrieben, wird in einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (9.52 g) in Wasser
(294 ml) gelöst, und ein Gemisch von Natriumhydrazoat
(3.69 g) und Wasser (36.9 ml) \^ird bei 70 C portionsweise
zugefügt, und es wird zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgenisch
wird in ein Gemisch aus 10biger Salzsäure und Eis
eingegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck
getrocknet, v/obei 7-\3~(Benzamido)adipinamido_\_-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
- 26 309882/1397
HI-Dl Spektrum (D2O -- HaHCC7.)
Typ,.-,
2.5 (2H5 I-Iultiplet); 5.15 His 3.6 (Hu, I
■Doublet), 4,5 (IH, Ilultiplet), 5.15 (IH. Doublet), 5.70
(IH, Doublet), 7.5 bis S.C (5H, Hultipiet),
Dia so erhaltene 7-v.,.5-(Hen.zurr.ido)adirananido~^-»3"azidoiiie-thyl-3-cepheu~4-carbonslHu"-e
(2'1,3 g uird zu -iins" 3-erjHe;e'
von Hi chi ο me than (215 nH! , Chlcrurinethylsiler: ;u-n:eH" u:
inear; ylar.il in (53
erhalten
v/ird auf -?O bis -40 °'C. ^
dazu ?HospH\orpentach2.orid
vrii'd noch s-,;
setzt. Nach tropfenv;eiBe:.
v;ird das erhaltene GeniEc
t, v.nv: unter HüHre^ vrird
Stunde:: .b-l Her t'lerenen HeraOe^eter fort .ve·
"'Zv.:. HsthanoH ;>,9 r::l)
und das Rühren v/ird noch eine Zei" Han" Hortgeenest. Die
obere Schicht wird von HeiHrionsgeniscn abgetrennt. Aceto:
(115 si) wird zugeseben, ■.:::.H da.s eruaH^ene Geuueoh wird
mit Hrinethyianin (3C r,I; bei 3 bee 13 0C auf rH 3.5 eini;
stellt. Das erhaltene Geuieeh VnIrH in Kühlschranu aufbewahrt.
Die ausgefallenen Hrustalle '..-erden cureh Filtrateo:
gesanmelt, nit 70;iigen Aee -on~Hasserf Kethancl und Äther
nacheinander gewaschen und -retroc-Hmet, v/obei 5~A:::ino-3-
f~t "T~ γΤϊΓ ■ «Μ 111S HK O Ci"-"T. i'1» Cs-^ __ ■' ' _, 1^1 1^' "''i " -·, "v·* f~" ο ^ ">
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ν _■■ — ~ i · —;- -i. _,. #
F;'Z3 Spektrum (D2O + HaHC,--) ppm 3.35 bis 3.ro (2H.
AB Typ), 4.β (2H, Singlet 5/ h.75 HiH, Double", 5.10 (IH5
Doublet).
7-Airino-3-azidonethvl-3-'
(1) HHie in Beispiel 1 dung von 3-Chlorphenyla
ocnsaure
je doer, unter Yer-.-r-n·- j
8'" 1 3 9
wird die Reaktion durchgeführt, wobei 7-\j5-(3-Chlorphenylacetainido)adipinamidcQ-cephalosporansüure
erhalten wird.
NMR Spektrum (D2O + MaHCO3) ppm: 2.15 (-COCH3 in 3-Position,
Singlet), 3.7 (-CH2 in -CH2-/^ , Singlet),
4.85 (-CH2- in -CH2OCOCH3 in 3-Positidn, Doublet), 5.10
(H in 6-Position, Doublet), 5.70 (H in 7-Position, Doublet),
7.1 bis 7.5 (H am Benzolring, Multiplet).
