DE2328758C2 - 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen - Google Patents

4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen

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DE2328758C2
DE2328758C2 DE19732328758 DE2328758A DE2328758C2 DE 2328758 C2 DE2328758 C2 DE 2328758C2 DE 19732328758 DE19732328758 DE 19732328758 DE 2328758 A DE2328758 A DE 2328758A DE 2328758 C2 DE2328758 C2 DE 2328758C2
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Description

CH3
CH-CH2-C — CH2-NHR
OH
40
In der R einen Alkylrest mit I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, die wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften aufweisen. Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist daher eine therapeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel J als Wirkstoff enthält.
Die Verbindungen der Fortitel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man 2-(2-,2'-Diphenyläihyl)-2-methyloxiran der Formel Il
CH,
CH-CH2-C-CH2
\/ O
55
60
mit einem AmIn der Formel M)NR. In dem R die oben angegebene Bedeutung hat. zweckmäßig In einem Lösungsmittel umsetzt.
In dor Regel wird als Lösungsmittel ein niederer Alkohol, vorzugsweise Äthanol oder n-Propanol. verwendet und die Umsetzung zweckmäßigerweise in der Siedehitze des verwendeten Alkohols durchgeföhrt. Es können aber auch andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet werden.
Nach Beendigung der Reaktion werden die erhaltenen Verbindungen zweckmäßig durch Destillation oder nach der Oberführung in ein Säureadditionssalz durch UmkrisiallisaUon gereinigt
Die Ausgangsverbindung, das Oxiran der Formel II, kann aus 4,4-D!pheny!butan-2-on nach Methoden hergestellt werden, die der Literatur entnommen werden können. Besonders geeignet Ist beispielsweise die von Corey et. al. In J. Amer. Chem. Soc. 84, 378,1 (1962) beschriebene Methode der Umsetzung mit Trlmethylsulfoxoniumjodid In Gegenwart von Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dlmethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das Oxiran II kann auch aus dem Keton durch Umsetzung mit Diazomethan hergestellt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von 4,4-Diphenyl-2-methyIbut-l -en mit Persäuren zu dem Oxiran der Formel II.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in Ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei der Herstellung als Racemate an, die gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze optisch aktiver Säuren In die optischen Antipoden nach an sich üblichen Methoden getrennt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich Im pharmakologischen Test durch eine starke antiarrhythmische Wirkung aus und sind damit zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Therapeutische Mittel bzw. Zubereitungen mit einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Appllkatlonsart erhalten werden.
Beispiele
Ausgangsverbindung II: 2-(2',2'-Dlphenyläthyl)-2-methyloxlran
5 g Natriumhydrid (80*lg In Parafflnöl, 0,167 MoI) werden In 175 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxld suspendiert, und unter Rohren und Kühlen wird bei 15 bis 20° C portionsweise 35,6 g (0,167 Mol) Trlmethylsulfoxoniumjodid eingetragen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird die Kühlung entfernt und 30 g (0,134 Mol) 4,4*Diphenylbutan-2-on, gelöst In 80 ml wasserfreiem Dlmethylsulfoxid, werden Innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 40° C gerührt. Die Reaktionslosung wird auf ca, 2 1 Eiswasser gegossen, 2 Stunden unter Kühlung gerührt und der Niederschlag abgesaugt.
Es werden 31 g Rohprodukt Isoliert. Nach Umkrlstalllsatlon aus Älhnnol/Llgroln unter Intensiver Kühlung werden 23.5 g reines 2-(2'.2'-Dlphenyläthyl)-2-methyloxlran vom Schmelzpunkt 31.5 his 33.5' C erhalten.
tirflndungsgemä(3e Verbindungen:
N-(4.4-Dlphcny!-2-methyl-2-hydroxy-1-butyl)-N-lsopropy la m in-hydrochloric!
7 g 2-(2',2'-DipbenyIätriyl)-2-methyloxlran (0Ό3 Mo!) und 2,0 ml lsopropylamln (0,033 Mol) werden In 50 ml Äthanol 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil-Uert, der Rückstand In Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und Chlorwasserstoffgas bis zur neutralen Reaktion eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton/Äther umkristallisiert.
Es werden 5,7 g N-(4,4-DlphenyI-2-methyl-2-hydroxy-I-butyl)-N-isopropylamInhydrochlorfd vom Schmelzpunkt 148 bis 151° C Isoliert, das sind 57« Ausbeute.
Cj0HaNOCI
(333,9)
Analyse:
berechnet
gefunden
71,9« C, 8,5% H, 4,2* N, 10,6* CI 71,6* C, 8,6* H, 4,4* N, 10,7* CI.
Analog wird N-W^-Diphenyl-l-methyl-l-hydroxy-lbutyl)-N-methyI-aJiInhydrochlorid vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C erhalten.
Versuchsbericht
Antiarrhythmische Wirkung am isolierten Meerschwei nchenvorhof:
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindung N-(4,4-Dlphenyl-2-methyl-2-hydroxy-l-butyI)-N-isopropylamin-hydrochlorid wird an isolierten linken Herzvorhöfen von männlichen Meerschweinchen (Stamm; Pirbrlght white, Gewicht 350 bis 450 g) bestimmt.
In einem Organbad (Volumen 125 ml) mit carbogengesattlgter Tyrode (pH 7,4, Temperatur 32° C) suspendierte Vorhöfe sind mit 1,0 g vorbelastet und durch Rechteckimpulse von 1 Hz Grundrhythmus und doppelten ReIzsc'nwellenwerten (Rheobase: 0,2 bis 1,4 V, Chronaxle: 0,1 bis 0,5 msec) angetrieben. Als Kriterium für die antiarrhythmische Wirkung wird durch automatische, kontinuierllche FrequenzerhGhung die Frequenz (Hz) bestimmt, bei welcher die Vorhöfe gerade noch folgen können (maximale Folgefrequenz). Aus der linearen Beziehung zwischen log Konzentration (mg/1) und der relativen Abnahme der maximalen Folgefrequenz (Δ*) wird die Konzentration berechnet, weiche eine Abnahme dur maximalen Folgefrequenz um 50* bewirkt (EC 50*). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Antiarrhythmicum Lidocain mit der relativen Wirksamkeit (R. W.) 1,00.
Die Tabelle zeigt, daß die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung am Isolierten Meerschweinchenvorhof, 3,4mal stärker antiarrhythmisch wirksam ist als das bekannte Mittel Lidocain.
25 Verbindung Maximale Folgefrequenz
Beispiel 1
Lidocain		 EC 50% R. W.
30 2,21
10,8		 3,36
1,00

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. 4,4-D|phenyI-2-methyl-2-hydroxybutylamIne der Formel I
    CH- CH,- C — CH,- NHR
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. N-(4,4-DiphenyI-2-methyl-2-hydroxy-l -butyl)-N-isopropylamin und dessen physiologisch verträgJi- ehe Säureadditionssalze.
  3. 3. Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
    25
    In J. Amer. Chem. Soc. 75, Seiten 4458 bis 4461 (Ί953), werden Ester von 4-DlaIkyIamino-l.2-diphenylbutan-2-olen mit analgetischer Aktivität beschrieben. Aus der GB-PS 11 99 731 sind Ketone, und zwar gegebenenfalls am Aminstickstoff substituierte 4-Amino-l,ldiphenyl-3-methyl-butan-2-one, mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem und als Antikonvulsiva bekannt.
    Die vorliegende Erfindung betrifft 4,4-Dlphenyi-2-methyl-2-hydroxybutylamine der Formel I
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