(2) 7-\_5- ( 3-Chlorphenylacetamido) adipinamidoA -cephalosporansäure
(8.6 g) wird zu einem Gemisch von Wasser (86 ml) und Natriumhydrogencarbonat (2.63 g) gegeben, und das erhaltene
Gemisch wird auf 70 0C erhitzt. Hach portionsweiser
Zugabe von einem Gemisch aus Natriumhydrazoat (1.02 g)
und Wasser (10.2 ml) in etwa einer Stunde wird das Rühren bei der gleichen Temperatur zwei Stunden fortgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat (86 ml) vermischt und mit Salzsäure auf pH 1.5 eingestellt. Die wässrige
Schicht wird von der Äthylacetatschicht abgetrennt, und das darin enthaltene ölige Material \tfird von der wässrigen
Schicht abgetrennt, in Methanol gelöst und mit der genannten ÄthylacetEitschicht vereinigt. Die vereinigte organische
'Lösungsmittellösung wird getrocknet und konzentriert, wobei 7- \5- ( 3-Chlorphen3rlacetamido ) adipinamidqX-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbönsäure
erhalten \^ird.
IR Absorptionsspektrum (Nujol): 2100 cm""1 (N,).
(3) Wie in den Beispielen 2 (3) (a) bis (3) (c), jedoch
unter Verwendung von 7~\3-(3-Chlorphenylacetamido)adipinamidcü-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
statt 7-\_5-( Benzaraido)adipinamido3-3-(5~methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
wird 7-Amino-3-azidomethyl 3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
In ähnlicher V7eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 28 -
308882/1397
7-Amino-3-O »3,4-thiadiazol-2-yl)t!iiomethyl-3-cepliem--4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffsr):
\iax 274 ψ» Ξ 394·
7-Amino-3-(5-äthyl-i,3,4-thiadiazol-2~yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer): Kax 275 T' S 377·
7-Amino-3-(5-propyl-1, 3,4~thiadiazoi-2-yl) thiomethyl-3-cephen-4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosttetpuffer):
x 275 *V>
Έ
7-Amino-3-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazoi-2-yl)thioiaethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(M.P. 197 bis 198 0C (Zers.)):
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
Kax 278 T' E
7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Cephalosporium IMI v/ird in einem Nährmedium enthaltend
Stärke und Haisquellwasser etwa 80 Stunden bei etwa 30 0C
gezüchtet. Die Fermentationsbrühe wird auf etwa pH 6.5 eingestellt und filtriert. Zum Filtrat (1.0 Liter) wird
tropfenweise bei 5 C unter Rühren 1,5-Diazabicyclo\h,3,ojnon-5-en
zugegeben, um den pH auf 7.0 einzustellen. Dann wird eine Lösung von Isobutylchloroformat (3.5 g) in Aceton
(4 nl) tropfenweise zugefügt. Nachdem eine Stunde gerührt
wurde, wird weiteres 1,5-Diazabicyclo\^4,3,Qj—non-5-en zuge-29
309682/1397
fügt, um den pH auf 7.0 einzustellen, und die erhaltene
Mischung wird gerührt, bis sie im Ninhydrin-Test negativ
ist. Das Re akti ons gemisch wird mit 20$Siger Schwefelsäure
auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen und mit einer 3i&Lgen wässrigen
Natriumacetatlösung geschüttelt. Die -wässrige Lösung wird
auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei 7-i3-(lsotu^yloxycarl:)onylamino)adiPin-"
amidcTJ-cephalosporansäure (4.0 g) erhalten wird, das mit ■
Methanol behandelt wird, um ein Pulver zu erhalten. Nach üblichen Verfahren wird dieses Produkt in das Dicyclohexylaminsalz,
F. 191 bis 194 0C (Zers.) übergeführt. Analyse: berechnet für C21H29O10N3S.C 24H46N2: Cf 61·61 °5>
H, 8.62 56; N, 7.98 %. Gefunden: C, 61,31 %; H, 8.63 %',
N, 7.68 %.
(2) Wie im Beispiel 1 (2) beschrieben, wird das obige Produkt umgesetzt mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol,wobei
7-\_5- (I sobutyloxycarbonylamino) adipinamido] - 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
(3) Wie im Beispiel 1 (3) beschrieben, wird das obige Produkt
behandelt, wobei 7~Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
7-Amino-3-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu dem Filtrat (50 Liter), das wie im Beispiel 9 O) beschrieben hergestellt wurde, wird Aceton (10 Liter) gegeben,
und dazu wird 1,5-Diazabicyclo\4,3>0Jnon-5~en bei 5 0C
unter Rühren rerieben, um den pH-Wert auf 7.0 einzu- -30-
309882/1397
stellen. Dann wird eine Lösung von Isobutylchloroformat
(370 g) in Aceton (420 ml).tropfenweise zum erhaltenen
Gemisch gegeben, wobei der pH-Wert auf 7.0 bis 7.5 gehalten wird, und 1,5-Diazabicyclo\_4,3,0jnon-5~en wird unter Rühren
zugefügt, um den pH-Wert auf 7.0 zu bringen. Nach Filtration
des ReaktionsgemiscJb.es wird das Filtrat auf pH 1.5
eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 3/aiger wässriger Natriumacetatlösung geschüttelt.
Die wässrige Schicht wird mit 611-S al ζ säure auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet und konzentriert, wobei 7-Y3-(Isobutyloxycarbonylamino)adipinamidoj-cephalosporansäure
(200 g) erhalten wird.
Das obige Produkt wird wie im Beispiel 1 (2) und (3) beschrieben
behandelt, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3 >
4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten wird.
7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus dem Filtrat (2000 Liter), das wie im Beispiel 9 (1) beschrieben hergestellt wurde, und Äthylacetat
(200 Liter) wird mit 1,5-Diazabicyclo\^,3,oJiion-5-en bei
5 0C unter Rühren auf pH 7.0 eingestellt, und Phenylisocyanat
(30 Liter) wird zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt und
dann filtriert. Das Filtrat wird mit 20?oiger Schwefelsäure
auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wir^fait 3Joiger wässriger Natriumacetatlösung geschüttelt.
Die wässrige Schicht wird mit 20$oiger Schwefelsäure
auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, Der Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert, und
- 31 -
309882/1397
der Rückstand wird in Methanol gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden
durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 7-\_5-(3-Phenylureido)adipinamidcTJcephalospo·
ransäurc (7.2 kg) erhalten wird.
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
7-^*(3-p-Chlorphenylureido)adipinamidcT]-cephalosporansäure
(F. 143 bis 145 °C):
Analyse: berechnet für C23H25N^O9SCl: C, 46.90 %; H,
4.28 %', N, 9.52 %. Gefunden: C, 46.83 %i H, 4.45 %; N,
9.46 #.
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
>Snax248 «V* B Α93Ληί 273
7- \3- ( 3-fc*-Naphthylureido ) adipinamidoj^-cephalo sporansäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer): >W222 10V' E 855J \ax 27°
7-\^-(3-Phenylthioureido)adiplnamidol-cephalosporansäure
(P. 70 bis 90 0C (Zers.) ):
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
453 *μ9 Ε 337.
7~V5-( 3-Äthylureido) adipinamido j-cephalosporansäure
1.5 Hydrat (F. 105 bis 107 °C (Zers.) ):
7-\3~ ( 3-p-Tolylureido ) adipinamido J- cephalo sporansäuredlhydrat
( F. 155 bis 158 0C (Zers.) ):
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
Kax 243 13H' E 400^IiIf 25° 133P-
— 32 ··
301882/1397
Analyse: berechnet für C34K2 J^1O0S. 21-3UO: C, 49.30 J1S; H,
5.51 %; N, 9.5Ü %. Gefunden: C, 48.71 1A; H, 5.49 %\ N,
9.93 c/o.
7-\_5- (j.T-1-iethyl-M-phenylureido ) adipinamidqj -ceplialosporan-
saure:
IR Absorptionsspektrum (JIu.jol): 3300, 1730, 1725,
1640 cm"1.
NKR Spektrum (D2O + HaHCO,) ppm 2.12 (3H, Singlet),
1.67 bis 2.23 (6H," Multi'plat), 3.22 (3H, .Singlet), 3.30
(2H, Quartet), 5.12 (1H, Doublet), 5.63 (IH, Doublet),
7.45 (5H, Multiplet).
7-\_5- (Benzol sulfonami do) adipinaruidoj~ceplis.losporansäu.re
(■weii3es Pulver).
7-V 5- (Benzamido) adipinamido j-cephalosporansäure (sch\-:ach
gelbes Pulver).
7-\_5~ (Chloracetaraido) adipinai;iido\-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ΛΓΐ)
thiorne tb.yl-3~cephe.m-4- carbonsäure:
Spektrum (D2O + NaIlCO3) ppm: 1.78 (4H, Multiplet),
2.40 (2H, I-jultvplet), 2.75 (3H, Singlet), 3.6θ (2H), 4.10
(1H, Multiplet), 4.20 (2H3 Singlet), 5.10 (IH, Doublet),
5.6Ο (1H, Doublet).
7-v5-(3-Chlorphenylacetamido)adipiiiamidoJ-cephalosporan-
saure:
Nl-IR Spektrum (D2O + NaHCO3) ppm: 2.15 (-COCH3 in
3-Position, Singlet), 3.7 (-CH2 in -CH2-/^ , Singlet),
4.85 (-CH2- in -CH2OCOCH3 in 3-Position, Doublet), 5.10
(H in 6-Position, Doublet), 5.70 (H in 7-Position, Doublet),
7.1 bis 7.5 (H am Benzolring, Multiplet).
- 33 -309882/1397
Wie in den Beispielen 1 (2) und (3) wird das genannte Produkt behandelt, wobei 7-Amino~3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yi)-thioraetliyl-3-cepheni-4-carbonsäure
erhalten wird.-
Wie in Beispiel 9~(1) wird das Filtrat der Fermentationsbrühe, die durch Züchtung von Streptomyces wadayamensis
WS 3442 erhalten wurde, mit Phenylisocyanat behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit -Salzsäure auf pH 1.0 bis 1.5 eingestellt, mit Äthylacetat
extrahiert und filtriert. Der Extrakt wird mit 3#iger wässriger Natriumacetatlösung geschüttelt, und die wässrige
Schicht wird mit 6n-Salzsäure auf pH 1.0 bis 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver- '
minderten Druck konzentriert, wobei ein gelbes öliges Produkt erhalten wird. Dieses wird durch eine Silicagelkolonne
chromatografiert, wobei 7-\|5-(3-Phenylureido)adipinamido^-3-methyl-3-cephem-4-cirbonsäure
als weißes Pulver erhalten wird. In üblicher Wfise wird dieses Produkt übergeführt
in das Dicyciohexylafflinsalz, F. 201 bis 205 0C
(Zers.).
Analyse ί berechnet für C^eH70NgO7S.2H2O: C, 61.80 %;
H, 8£1 %i N, 9*60 #, Gefunden: C1 62.09 %', H, 8.35 %i
ν, s.m %.
7-Amixi,Q~3r· ( 5-meihyl-1,3,4-thiadiazal-2-yl) thiomethyl-3-cephem-A-carbonsäure
(1) Cephalosporin IMI wird in einem Nährmedium enthaltend
Stärke und Maisquellwasser etwa 80 Stunden bei etwa 30 0C
gezüchtet. Die Eermentationsbrühe wird auf etwa pH 6.5
eingestellt und filtriert. Zum Piltrat (1 Liter) wird eine Lösung von Isobutylchloroformat (-3.5 g) in Aceton (4 ml)
bei 5 C tropfenweise unter "Rühren zugegeben, wobei der pH-Wert mit wässriger Natronlauge auf 7 gehalten wird.
Das Rühren wird etwa eine Stunde lang fortgesetzt, bis das Reaktionsgemische negativ im Ninhydrin-Test ist. Das
Reaktionsgemisch wird mit 2O>oiger Schwefelsäure auf .pH 1.5
eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid
gewaschen und mit einer 3/aigen wässrigen Natriumacetatlösung
geschüttelt. Die wässrige Schicht wird auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl (4.0 g) wird mit Methanol
behandelt, wobei 7-V5-(lsobutoxycarbonylamino)adipinamidq3-cephalosporansäure
als Pulver erhalten wird. Nach üblichen Verfahren wird dieses Produkt in das Dicyelohexylaminsalz,
F. 191 bis 194 0C (Zers.) übergeführt.
Analyse: berechnet für C21H29°1ON3S*C24H46N2: C* 61.61;
H, 8.62; N, 7.93. Gefunden: C, 61.31; H, 8.63; N, 7.68.
(2) Ein Gemisch der so hergestellten 7-\5-(Isobutoxycarbonylamino
) adipinamido^][-3- ( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(2.0 g), Natriumhydrogencarbonat (0.9 g), 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0.7 g)
und Wasser (15 ml) wird 4.5 Stunden gerührt, mit 6n-Salzsäur auf pH 4 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Das
Reaktionsgemisch wird dann auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Aceton gelöst, und dazu wird Natrium-2-äthylhexanoat gegeben.
Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei Natrium-7-\^5-(isobutoxycarbonylamino)-adipinamidql-3-(5-methyl-1,3f4-thiadiaaol-2-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylat (0.8 g) erhalten wird.
- 35 -
301882/1397
NMR Spektrum (D2O + NaHCO7) 1: 4.35 (H in 7-Position des
Cephemnukleus, Doublet), 4.87 (H in 6-Position des-Cephemnukleus,
Doublet), 7.23 (H in 5-Position des 1,3,4-Thiadiazolring, Singlet).
(3) Zu einer Suspension der so hergestellten 7-\_5-(ΐεο-butoxycarbonylamino)
adipinamido~3-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(12 g) in Dichlormethan (120 ml) v/erden Chlortrimethylsilan (21.5 ml)
und Dimethylanilin (18.7 al) gegeben, und das erhaltene Geraisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -40-bis -50 0C abgekühlt, Phosphorpentachlorid
(13g) wird zugegeben, und das erhaltene Gemisch i wird bei der gleichen Temperatur zwei Stunden gerührt.
Nach Zugabe von Methanol (28.5 ml) wird das erhaltene Gemisch
eine Stunde bei -40 bis -50 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit V/asser (28.5 ml) vernischt und dreißig
Minuten gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Aceton (100 ml) vermischt und mit Triäthylamin unter Kühlung
unter 15 °C auf pH 3.5 eingestellt. EIe ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Methanol
und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(2.8 g) erhalten wird.
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
\ax 274 13P' E 325·
7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(1) Wie im Beispiel 13 (1), jedoch unter Verwendung von Benzylchloroformat statt Isobutylchloroformat, wird
7-v[5-(Benzyloxycarbonylamino)adipinamidcr]-cephalosporansäure
- 36 -
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als schwachgelbes Pulver erhalten.
(2) Zu einer Mischung von 7-\_5-(Benzylo;:y carbonyl amino )-adipinamidoj-cephalosporansäure
(14.8 g), ITatriurahydrogencarbonat
(6.8 g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol
(3.53 g) wird V/asser (150 ml) portionsweise gegeben, und das/erhaltene Gemisch wird 35 Ilinuten bei 60 0C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird schnell abgekühlt, mit 6n-,Salzsäure
auf pH 5.5 eingestellt und mit Athylaceat geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 6n-Salzsäure
auf pH 1 bis 1.5 eingest-ellt und mit einem Gemisch aus
Äthylacetat und Aceton (10 : 1) extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert, wobei 7-\5-("Benzyloxycarbonyl£mino)-adipinamido^\-3-(
5-nethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(i6.0g ) erhalten wird.
(3) Zu einer Suspension von 7-V.5-(Benzylo>:ycarbonylamino)-adipinamidcQ-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure
(16 g) in Dichlormethan (200 ml) v/erden Chlortrimethylsilan (26 ml) und Dirnethylanilin
(22.8 ml) nacheinander unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf -40 bis -50 0C abgekühlt, Phosphor
pentacHorid (10.8 g) wird zugefügt, und das Rühren wird zv/ei Stunden fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wird Methanol
(78 ml) tropfenweise gegeben, und das Rühren wird eine Stunde bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Dann wird
Wasser (78 ml) tropfenweise zugegeben, und das erhaltene Gemisch i^ird unter Kühlen etwa 30 Minuten lang gerührt.
Das Reaktionsgeraisch wird mit Triethylamin bei 0 bis 15 0C
auf pH 3.5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Aceton, Methanol
und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(5.45 g) erhalten wird.
- 37 -
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BeisOiel 15
7-Amino-3-(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl)thioInethyl-3-cephern-4-carbonsäure
(1) Zu dem Filtrat (50 Liter), daß wie im Beispiel 13 (1)
beschrieben hergestellt wurde, wird Aceton (10 Liter) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf 5 C abgekühlt
und mit wässriger natronlauge auf pH 7 eingestellt. Nach
tropfenweiser Zugabe einer Lösung von Isobutylchlorofornat (370 g) in Aceton (420 ml) wird das Rühren fortgesetzt,
bis sich der pH-v.'ert von 7 stabilisiert hat. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit 3#>iger wässriger
Natriumacetatlösung geschüttelt, und die wässrige Schicht wird mit 6n-Salzsäure auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei 7-\ß-(Isobutoxycarbonylamino) adipinamidcT]-cephalosporansäure
erhalten wird.
(2) 7-\^5-(I sobutoxycarbonyl amino) adipinamido^-cephalo sporansäure
(190 g) wird in einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (86.5 g) in Wasser (1.4 Liter) gelöst. Dazu wird
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (62.5 g) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 6.5 Stunden bei 60 0C gerührt.
Nach Zugabe von Äthylacetat (700 ml) wird das erhaltene Gemisch mit Salzsäure unter Rühren auf pH 4.0 eingestellt.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, auf pH 1.5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird unter
vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Methanolgelöst, und das darin enthaltene V/asser durch azeotrope
Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl wird mit Äther behandelt, und das erhaltene Pulver wird getrocknet,
wobei 7-\J5- (Isobutoxycarbonylamino)adipinamidcT\-3- (5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(75 g) erhalten wird. ,Q
301882/1397
' (3) 7-Vp-(lsobutox3rcarbonylamino)adipinamido_|-3-(5-raethyl-1,3»
4-thiadiazol*-2-yl) thioinethyi-3-cepher:i-4-carbonsäure
(75 g) v/ird zu einen Gemisch von Di chlorine than (750 ml),
Chlortrimethylsilan (134 ml) und Dimethylanilin (115 ml)
gegeben, und die erhaltene I-Iischung v/ird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch v/ird auf -10 0C
abgekühlt, Phosphorpentachlorid (81.2 *g) v/ird zugefügt, und das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur
zv/ei Stunden geruht. Dann v/ird Methanol (ISO ml) bei
-5 bis -10 0C zugegeben, und das Rühren v/ird 30 Minuten
fortgesetzt. Mach Zugabe von Wasser (180 ml) v/ird das Rühren noch vre.itere 30 Hinuten lang fortgesetzt« Das Reaktionsgemisch
vrird dann vie im Beispiel 13 (3) beschrieben
behandelt, v/ocei 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-earbonsäure
(18 g) erhalten v/ird.
In ähnlicher v.7eise v/urden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
\ax 275 QF>
E 394.
7-Amino-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3
cephem-4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
\ 275
7-Amino-3-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomothyl-3-cephem-4-carbonsäure:
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
Kiax 275 *V>
E 3<53·
- 39 -
309862/1397
8AD ORIGINAL
7-Amino-3-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carborisäure
(F. 197 bis 193 0C (Zers.) ):
UV Absorptionsspektrum (pH 6.4, Phosphatpuffer):
E 553.
PatentansBrüche:
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Claims (19)
- Anmelder: Fujisa^a Pharmaceutical Co. ,Ltd.Γό. 3, Dosho-naclii 4-choi;ie, Kigashi-ku,Osaka-shi, Osaka-.fu, Japan3-Substituiertrnethyl~3-Cephern-4~CarbonsäurederivatePatentansprüche:i y. 3-Substituiertrriethyl~3-cepherxi-4-carbonsäurederivat-e der allgemeinen FormelHOOC-CH(CH2 ^CONH-I JU- N. ^K II.KH-R0"COOHΐη R für eine Acyl gruppe der folgenden Fornein steht:I1 ^(A) -X-C-R2 und (B) -COO-R4vobei X für -CO- oder -SO0- steht, R^, IL·. und IU jeweils ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeuten und R^ eine Aralkylgruppe ist, und Y für den Rest eines stark nukleophilen Mittels steht.- 2 309882/1397
- 2. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, d a durch gekennzeichnet, das R für eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Acylgruppe und Y für eine Thiadiazolylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiogruppe oder eine Azidogruppe stehen.
- 3. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R für eine substituierte oder unsubstit\.iierte Benzoylgruppe und Y für eine Thiadiazorylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiogruppe oder eine Azidogruppe stehen.
- 4. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das R für Behzoyl und Y für 5-Methyl-1»3 > 4-thiadiazol-2-ylthio stehen.
- 5. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das R für o-Methylbenzoyl und Y für 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio stehen.
- 6. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3». dadurch gekennzeichnet, das R für p-Brombenzoyl und Y für 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio stehen.
- 7. Verbindung der Formel II nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das R für Benzoyl und Y für Azido stehen.
- 8. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl(nieder)alkanoylgruppe und Y für eine Thiadiazolylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiogruppe oder eine Azidogruppe stehen.309882/1397
- 9. Verbindung .der Formel Il nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, das R für m-Chlorphenylacetyl und Y für Azido stehen,
- 10. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R für eine substituierte oder ur— substituierte Phenyl (nieder) alkoxycarbonylgruppe v.nd Y für eine Thiadiazolylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiogruppe oder eine Azidogruppe stehen.
- 11. Verbindung der Fornel II nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, das R für Benzyloxycarbonyl und Y für 5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio stehen.
- 12. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R für eine substituierte oder unsubstituierte 3enzolsulfonylgruppe und Y für eine Thiadiazolylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiοgruppe oder eine Asidogruppe stehen.
- 13. Verbindung der Formel II nach Anspruch 12, dadurchgekennzeichnet, das R für Benzolsulfonyl und Y für 5-Methyl-^l, 3,4-thiadiazol-2~ylthio stehen.
- 14. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R für eine Halo(nieder)alkanoylgruppe und Y für eine Thiadiazolylthiogruppe, eine niedere Alkylthiadiazolylthiogruppe oder eine Azidogruppe stehen.
- 15. Verbindung der Formel II nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, das R für Chloracetyl und Y für 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2~ylthio stehen.309882/1397
- 16. Verfahren zur Herstellung von 3-Substituiertmethyl-3-cephera~4-carbonsäurederivaten der FormelHOOC-CiI(CiL, ).,CONII —Γ—KlI-R y *\ί^\ II.COOIIv;orin R für eine Acylgruppe der folgenden Formeln steht:ι1(Λ) -X-C-R2 undv;obei X für -CO- oder -SO2- steht, R^jR2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeuten und R- eine Aralkylgruppe ist,und Y für den Rest eines stark nukleophilen Mittels steht,dadurch gekennzeichnet, daß eine Cephalosporin C enthaltende Fermentationsbrühe ohne Säure-Inkubation mit einem zur Einführung der Gruppe -Rworin R die gleiche Bedeutung vrie oben hat, befähigten Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der FormelHOOC-CH(CH2)-COKII —rCOOII309882/1397worin R die gleiche !Bedeutung wie oben hat, und diese Verbindung mit einem stark nukleophilen Mittel ungesetzt v;ird, oder daß die Brühe mit einen stark uukleophilen 1-littel unter Bildung einer Verbindung der Formel .HOCC-CH(CEl)7COHH i * Jworin Y die gleiche Bedeutung wie oben hat, und diese Verbindung mit einem ^v."" Einführung der Gruppe-Rworin Pl die gleiche Bedeutung wie oben hat, befähigten Acylierungsmittel umgesetzt wird.
- 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCOOHworin Y für den Rent eines stark nukloophilen Mittels steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelHOOC-CII(CH2 )vCONJI -'KH-R. 0309882/1397worin R für eine Acylgruppe der folgenden Formeln steht:(A) -X-C-R2 und (B) COORwobei-X für -CO- oder -SO2- ctoht, R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffaton oder eine organische Gruppe bedeuten und R^ eine Aralkylgruppe ist,und Y die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Silylierungsmittel, die erhaltene Verbindung mit einem Imino-Halogenierungsmittel und die erhaltene Verbindung mit einem Imino-Verätherungsmittel umgesetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert wird. - 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCOOHworin Y für den Rest eines stark nukleophilenMittels steht,dadurch gekennzeichnet, daß eine Cephalosporin C ent haltende Fermentationsbrühe ohne Säure-Inkubation mit einem zur Einführung der Gruppe-Rworin R für eine Acylgruppe der folgenden Formeln steht: . R1(A) -X-CJ-R2 und (B) -COO-R4R3 - 7309882/1397ϊί? und R7.wobei X für -CO- oder -SO2- steht, R jeweils ein Y/asserstofx'atom oder eine organische Gruppe bedeute:.-! und R^ eine Aralkylgruppe ist,befähigten Acylieinmgsnittel unter Bildung einer Ver bindung der FormelHOOC-CH(CH2)NH-RCH2OCOCHCOOHworin R die gleiche .Bedeutung wie oben hat, und diese Verbindung mit einem stark nukleophilen Mittel unter Bildung einer Verbindung der FormelHOOC-CH(CH2 ). CONHNH-RCOOHworin R und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, und diese Verbindung mit einem Silylierungsmittel, das erhaltene Produkt mit einem Jnino-Halogenierungsinittel und die erhaltene Verbindung mit einen Irainoverätherungsmittel umgesetzt und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird.
- 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCOOH30S882/139?vorin Y .für den Rest eines stark nu.kleophilenKittels steht,dadurch gekennzeichnet, daß eine Cephalosporin C enthaltende Ferraentationsbrühe ohne Säure-Inkubation mit einem stark nukleophilen Kittel unter Herstellung einer Verbindung der FormelHOOC-CH(CH2),CONH—τ l2k ' >—*■COOIIv;orin Y die gleiche Bedeutung vrie oben hat, die erhaltene Verbindung mit einem zur Einführung der Gruppe-R■worin R für eine Acylgruppe der folgenden Formeln steht:(A) .-X-C-R2 und (B) -COO-R, ι 4H5■wobei X für -CO- oder -SO2- steht, R^, R2 und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine organische Grumoe bedeuten und R/. eine Aralkylgruppe ist, unter Herstellung einer Verbindung der FormelHOOC-CH(CH2)5
NH-R*) befähigten Acylierungsmittel309882/1397BAD ORlQINAtworin R und Y die gleiche Bedeutung haben, und die co erhaltene Verbindung mit einen Silylieruiig.= mittel, das erhaltene Produkt mit einem Inino-Halogenierungßnüttel und die erhaltene Verbindung mit einen laino-Verätherungsmittel umgesetzt und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird.Dr.T/hu309882/139"BAD ORIGINAL
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